1. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares

2. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares

3. Tf FER Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE INFLAMMATION STOCK FER FER BIODISPONIBLE

4. Tf FER Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE HYPOXIE STOCK FER FER BIODISPONIBLE

5. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT

7. Pas d’hémochromatose - maladie sans élévation de la saturation de Tf

8. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)

9. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses juvéniles Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)

10. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses de l’adulte Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)

11. Surcharges génétiques en fer Nombre de probants [..] enregistrés au CRef de Rennes (1989-2008) HFE C282Y++ [1720] HJV [8] RTf2 [6] Hamp [1] FRP(b) [2]

13. Facteurs modificateurs Acquis Génétiques Excès de fer Régime (thé) - Alcool Surpoids Médicaments (IPP) Sexe Digénisme ( HFE / HJV / HAMP ) Polymorphismes BMP, HAMP… Alcool - Obésité Stéatose… Polymorphismes TGF-  1, MnSOD Toll like receptor… Lésions viscérales

15. Haute Autorité de Santé : http://www.has-sante.fr

16. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares

17. HÉMOCHROMATOSE Glycémie HGPO ?? DIABÈTE < 20% Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]

18. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]

19. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Surcharge importante Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]

20. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino pénie

21. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino pénie Mb glucose % F3-4 DIR 89 DNIR 45 IG 36 Normal 24 Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]

22. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatose HFE Hatunic M, Metabol Clin Exp 2009 Insulino résistance Insulino pénie

23. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatose HFE Hatunic M, Metabol Clin Exp 2009 Insulino résistance Insulino pénie

24. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Règles hygiéno-diététiques Traitement médicamenteux Saignées (HbA1C ) Insulino résistance Insulino pénie

25. HÉMOCHROMATOSE DIABÈTE < 2% Ferritinémie HYPERFERRITINÉMIE DYSMÉTABOLIQUE

26. Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol 2002 - Lainé F, Hepatology 2004 - Ruivard M J Hepatol 2009 Hyperferritinémie inexpliquée à SAT normale repérée dans un contexte dysmétabolique 450 Hyperferritinémie dysmétabolique S. Inflammatoire Stéatohépatite Alcool N Règles hygiéno-diététiques ± Tt médicamenteux (mois) Ferritinémie (ng/ml)

27. Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol 2002 - Lainé F, Hepatology 2004 - Ruivard M J Hepatol 2009 Hépatosidérose dysmétabolique Hyperferritinémie inexpliquée à SAT normale repérée dans un contexte dysmétabolique N 450 Règles hygiéno-diététiques ± Tt médicamenteux (mois) Ferritinémie (ng/ml)

28. Hépatosidérose dysmétabolique Gandon Y, Lancet 2004 MRI (liver/muscle) 60 .....…………. 350 µmol/g Hepatic iron concentration

29. Témoins sans surpoids Témoins avec surpoids Patients avec HSD Dosage sérique de l’hepcidine (ng / ml - m ± ds) 0 100 200 87 ± 45 p = 0.02 p = 0.12 Ruivard et al, J Hepatol 2009 62 ± 40 124 ± 74 AUC

30. TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance

31. Fuméron F, Diabetes Care 2006;29:2090-4 - Chen X, Diabetes Care 2006;29:1077-82 - Vari I, Diabetes Care 2007;30:1795-801 - Fourouhi G, Diabetologia 2007;50:949-50 * * Etudes cas – contrôles et de cohortes (DESIR, Camden) FERRITINÉMIE Risques Diabète type 2 Diabète gestationnel S. métabolique

32. TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance

33. Facchini FS, Gastroenterology 2002;122:931-9 - Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Valenti L, Am J Gastroenterol 2007;102:1251-8 - Equitani F, Diabetes Care 2008;31:3-8 * * Etudes non randomisées et cas-contrôles (stéatohépatite, diabète de type II…) PHLÉBOTOMIES Insulinosensibilité

34. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME FSH - LH TESTOSTÉRONE

35. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie * McDermott JH J Clin Endocrinol Metabol 2005;90:2451-5 Dg = hypotestostéronémie ** Cohorte rennaise Dg = hypogonadisme fonctionnel, clinique ou biologique Cork * Rennes ** n = 141 n = 391 Hypogonadisme (%) 6.4 12

36. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie Cohorte de 391 hommes homozygotes C282Y Hypogonadisme = fonctionnel, clinique ou biologique Hypogonadisme OUI NON p Nb (n= 45) (n = 346) Age (années) 47.5 ± 9.9 42.5 ± 12.5 < 0.0001 Ferritinémie (µg/L) 2887 ± 2065 1446 ± 1567 < 0.0001 CHF (µmol/g) 213 ± 231 152 ± 170 0.05 G fer (g) 11.8 ± 6.7 7 ± 5.5 0.0006 Cirrhose 57 % 16 % < 0.0001

37. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (FEMME) 12% 1 Moirand R, Ann Intern Med 1997;127:105-10 2 Cohorte rennaise de 799 femmes homozygotes C282Y 3 McDermott JH J Clin Endocrinol Metabol 2005;90:2451-5 Moirand 1 Deugnier 2 McDermott 3 N 81 146 38 Nb grossesses 2,7 ± 2,3 2,5 ± 1,3 Age ménopause 50 [25-57] 49 [25-66] Hypogonadisme 5,2%

38. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME ?? Diabète Cirrhose Vieillissement F. psychiques

39. Conclusions Le phénotype hémochromatosique est le fait d’un déficit en hepcidine. Il associe élévation de la saturation de la transferrine et surcharge des parenchymes. Les complications endocriniennes des hémochromatoses (diabète et hypogonadisme hypogonadotrophique) sont le fait de surcharges majeures (HH juvéniles > HFE) La découverte d’une hyperferritinémie chez un diabétique rend compte, le plus souvent, d’une hyperferritinémie ou d’une hépatosidérose dysmétabolique. Les saignées pourraient améliorer l’insulinosensibilité chez les patients présentant une hépatosidérose dysmétabolique.

41. All-cause mortality and incident by HFE genotype in ARIC whites Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10

42. Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Type 2 diabetes Serum ferritin > 200 500 ml w0, w2, w4 15 13 10 8 Treated Untreated

43. 128 NAFLD patients Increased SF and/or ALT after 4 months of diet and exercise Case control study 64 iron depletion 350 cc/10/15 jours  SF < 80 + maintenance SF < 100 64 matched controls Valenti L, Am J Gastroenterol 2007;102:1251–1258 Phlebotomies No phlebotomy

44. Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10 Baseline characteristics by HFE genotype in ARIC whites

45. Chen X, Camden Study, Diab Care 2006;29:1077-82 Elevated serum ferritin level and risk of gestational diabetes

46. Michel Bourel 1921 - 2008