1. UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”
CÁTEDRA DE FISIOLOGIA
Emilia Díaz
15 de Febrero
2013
SISTEMA ENDOCRINO Y METABOLISMO
TEMA 10

2. INTRODUCCIÒN SISTEMA ENDOCRINO
HORMONOLOGÍA
Contenido Programático:
Introducción a la hormonologia. Evolución histórica.
Nuevos conceptos: endocrinología nuclear; epigenética,
metabolómica. Definición de hormona. Comunicación
celular. Feromonas. Clasificación. Generalidades sobre
mecanismos de síntesis, secreción y. transporte de las
hormonas en la circulación.
Mecanismos de acción hormonal: receptores de
membrana, citoplasmáticos y nucleares.
Mecanismos de señalización intracelular.

4. Ernest Starling (1866–1927)
In Introduction to Starling's lecture, given on
June 20 19056, and published in "The Lancet".
gr. hormôn ὁρμῶν 'que impulsa', de ὁρμάω
'impulsar'. + -ona quím. ‘
Acuñada en ingl. por E.H. Starling, W.B. Hardy y W.T. Vesey
en 1905
derivado‘http://www.dicciomed.es

5. COMUNICACIÓN
CELULAR
Zouboulis y col. 2009
Feromonal:
• Acción de una sustancia volátil sobre otros individuos de la misma especie
Efecto dormitorio: sincronía en el ciclo menstrual de todas las mujeres
que conviven en el mismo grupo.
célula secretora
célula efectora
aire

6. Hitos de los inicios de la endocrinología
Kato ,2010

7. Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32
© 2011 Society for Endocrinology
HORMONA
EPIGENÉTICA
GENÉTICA

8. La metilación del DNA y la modificación de las histonas son los dos mecanismos
epigenèticos màs importantes que corroboran la regulaciòn de la expresiòn de genes
relacionada con laexpression.
Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32

9. La interacción multidimensional reforma el epigenoma en el organismo:
una posible explicación de la etiología de los trastornos endocrinos
Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32
© 2011 Society for Endocrinology

10.  Nuevo campo de investigación “ómicas”.
 Útil para determinar los efectos del medio ambiente o la transformación de genes
en el metabolismo
 Determinación sistemática completa y simultánea de los niveles de metabolitos en
el metaboloma y sus cambios con el tiempo como consecuencia de estímulos
• El conjunto completo de los metabolitos (5000 +) que se encuentra en cada célula
se conoce como el metaboloma
• Dinámica
• Metabolitos
Los metabolitos pueden ser intermediarios o productos del metabolismo
– Ejemplos: antibioticos, pigmentos, carbohidratos, acidos grasos and amino
acidos
– Metabolitos primarios y secundarios.
Metabolómica

11. Recopilación de datos
• Técnicas de separación
– Cromatografía de gases (CG).
– Electorofresis capilar.
– Cromatografía Líquida de Alta Resolución(HPLC)
• Detection Techniques
– Resonancia magnética nuclear (RMN)
– Espectrometría de masas (EM)
• Técnicas combinadas
– CG- EM
– HPLC- EM
• Radioinmunoanálisis (RIA)

12. Databases

13. BIOSÍNTESIS
PROTEINAS Y PEPTIDOS
HORMONAS ESTEROIDEAS
CATECOLAMINAS (AMINAS)
YODOTIRONINAS

15. ESTRUCTURA DE LOS PRECURSORES
DE HORMONAS POLIPEPTICAS

16. MECANISMOS DE SECRECIÓN
Esteroides no se almacenan
simplemente difunden
Liquido intersticial
Sangre

17. TRANSPORTE
Proteína del plasma
Hormona unida
Hormona no unida
Vaso
sanguíneo
Tejido
Blanco
Equilibrio dinámico

18. TRANSPORTE
• Moléculas pequeñas hidrosolubles p. e.
catecolaminas -libres en plasma
• Proteinas o polipeptidos requieren transportadores-
IGF y GH
• Liposolubles
esteroides y hormonas tiroideas requieren
glicoproteinas transportadoras 50 a 60 Kd
TBG, SHBG y CBG

19. tasa de aclaramiento metabólico (TAM)
• Desaparición irreversible en la mayoría de los casos de una
hormona del torrente circulatorio
• Solo un pequeña fracción es removida del tejido-organo blanco
– proteinas y aminas se unen a su receptor y son internalizadas y
degradadas
– Esteroides y hormona tiroideas son degradas despues de su
uniòn al complejo-hormona-receptor nuclear
• El metabolismo de casi todas las hormonas se lleva a cabo en el
hígado
• 99% de lashormonas excretadas son degradas o conjugadas por el
sistema de enzimas de Fase I y Fase II

21. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL
Retroalimentación negativa Retroalimentación positiva
Regulación por producto

22. LA REGULACIÓN DE LAS SECRECIÓN DE LAS HORMONAS DE LA PITUITARIA ANTERIOR
MODELO DE TRES NIVELES DE CONTROL
Asa larga
Asa corta
Asa corta
Asa ultra corta

23. BIORRITMOS
Control neural
Control
cronotropico
Control
retroalimentaciòn

24. Producción de Hormonas:
glandulas”Clasicas”
Hipotálamo:
•GHRH, CRH, TRH, GnRH
•Somatostatina
•ADH
Pituitaria:
•GH
•Prolactina
•ACTH
•TSH
•FSH & LH
•Oxytocina
•ADH
Páncreas:
•Insulina
•Glucagon
Ovarios:
•Estrogens
•Progesterone
Pineal:
•Melatonin
Tiroides :
•T3, T4
Paratiroides
• hormona paratiroidea
(PTH).
Corteza suprarrenañ:
•Cortisol
•Aldosterona
•Androgenos
Médula suprarrenal:
•Catecholamines

25. Producción de Hormonas :
Fuentes menos tradicionales
Placenta:
Todas las hormones
Adipocitos:
•Leptin
Cardiocitos:
•ANP
Riñón:
•Erithropoyetina
•SRA
TGI:
•Gastrina
•Cholecystoquinina
•Secretina,...
Endotelio:
•Endotelinas
•NO
•Prostanoides,...
Sistema Inmune:
•Citoquinas
Plaquetas, mesénquima:
•Growth factors
Gonadas:
•Inhibinas
•Activinas

26. FUNCION DE LAS
HORMONAS
• CRECIMIENTO Y DESARROLLO
• REPRODUCCIÓN
• PRODUCCIÓN, UTILIZACIÓN Y ALMACENAMIENTO DE
ENERGÍA
• MANTENIMIENTO DEL MEDIO INTERNO

27. MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL
CONCENTRACIÓN DEL LIGANDO 10-6- 10-12 M
CONSTANTE DE AFINIDAD DE LOS RECEPTORES Ka 108 M
RECEPTORES
SEGUNDOS
MENSAJEROS
http://www.iuphar-db.org.

28. CÉLULAS BLANCO
PARTICIPANTES
ACTIVOS
Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed.
Copyright © 2011, An Imprint of Elsevier

29. ESTRUCTURA
FAMILIA DE RECEPTORES
LIGANDOS
SEGUNDOS MENSAJEROS
MECANISMO DE SEÑALIZACIÒN CELULAR

30. 1. Canales iónicos activados por ligando (receptores colinérgicos nicotinicos)
2. Receptores acoplados a proteinas G (GPCR) ( adrenérgicos, colinérgicos
muscarinicos, hormonas glicoproteicas, glucagon y hormona paratiroidea)
3. Receptor con actividad tirosina quinasas
(receptores de insulina y insulin-like growth factor I [IGF-I])
4. Receptor con actividad serina/treonina quinasas
(receptores para activinas e inhibinas)
5. Receptores que activan la guanilil ciclasa
(receptor del peptido natriuretico auricular)
6. Receptores de citoquinas
(receptores para la hormona del crecimiento, prolactina y leptina)
Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed.
Copyright © 2011, An Imprint of Elsevier

31. GPCRs = 7TMR CARACTERÌSTICAS
 De los tipos de receptores expresados
en la membrana plasmática, son los más
diversos
 En vertebrados, esta familia está
constituída por 1000 – 2000 miembros
(>1% del genoma).
 GPCRs éxito evolutivo, capaces de
traducir mensajes diferentes fotones,
moléculas organicas, nucleótidos,
peptidos, lipidos y proteinas.
 GPCRs tienen en común la presencia
de siete dominios tranmembrana
 Son regulados por mecanismos de
corte y empalme de RNA (splicing) y por
mecanismos de fosforilación
The EMBO Journal Vol.18 No.7 pp.1723–1729, 1999

32. Bockaert y Pin, 1999

33. Audet y Bouvier, 2012

34. Kamal y Jockers, 2012

35. EJEMPLOS
• Heteromerizatción entre diferentes subtipos de
receptores de adenosina. Heterómero A1/A2A
(Ciruela et al. 2006).
• Heteromerización de los receptores de GABA.
Heterómero GABAB1/GABAB2 (Chang et al 2007)
• Heteromerización de receptores de Serotonina
Heterómeros 5-HT2A/D2.
Heterómeros5-HT2A/mGlu2
• Heterómeros GPCR en receptores de gusto
Heteromeros T1R1/T1R3 y T1R2/T1R3 (Nelson et al.,
2001, 2002).
Kamal y Jockers, 2012

36. VIAS DE SEÑALIZACIÒN QUE
CONECTAN LOS GPCR CON EL NÚCLEO
cAMP-PKA MAPK-Ras

37. MAPK
PROLIFERACION
Ras/Raf

38. DESENSIBILIZACIÓN DE LOS
GPCR

39. GPCR serina/
treonina quinasa)

40. Luttrell, L. M. et al. J Cell Sci 2002;115:455-465
http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/115/3/455

41.  Lagunos receptores tienen actividad quinasa intrínseca receptors,
estos inluyen los receptores de factores de crecimiento, insulina, etc.
Los receptores de los factores de crecimiento usualmente tienen
actividad intrinsica tirosina kinasa
 Other tyrosine-kinase associated receptor, such as those for Growth
Hormone, Prolactin and the cytokines, do not have intrinsic kinase
activity, but activate soluble, intracellular kinases such as the Jak
kinases.
 In addition, a newly described class of receptors have intrinsic
serine/threonine kinase activity—this class includes receptors for
inhibin, activin, TGFb, and Mullerian Inhibitory Factor (MIF).

42. IGF-1
Insulin-like growth factor-1
Factor de
crecimiento epidérmico
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
Receptores con
actividad
de tirosina quinasa
Proliferación
Diferenciación
Migración

43. GH
platelet-derived growth factor

44. RECEPTORES CON ACTIVIDAD
SERINA/TREONINA QUINASA
Ligandos
TGFb (transformin growth factor beta)
BMP ( bone morphogenic proteins)
Activinas (activan la función ovárica)
Inhibinas (inhiben sintesis y secrecion de la
FSH hipofisiaria)

45. Modificado de Massagué y Wotton , 2000.
control by the TGF-/Smad signaling system
Co-SMAD
Ubiquitinación y
degradación del
proteasoma
SARA
SMAD

46. PROLACTINA
LEPTINA

47. signal transducers and
activators of transcription

48. RECEPTORES NUCLEARES (RNs)
Son miembros de una gran superfamilia de factores
de transcripción que se unen al ADN
Los cuales se relacionan evolutivamente y
envuelven un amplio espectro de fenómenos
fisiológicos
La secuenciaciòn del genoma humano ha conducido a
la identificaciòn de 48 RNs.
Germain y col., 2006

49. Classic hormones
Thyroid Hormone: Thyroid hormone receptor (TR), subtypes α, β
Estrogen: Estrogen receptor (ER), subtypes α, β
Testosterone: Androgen receptor (AR)
Progesterone: Progesterone receptor (PR)
Aldosterone: Mineralocorticoid receptor (MR)
Cortisol: Glucocorticoid receptor (GR)
Vitamins
1, 25-(OH)2-Vitamin D3: Vitamin D receptor (VDR)
All-trans-retinoic acid: Retinoic acid receptor, subtypes α, β, γ)
9-cis-retinoic acid: Retinoid X receptor (RXR), subtypes α, β, γ)
Metabolic Intermediates and Products
Fatty acids: Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), subtypes α, δ, γ)
Oxysterols: Liver X receptor (LXR), subtypes α, β)
Bile acids: Bile acid receptor (BAR)
Heme: Rev-Erb subtypes α, β
Xenobioticos
?? : Pregnane X receptor (PXR), Constitutive androstane receptor (CAR)
LIGANDOS DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
Williams texbook of Endocrinology 2011, 12th Edition

50. ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES NUCLEARES

51. Structure/function organization of nuclear receptors.
Olefsky J M J. Biol. Chem. 2001;276:36863-36864
©2001 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology

52. http://nrresource.org/general_information/general_information.html

53. All steroid hormone receptors,
except for the estrogen receptor
(ER), bind to the double-stranded
DNA sequence AGAACA
Structural basis of nuclear receptor (NR)
DNA-binding specificity.

54. http://nrresource.org/general_information/general_information.html

55. Xiang y Shuk-Mei, 2011

57. COACTIVATORS
1. Chromatin Remodeling
Swi/Snf complex
2. Histone Acetyl Transferase
p160 family (SRC-1, GRIP-1, pCIP)
p300/CBP
pCAF (p300/CBP-associated factor)
3. Activation
TRAP/DRIP (thyroid receptor associated proteins/D-receptor
interacting proteins)
COREPRESSORS
N-CoR (Nuclear receptor corepressor)
SMRT (Silencing mediator for retinoid and thyroid hormone
receptors)

58. COACTIVADORES Y COREPRESORES EN LA
REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN POR LOS NR

59. Concentración del receptor
Concentración del ligando
Función del ligando (agonista, agonista parcial , antagonista)
Concentraciones y tipos de coactivadores y corepresores
Estado de fosforilación del receptor nuclear

60. http://www.nursa.org/flash/gene/nuclearreceptor/start.html

64. COREGULADORES IN VIVO

69. Figure 2 DNA methylation and histone modification are two major epigenetic mechanisms
that corroborate in regulating endocrine-related gene expression.
Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32
© 2011 Society for Endocrinology

70. TNFa

71. http://ectropicinteractive.com/view.php?video=gPyo7k9E_-
w&feature=youtube_gdata_player&title=Robert+Lefkowitz+(Duke+U
niversity)+Part+1+Seven+Transmembrane+Receptors

72. • La regulación negativa de los receptores inducida por hormonas se
refiere a la desensibilización-homóloga.
• Este mecanismo homeostático proteje de los efectos tóxicos del
exceso de hormonas
• La desensibilizaciòn heteróloga ocurre cuando la célula está
expuesta a un agonista que reduce la respuesta de la célula a otro
agonista que actúa a través de un receptor diferente.
• Esto ocurre comunmente en receptores que actúan a través del
sistema de la adenilil ciclasa.
• La desensibilizaciòn heteróloga da como resultado un amplio
modelo de “refractariedad” con un inicio más lento que la
desensilización homologa.

73. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS GPCRs

74. Proteínas de transporte: uniportes, antiportes y
simporte
GLUT (transporte pasivo), ATPasa de Na+/K+; ATPasa
Ca++ (transporte activo)
Transportador de iodo en la célula tiroidea (simporte
dependiente de sodio
 Proteínas receptoras asociadas a canales
iónicos(Na+, K+, Ca++ , Cl- )
Ligandos neurotransmisores