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Fagocitosis: Inmunidad Innata
- 2. Fagocitosis Endocitosis Célula rodea con su membrana una sustancia extracelular Formando una vacuola se fusiona con el lisosoma Etimológico Phagos “el que come” Kytos “célula” Monocitos/Macrófagos Neutrófilos Sistema Inmunológico Innato Células de la línea mieloide Origen griego griego Proceso Donde Luego Son Comprende Fuente: Regueiro y otros (2009)
- 3. Linfocitos B Linfocitos T Células NK Células Madres Hematopoyéticas pluripotenciales Células madres linfoides Células madres mieloides Monocito Macrófago Activación Diferenciación Neutrófilo Fuente: Abbas y otros (2012) Defensinas, seprocidinas y BPI
- 4. Fuente: Regueiro y otros (2009)
- 5. Fuente: Mckernan, J. (2010).
- 6. 1 Tipos de receptores 2 Mecanismo 3 Destrucción 3 2 Fuente: Corell, A (2012)
- 7. PRRs Reconocen moléculas adaptadoras (Patógenos opsonizados) • Manosa MR • Lipopolisacarido LPSR • Receptores tipo Toll TLRs • Inmunoglobulinas-FcR • Fragmentos del C-CR Fuente: Corell, A (2012)
- 8. Fuente: Corell, A (2012)
- 10. Fuente: Corell, A (2012)
- 11. Fuente: Corell, A (2012) Déficit de componentes de la NADPH oxidasa Ligado X, autosómico recesivo Al menos 5 proteínas implicadas Falla algunas de las 6 unidades de la NADPH oxidasa Bacterias enquistada en el macrófago Tinción de un tejido de un granuloma Paciente con granuloma
- 14. 1. ABBAS, A; LICHTMAN, A Y PILLAI, S. (201 2). Inmunología celular y molecular. Editorial Elsevier Saunders. 7ª Ed.pp. 16-26. 2. BROOKS, E; CARROLL, K; BUTET,J; MORSE, S Y MIETZNER, T. (2011). Microbiología médica Lange. Editorial McGrawHill. 25ª Edición. pp. 121-144. 3. MANDELL, G; BENNETT, J Y DOLIN, R. (2012). Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. Editorial Elsevier Saunders. Vol.1. pp. 99-128. 4. MURPHY, K; TRAVERS, P Y WALPORT, M. (2008). Inmunología de Janeway. Editorial McGrawHill. 7ª Ed. pp. 32-73. 5. REGUEIRO, J.R; LÓPEZ, L; GONZÁLEZ, S Y MARTINEZ, E. (2009). Inmunología. Biología y patología del sistema inmune. Editorial Médica Panamericana. Barcelona. España. 6. ROJAS, W. (2009). Inmunología de Rojas. Editorial corporación para la investigación biológica. 14ª Edición. pp.49-65.
- 15. 1. CORELL , A. (2012). Células y mecanismos de la inmunidad innata. Universidad de Valladolid. Consultado el 25 de noviembre del 2014. Disponible en https://www.youtube.com/watch?v=PBEo55noYDM 2. MCKERNAN, J. (2010). Glóbulo blanco persiguiendo una bacteria. Consultado el 25 de noviembre del 2014. Disponible en ttps://www.youtube.com/watch?v=T5W6VpKPt1Y 3. SÁNCHEZ, J. (2012). Neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y B. Consultado el 25 de noviembre del 2014. Disponible en https://www.youtube.com/watch?v=rQv1VbiSQjg 4. SPOSITO, M. (2012). 200M diseño y fotografía. Consultado el 25 de noviembre del 2014. Disponible en http://zoomgraf.blogspot.com/2012/10/angeles-vintage-scrap-png.html 5. MORENO, G. Y. (2013). Taller creativas. Arte digital cristiano. http://artedigitalcristiano.blogspot.com/2013/11/campanas-de-navidad.html
- 16. Fagocitos mononucleares. En la sangre se denominan monocitos . En 1-3 abandonan el torrente circulatorio hacia órganos y tejidos donde maduran y se transforman en macrófagos. Forman una red denominada sistema monuclear fagocítico. Fagocitos Polimorfonucleares. Están presentes en el torrente circulatorio. Vida media muy corta (menor de 48 hrs). Se denominan granulocitos. No abandonan el torrente circulatorio a no ser que se produzca una inflamación.
Hinweis der Redaktion
- Prácticamente todas las células del sistema inmune se originan a partir de células primordiales pluripotenciales que viven en la medula ósea, siguiendo dos líneas fundamentales de diferenciación: el linaje mieloide y el linaje linfoide. Lodos los fagocitos pertenecen al linaje mieloide. Un gran grupo de células del sistema inmune con actividad fagocitica esta constituido por fagocitos mononucleares o macrófagos. Sus precursores, los monocitos de la sangre, viajan hacia los tejidos donde sufren procesos de diferenciacion, hasta convertirse en macrófagos maduros que viven de semanas a años. Otro gran grupo de células con actividad fagocítica lo constituyen los fagocitos polimorfonucleares (conocidos tambien como polimorfos). Tienen una vida media menor que los macrofagos (dias). Estas celulas, a diferencia de los macrófagos, presentan típicamente un núcleo multilobulado (de ahí su nombre) y granulos abundantes en el citoplasma (de ahf su otro nombre, granulocitos). Los granulocitos viven en la sangre, de donde salen si alguien les avisa (por ejemplo, un macrófago, o el complemento). Responden, por tanto, a diversos agentes quimiotacticos, y son capaces de adherirse alas celulas endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Posteriormente se deslizan entre ellas y salen de 105vases hacia el tejido infectado en un proceso denominado diapedesis. Segun reaccionen sus granulos frente a ciertos colorantes histológicos los granulocitos se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos, aunque solos los primeros son fagocitos profesionales. Los neutrófilos constituyen el 90% de los polimorfonucleares. Responden a una variedad de agentes quimiotacticos, como determinadas proteínas del complemento (C5a), factores del sistema fibrinolítico, así como productos liberados por otros leucocitos y algunas bacterias. Estas celulas son capaces de fagocitar y destruir directamente diversos patógenos como bacterias, virus y hongos. También pueden liberar el contenido de sus granulos al exterior celular y causar inflamación. Células dendriticas Su nombre hace referencia a unas proyecciones ramificadas que se desarrollan en un cierto punto de su maduración, similares a las dendritas de las neuronas. Una célula dendrítica es un monocito que ha sido activado y se ha transformando en célula dendrítica como parte de la evolución hematopoyética del monoblasto (célula madre de la médula ósea). Una vez activadas por un antígeno (bacteria o virus), las células dendríticas migran hacia los nódulos linfoides donde interactúan con linfocitos T y B, los cuales inician la repuesta inmune. Esta célula lleva el nombre de dendrítica por sus prolongaciones que se ramifican como una rama y que semeja a las prolongaciones dendríticas de las neuronas, sin embargo no tiene nada que ver con las células nerviosas. Su función principal es la de capturar y procesar los antígenos y presentarlos a los linfocitos B y T para que estos inicien la repuestas inmunológica. Son mensajeras entre el sistema inmune adaptativo e innato. Las células dendríticas están presentes en pequeñas cantidades en los tejidos que están en contacto con el ambiente externo. Esto significa que se encuentran principalmente en la piel, en el revestimiento interno de la nariz, pulmones, estómago e intestinos. También se las pueden encontran en estado inmaduro en la sangre. Hay seis tipos de células dendríticas: 1) células de Langerhans, que encuentran en forma abundante en la epidermis, captando y procesando los antígenos; 2) células dendríticas intersticiales, que se encuentran en los interticios de órganos no linfoides; 3) células dendríticas plasmacitoides, las cuales son un subtipo raro de células dendríticas en circulación que se encuentran en la sangre y los órganos linfoides periféricos; 4) células veliformes, las cuales deben su nombre a los numerosos procesos en forma de velo que presentan en la superficie, encontrándose en los senos linfoides y linfáticos aferentes; 5) células dendríticas interdigitades, que derivan de la médula ósea y se las encuentran en todo el cuerpo, pero sobre todo en las regiones de linfocitos T de los ganglios linfáticos; 6) células dendríticas foliculares, que se encuentran en los folículos linfáticos de los órganos linfoides secundarios y órganos linfoides terciarios. ORIGEN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS Las CDs tienen su origen en la médula ósea, donde las células madre se diferencian y migran como precursores de CDs hacia la sangre. Desde allí, las CDs inmaduras buscan los tejidos enlos que actúan como células centinela, vigilando la posible entrada de patógenos invasores, alos cuales capturan, procesándolos en fragmentos antigénicos.Una vez que se ha capturado elpatógeno, la DC inmadura recibe señales de activación, que inician su maduración y migracióna los órganos linfoides secundarios donde presentan los antígenos procesados a los linfocitos T vírgenes para la inducción de una respuesta inmune específica frente a esos antígenos. La maduración y la migración de las CDs están minuciosamente dirigidas por diversas quimiocinasy moléculas de adhesión. Una vez en las áreas T de los nódulos linfáticos, las quimiocinasatraen a los linfocitos T vírgenes hacia las CDs, permitiendo que se establezca la interacción entre la CD y el linfocito T. En esta interacción o sinapsis inmunológica intervienen diversas moléculas: En primer lugar, se establece la “señal 1” resultado de la interacción entre la molécula CMH-II de la CD, cargada con el antígeno, y el receptor del linfocito T. La fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, 'célula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas células (fagocitos yprotistas) rodean con su membrana citoplasmática partículas sólidas y las introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él unavesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado.
- Los fagocitos son capaces de ingerir y degradar antígenos y microorganismos. Dentro de ellos encontramos los fagocitos mononucleares y los neutrófilos polimorfonucleares. La función de los fagocitos es fagocitar a los patógenos, antígenos y deshechos celulares, gracias a un proceso en el que también participan los anticuerpos y los componentes del sistema complemento e incluyen a: Neutrófilos: son los leucocitos más abundantes (>70%). Su tamaño es de 10-20m de diámetro y se clasifican como granulocitos debido a sus gránulos citoplasmáticos de lisosomas y de lactoferrina. Pasan menos de 48 horas en la circulación antes de migrar a los tejidos, debido a la influencia de los estímulos quimiotácticos. Es en ellos donde ejercen su acción fagocítica y eventualmente mueren. Monocitos: células circulares que se originan en la médula ósea y constituyen cerca del 5% del total de leucocitos de la sangre, donde permanencen sólo unos tres días. Después atraviesan las paredes de las vénulas y capilares donde la circulación es lenta. Una vez en los órganos, se transforman en macrófagos, lo que se refleja en el aumento de su capacidad fagocítica, de la síntesis de proteínas, el número de lisosomas y la cantidad de aparato de Golgi, microtúbulos y microfilamentos. Estos últimos se relacionan con la formación de pseudópodos, responsables del movimiento de los macrófagos. Macrófagos: se trata de células de gran tamaño con función fagocítica, presente en la mayoría de los tejidos y cavidades. Algunos permanecen en los tejidos durante años y otros circulan por los tejidos linfoides secundarios. También pueden actuar como células presentadoras de antígenos. Estos macrofagos pueden tener forma y funcion diferentes segun el tejido en que se encuentren, ademas de recibir tambien distintos nombres. Por ejemplo los macrofagos presentes en el pulmon reciben el nombre de macrofagos alveolares; los presentes en el hígado, celulas de Kupffer; los que colonizan el sistema nervioso central se denominan celulas de la microglia; y los de los huesos, osteoclastos. Pero estan pululando por todos los tejidos y cavidades (como el peritoneo), siempre palpando su entorno en busca de patogenos. Cuando los encuentra hace dos cosas: 1) los fagocita y digiere, y 2) avisa mediante factores solubles a otras celulas para que le echen una mano con la infección y para reparar el posible desaguisado que haya hecho el patogeno. A esto ultimo se le llama inflamación. Los linfocitos NK (natural killer) son linfocitos con actividad citotóxica o citolitica innata. Las Células Naturales Asesinas (NK) son una primera línea importante de defensa contra el surgir de células malignas y células infectadas por virus, bacterias y protozoarios (1). Ellas forman un grupo distinto de linfocitos, sin la memoria inmunológica y son independientes del sistema inmunológico adaptable. Las Células Naturales Asesinas constituyen el 5 a 16 % (por ciento) del total de los linfocitos de la población sanguínea. Su función específica es el matar células infectadas y cancerosas. Las celulas del linaje linfoide son 105 linfocitos, que se diferencian en 105 tejidos linfoides primarios. Estas celulas son responsables de desencadenar la respuesta inmune de tipo especifico. Existen dos tipos fundamentales de linfocitos: las celulas T y las celulas B. Ambos tipos celulares poseen en su membrana receptores capaces de reconocer el antígeno de una forma especifica. Las celulas B se diferencian en los mamíferos en el hígado durante la vida fetal yen la medula 6sea en adultos. La principal característica de 105 linfocitos B es su capacidad de producir anticuerpos 0 inmunoglobulinas (lg). Estas moléculas forman parte del receptor especifico para antígeno de las celulas B (SCR). Existen cinco formas de Igs, denominadas isotipos porque hacen 10 mismo (reconocer antígenos), con estructura muy similar: IgG, M, A, 0 Y E. La mayorfa de las celulas B humanas que circulan por la sangre expresan dos isotiposen su membrana
- Estos macrofagos pueden tener forma y funcion diferentes segun el tejido en que se encuentren, ademas de recibir tambien distintos nombres. Por ejemplo los macrofagos presentes en el pulmon reciben el nombre de macrofagos alveolares; los presentes en el hígado, celulas de Kupffer; los que colonizan el sistema nervioso central se denominan celulas de la microglia; y los de los huesos, osteoclastos. Pero estan pululando por todos los tejidos y cavidades (como el peritoneo), siempre palpando su entorno en busca de patogenos. Cuando los encuentra hace dos cosas: 1) los fagocita y digiere, y 2) avisa mediante factores solubles a otras celulas para que le echen una mano con la infección y para reparar el posible desaguisado que haya hecho el patogeno. A esto ultimo se le llama inflamación.
- La fagocitosis tiene una serie de receptores en su superficie. Una vez se ha reconocido el patógeno, se va a producir el proceso de fagocitosis que lleva a unos cambios estructurales de la célula. Una vez el patógeno se encuentra en el interior del fagocito se va a producir su destrucción con la participación de una colección muy potente de enzimas.
- Los fagocitos poseen receptores que median la fagocitosis Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés, de Pattern recognition receptor) son proteínas presentes en las células del sistema inmunitario, como fagocitos, para identificar moléculas asociadas con patógenos microbianos o estrés celular. Las moléculas microbianas que un PRR dado reconoce se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP por sus siglas en inglés). Incluyen carbohidratos bacterianos, como los lipopolisacáridos o la manosa; ácidos nucleicos, como ADN y ARN bacteriano o viral; peptidoglicano o ácido lipoteicoico que procedan de una bacteria Gram positiva; formilmetionina y lipoproteínas. Las señales de estrés endógeno se denominan patrones moleculares asociados a peligro (DAMP) e incluyen el ácido úrico. Clasificación[editar] PRRs son clasificados de acuerdo a su afinidad al ligando, función o relación evolutiva. En base a la función pueden ser clasificados en PRR endocíticos y PRR de señalamiento. PRR de señalamiento: incluyen la gran familia de receptores tipo peaje (unidos a la membrana celular) y receptores tipo NOD del citoplasma. PRR endocíticos: Permiten la unión, absorción y destrucción de los microorganismos por los fagocitos, sin la transmisión de señales intracelulares. Estos PRR reconocencarbohidratos e incluyen los receptores de manosa de los macrófagos, los receptores de glucano presente en todos los fagocitos y los receptores barredores que reconocen ligandos cargados, son encontrados en los fagocitos y están encargados de la eliminación de células apoptóticas. ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Existen dos tipos fundamentales de receptores en la superficie de los fagocitos: los receptores endocíticos. que median la fagocitosis, y 105receptores de señalizacion, que participan en la inducci6n de la respuesta inmune e inflamatoria contra el patógeno. EI reconocimiento de antígenos par los receptores endocíticos lleva a la internalizaci6n y fusión can los lisosomas donde se destruirá a los patógenos. Entre los mejor caracterizados esta el receptor de la manosa que reconoce carbohidratos conn gran numero de manosas. Las manosas forman los residuos terminales de numerosas glucoprotefnas y glucolipidos microbianos, mientras que en los mamíferos estan formados par el acido siálico y la N-acetilgalactosamina. La manosa es un azúcar simple o [monosacarido] que se encuentra formando parte de algunos polisacáridos de las plantas Desde el punto de vista químico es una aldosa, es decir su grupo químico funcional es un aldehído (CHO) ubicado en el carbono 1, o carbono anomérico. Los lipopolisacáridos (LPS), también llamados endotoxinas, son polímeros complejos con restos de ácidos grasos como parte lipófila y cadenas características deoligosacáridos y polisacáridos, que forman la parte mayoritaria de la capa externa de la membrana externa de bacterias Gram negativas. En su conjunto, forman una capa protectora hidrófila en torno a la célula bacteriana que no puede ser atravesada por moléculas lipófilas. El lipopolisacárido es una toxina termoestable, resistente incluso a la esterilización en autoclave, liberada por las bacterias gram negativas al morir y lisarse. Su antígeno provoca un amplio espectro de efectos fisiopatológicos: cuando la cantidad en sangre es suficiente, el lipopolisacárido produce la muerte en una o dos horas, debido a shock irreversible y colapso cardiovascular. Los receptores tipo Toll (Tolllike receptor TLRs) son una familia de proteínas trasmembranas de tipo I que forman parte del sistema inmunitario innato. En los vertebrados también posibilitan la adaptación del sistemainmune. Descubiertos inicialmente de la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) son los responsables delreconocimiento de varias vías de patrones de reconocimieno de patógenos (PAMPs pathogenassociatedmolecular patterns) expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos. Monocitos/macrófagos yneutrófilos fagocitan patógenos microbianos y estimulan la respuesta de citocinas dando como resultado eldesarrollo de la inmunidad innata o natural, la respuesta inflamatoria y medían la efectiva inmunidad adaptativa.También se encuentran en los eosinofilos en el adulto y regulan la respuesta inmune contra los ARN virusliberando factores del eosinofilo como son la neurotoxina del eosinofilo y la proteína cationica eosinofilica. Sufunción, en resumen, es el reconocimiento del patógeno y la estimulación de la respuesta inmunitaria contra dichos patógenos. Los receptores TLRs (Toll-Like Receptors) son cruciales en la respuesta inmunitaria innata. Reconocen moléculas propias de microorganismos e inician la respuesta innata al activar la producción de mediadores de la inflamación. Los TLRs se han propuesto como dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer, las enfermedades alérgicas y las infecciones. http://medmol.es/revisiones/48/ Los TLRs desempeñan básicamente tres funciones en la respuesta inmunitaria innata:Detectan la presencia y tipo de patógeno Generan una respuesta inmediata frente al patógeno Estimulan el desarrollo de una respuesta adaptativa duradera contra el patógeno La detección y el reconocimiento del patógeno son llevadas a cabo por células como las células dendríticas y los macrófagos que continuamente se encuentran muestreando el organismo. El reconocimiento por parte de los TLRs conlleva una rápida producción de citoquinas y quimioquinas que indican la presencia del patógeno. Esta respuesta localizada a la infección a través de los TLRs inicia un rápido reclutamiento de células del sistema inmunitario al sitio de la infección y las activa de modo que producen gran cantidad de sustancias antimicrobianas iniciándose así una respuesta inmediata frente al patógeno. Las señales originadas por los TLRs promueven la expresión de moléculas de adhesión tanto en las células epiteliales como en las células hematopoyéticas circulantes promoviendo su llegada a la zona de la infección. La opsonización por anticuerpos es el proceso por el que se marca a un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito. La opsonización implica la unión de una opsonina, en especial, un anticuerpo a un receptor en la membrana celular del patógeno.1 Tras la unión de la opsonina a la membrana, los fagocitos son atraídos hacia el patógeno. La porción Fab del anticuerpo se une al antígeno, en tanto que la porción Fc del anticuerpo se une al receptor Fc del fagocito, facilitando la fagocitosis.2 El complejo receptor-opsina también puede crear otros productos como las proteínas del sistema del complemento C3b y C4b. Estos componentes se depositan en la superficie celular del patógeno y contribuyen a su destrucción.3 También se puede destruir la célula por un proceso denominado citotoxicidad dependiente de anticuerpo en el cual el patógeno no necesita ser fagocitado para su destrucción. Durante este proceso, el patógeno es opsonizado al unírsele un anticuerpo IgG. El anticuerpo desencadena la liberación de productos de lisis de células como monocitos,neutrófilos, eosinófilos y células asesinas naturales. Este proceso puede provocar la inflamación de los tejidos circundantes y dañar las células sanas. Opsonización es un proceso en el que los agentes patógenos están recubiertas con una sustancia llamada opsonina , que marca el agente patógeno a cabo para la destrucción por el sistema inmune. Unavez que un agente patógeno ha sido opsonizadas, es asesinado por uno de los dos mecanismos. El patógeno puede ser ingerida y asesinado por una célula inmune, o muertos directamente, sin la ingestión.El proceso de sacrificio y la ingesta de un patógeno que se llama fagocitosis . Las células llamadas fagocitos ingieren los agentes patógenos y luego matarlos al exponerlos a sustancias químicastóxicas. Las sustancias químicas están almacenadas en la membrana de las pequeñas parcelas de la envolvente de los fagocitos, y estos paquetes se ha disparado a abrir cuando un fagocito ingiere un patógeno.Opsonización patógeno también provoca la muerte en un segundo mecanismo llamado celular dependiente de anticuerpos citotoxicidad, en el que las células inmunes directamente a matar a los patógenos,sin la ingestión de ellos. En este proceso, los anticuerpos actúan como opsoninas, a continuación, activar las células inmunes llamadas granulocitos. Estas células liberan sustancias químicas tóxicasen el medio ambiente alrededor de los agentes patógenos para matarlos. Además de matar a los patógenos, este proceso también causa daño a los tejidos a través de la inflamación. opsonización depatógenos tales como bacterias y virus es necesario porque tanto las células inmunes y células de patógenos están cargadas negativamente. Esto significa que es difícil que una célula se mueva losuficientemente cerca de un patógeno para iniciar la ingestión o eliminación directa. La evolución de opsoninas resuelve este problema porque tienen receptores que reconocen y se unen a las moléculas de proteínaen las células inmunitarias. http://clasedeinmunologia.blogspot.com.es/ Recordemos que las células NK son un tipo de linfocitos granulares grandes (de hecho NK es casi sinónimo de LGL), que suponen un 5% de las células linfoides en sangre, y que carecen de los marcadores de linfocitos T y B. Se consideran como linfocitos "inespecíficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural. El mecanismo citotóxico de las células NK es parecido al de los linfocitos citolíticos (CTL), pero a diferencia de ellos, carecen de especificidad y de memoria, y no están restringidos por el MHC clásico. Poseen un papel importante en los primeros días de una infección virásica, al eliminar células en las que el virus se esté multiplicando. Constituyen pues un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de inducir un descenso del nivel de MHC-I Recientemente se ha propuesto un modelo de dos receptores para explicar cómo reconocen estas células inespecíficas a las células infectadas por virus o tumorales. Se piensa que las NK reciben señales de dos receptores de modo que distinguen entre células sanas y enfermas. Según este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacáridos de glucoproteínas de superficie de la célula enferma, procedentes de glucosilaciones anómalas. En principio, esta señal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la célula con la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultáneamente una ausencia de señal procedente de otro receptor, el Ly-49.
- Los macrofagos y neutrofilos fagocitan microorganismos y macromoleculas que son capaces de reconocer mediante sus receptores endocíticos. La union de varios receptores activa una cascada de señales de activacion que induce a que la celula fagocítica extienda proyecciones de la membrana plasmatica denominados seudopodos (dependientes del citoesqueleto), que rodean la particula y se fusionan por los extremes dando lugar a la formacion de un fagosoma. Posteriormente, a los fagosomas se les unen los lisosomas formando un fagolisosoma. En los lisosomas hay numerosos mecanismos microbicidas. EI pH del fagolisosoma puede ser tan bajo como 4.0 debido a la acumulacion de acido láctico, lo que previene el crecimiento de la mayoria de los patogenos. Este microambiente acido optimiza la actividad de numerosas enzimas microbicidas presentes en los lisosomas entre las que se incluyen numerosas hidrolasas acidas (proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, etc. .. ). También contiene otras moleculas que inactivan a numerosos microorganismos como las proteínas cationicas que dañan la permeabilidad de las membranas bacterianas por interacción con sus superficies cargadas negativamente, o la lactoferrina, potente quelante de hierro, factor de crecimiento imprescindible para muchos microorganismos. Además, tras la unión de los receptores endocíticos se incrementa la captación de oxígeno por los macrófagos y neutrofilos, que es utilizado para generar productos intermedios reactivos de oxígeno, los cuales son agentes oxidantes muy reactivos capaces de destruir a los microorganismos. A este fenomeno se le conoce como estallido respiratorio. La generacion de intermediarios reactivos de oxígeno comienza con la activacion de un complejo enzimatico localizado en la membrana del fagocito y del fagolisosoma denominada NADPH oxidasa que reduce el oxfgeno molecular a superoxido (02'), EI superoxido puede reducirse a radicales hidroxilo (OH') o dismutarse a peroxido de hidrogeno (H202) por la accion de la superoxido dismutasa. EIOH' YH202 son potentes agentes oxidantes con gran capacidad microbicida. Ademas, los neutrofilos poseen una enzima denominada mieloperoxidasa que utiliza el peroxido de hidrogeno generado en el estallido respiratorio y cataliza la halogenacion (generalmente su cloracion) de los microorganismos fagocitados. Tales halogenaciones son un potente mecanismo microbicida. Los macrófagos cuentan tambien con un segundo sistema de generacion de radicales libres, la sintetasa Del óxido nitrico inducible (iNOS). La iNOS se induce durante la fagocitosis y cataliza la generacion de oxido nítrico (NO) que es tambien un potente agente microbicida. Para algunos autores la capacidad microbicida se debe al flujo de cationes (K+,W) que entra en la celula para equilibrar el pH alterado por el O2', lo que libera proteasas cationicas de los granulos de la matriz anionica de proteoglicano sulfatado para digerir al patogeno. >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> Video Una vez que el patógeno ha sido reconocido se ha presentar su fagocitosis. Va a entrar en una vacuola o vesícula fagocítica que se denomina fagosoma. En el fagocito tenemos otra estructura importantes que son los lisosomas primarios, ya que están cargados de enzimas hidroliticas que hidrolizan todo tipo de compuestos tanto lipopolisacaridos como proteínas. Como ejemplo la NADPH oxidasa que va a producir especies reactivas de oxigeno, como es el agua oxigenada, los grupos oxidrilos. Tenemos otra enzima muy importante que es la sintetasa de oxido nitrico inducible va a producir oxido nítrico como su nombre indica. Finalmente se van agrupar todas esas especies reactivas y los lisosomas secundarios que es donde se produce esta hidrólisis y esta acumulación de especies reactivas del oxigeno es lo que se conoce como estallido respiratorio
- Etapas de la fagocitosis 1- Quimiotáxis Es la etapa de movilización y reclutamiento de células fagocíticas por medio de interacciones celulares a la zona o tejido lesionado. El fagocito se adhiere a la superficie del endotelio previamente activado por citoquinas, a través de uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el fagocito y selectinas presentes en el endotelio. Los fagocitos atraídos por gradientes de concentración de las quimioquinas, atraviesan entonces el epitelio vascular hacia el foco de infección patógena. 2- Opsonización La opsonización se consigue recubriendo las partículas con anticuerpos específicos de la clase IgG, con o sin complemento. Debido a que los fagocitos tienen receptores de membrana para el fragmento Fc de IgG, reconocen a estas partículas recubiertas por los anticuerpos. La IgM no tiene capacidad de opsonizar, pero su unión a las partículas induce la activación del sistema de complemento. Esto lleva a que el componente C3b se deposite sobre las partículas, las cuales son reconocidas por los receptores de los fagocitos para el fragmento C3b. A pesar que el reconocimiento de partículas recubiertas con IgG y/o C3b vía los receptores Fc y C3b, es el principal mecanismo de ingestión de partículas extrañas, llamado “fagocitosis inmune”, existen otros factores que median o ejercen su influencia sobre este proceso. 3- Adherencia Receptores específicos sobre la membrana de los fagocitos permiten la adherencia sobre los microorganismos, ya sea a productos microbianos específicos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador. Receptores de membrana presentes en las células fagocíticas: Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de mamosa presentes en las glucoproteínas y glucolípidos de las paredes celulares bacterianas. Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas. CD14. Es un ligando con preferencia específica al lipopolisacárido presente en ciertas bacterias y está asociado a un receptor tipo Toll. Transmembrana de 7 helices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya función está asociada a señales de quimioquinas y ciertos péptidos microbianos. Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos opsonizantes IgG2 e IgG3. 4- Ingestión La unión a receptores de adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la invaginación de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando patogénico. Al rodear por completo al complejo receptor-molécula, la membrana se une en sus extremos y libera al interior de la célula un fagosoma. Esto puede ocurrir en más de un punto de la membrana celular. 5- Digestión Los fagocitos cuentan con variados mecanismos microbicidas, los cuales se activan al fusionarse el fagosoma con un lisosoma intracelular. Las enzimas del lisosoma se liberan dentro del fagolisosoma recien formado actuando sobre su contenido. Otros componentes tóxicos usados en la digestión de microorganismos son los intermediarios reactivos del O2 y el óxido nítrico. ¿Qué ocurre luego de la fagocitosis? El macrófago luego de fagocitar al antígeno lo transporta a los ganglios linfáticos. Allí presenta fragmentos del antígeno a los linfocitos T, que produce la formación de linfocitos T citotóxicos, que pueden destruir directamente las células infectadas y de linfocitos T helper, que facilitan el desarrollo de los linfocitos B. Los linfocitos T cito tóxicos presentan en su superficie unas moléculas receptoras semejantes a los anticuerpos, mediante las cuales se unen específicamente a los antígenos de la membrana de las células. El linfocito inyecta sus enzimas en el interior de la célula y provoca su degradación. Los linfocitos B se activan ante la presencia del antígeno y se encargan de elaborar anticuerpos específicos. Sin embargo, no empiezan a producir anticuerpos hasta que no reciben la "señal" de los linfocitos T helper. Finalmente, superada la infección, otro tipo de linfocitos T supresores se encargan de detener las reacciones inmunitarias. >>>>>>>>>>>>>>>>>>>> Vocabulario El quimiotaxismo, es un tipo de fenómeno en el cual las bacterias y otras células de organismos uni o pluricelulares dirigen sus movimientos de acuerdo con la concentración de ciertas sustancias químicas en su medio ambiente. La quimiotaxis permite a las bacterias encontrar alimento, nadando hacia la mayor concentración de moléculas alimentarías, como la glucosa, o alejarse de venenos como elfenol. En los organismos multicelulares es fundamental tanto en las fases tempranas del desarrollo (por ejemplo en el movimiento de los espermatozoides hacia el óvulo) como en las fases más tardías como la migración de neuronas o linfocitos; así como también para las funciones normales. Como ejemplos de quimiotaxismo se encuentran la respuesta de los leucocitos a las heridas, y la acción que ejercen las feromonas sobre animales de sexos opuestos de una misma especie. La quimiotaxis se denomina positiva si el movimiento es en dirección hacia la mayor concentración de la sustancia química en cuestión y negativa si es en dirección opuesta. Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas porleucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales, adipocitos y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito),monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos), adipoquinas (células adiposas o adipocitos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias Las citocinas o interleucinas son proteínas de bajo peso molecular esenciales para comunicación intercelular, son producidas por varios tipos celulares, principalmente por el Sistema Inmune (SI). Estos mediadores solubles controlan muchas funciones fisiológicas críticas tales como: diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta inmune local y sistémica, reparación tisular, hematopoyesis, apoptosis y muchos otros procesos biológicos. A continuación se describe la biología básica de las citocinas y su papel central en la regulación de la respuesta inmune en salud y enfermedad. Cada citocina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización celular que alteran la función celular. Esto incluye la regulación positiva o negativa de diversos genes y sus factores de transcripción que resultan en la producción de otras citocinas, o un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto mediante retroregulación. La sobreestimulación de las citocinas puede disparar un síndrome peligroso llamado tormenta de citocinas. Las citocinas se caracterizan por su redundancia: muchas citocinas distintas comparten funciones similares. Además, las citocinas son pleiotropicas: actúan sobre muchos tipos celulares diferentes y una célula puede expresar receptores para más de una citocina.
- Déficit NADPH oxidasa…….. Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD) Qué sucede cuando falla algunos de los elementos de este proceso. Pondré como eje. NADPH oxidasa, una de las enzimas más importantes pues se fagocitan las bacterias pero en lugar de deshacerse como sucede en la animación. En algunos pacientes queda la bacteria enquistada en el interior del fagocito sin poderse degradar. [figura 1] Esto sucede porque falla alguna de las unidades de la NADPH oxidasa, que hay como mínimo 6. [fig.2] De modo que se forma una estructura de macrófagos y bacterias fagocitada que no puede degradarse, las bacterias que se rodena de linfocitos T, lo tenemos aquí en morado rodeando el macrófago que no son capaces de digerir las bacterias, a esta estructura se le llama granuloma. [fig.3] De modo de que sí hacemos una tinción, de un tejido de un granuloma, vemos en la parte central, una zona más clara de color rosa de macrófagos con bacterias en su interior que no se pueden degradar y estos puntos más pequeños y oscuros que rodean los macrófagos son los linfocitos T. [fig.4] En el paciente se ve como una zona de infección que hay que drenar quirúrgicamente. Estos pacientes tienen una inmunodeficiencia que se llama enfermedad granulomatosa crónica. Lo pueden tener por herencia ligada al sexo o autosomica recesiva y al menos 5 o 6 proteinas que pueden ser deficientes.