1. PREVENCIÓN DE RETINOPATIA DEL PREMATUROVISIÓN DEL NEONATOLOGO Dra. Hermelinda Rodríguez Cariño. Pediatra Puericultor Neonatólogo. Servicio de Neonatología HUPAZ

2. Aproximadamente un 75-85% del aprendizaje es procesado a través de la visión. A.A.P El Niño con trastornos visuales experimenta retardo en el desarrollo, inclusive cuando no hay otras alteraciones incapacitantes.” (Daugherty y Morán, 1982). ROP

3. RETINOPATIA DEL PREMATURO Es una enfermedad vasoproliferativa de la retina multifactorial

5. CAMPPELL .Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fibroplasias: A Clinical Aproach. Med J Aust. 1951; 2:48-50.

7. Prevención de la Fase 1 (23 a 28.6 Sem) A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity. Neonatology 2011;100:116–129 PT IGF-1 VEGF EOP Nacimiento Prematuro IGF-1 VEGF EOP Normal Bajo Continúa crecimiento vascular Intervención NO ROP 23 -28 Semanas. Practica: Sat. 02 85-93% Pa02 >80mmHg. Propuesta: Sat.02 85-93% Pa02 <80mmHg. rHuEPO exógeno ¿? 1ra Sem. Prevención de hiperglicemia Suplementos Ω3 Prevención de hiperoxia durante la resucitación Disminuye o detiene crecimiento vascular Practica: 100% 02 Propuesta: 40% usando oximetría de pulso Intervenciones futuras posibles ROP IGF1 Exógeno

8. A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity. Neonatology 2011;100:116–129 Prevención de la Fase II ≥ 32 Semanas Intervención Practica: Sat. 02 95-98%-96-99% Pa02 . Propuesta: Sat.02 95-98%- 96-99% Transfusiones GR. Adaptación fotopica, Disminuir VEGF Prevención de hiperglicemia No administrar rHuEPO Suplementos Ω3 Vitamina E REGRESIÓN > 32 Semanas. VEGF PT IGF-1 VEGF EOP Alto EPO ?TNF α Retina madura con incremento de la Demanda Metabólica Stress oxidativo PROLIFERACIÓN Intervenciones futuras posibles Estatinas Inhibidores RAS

9. ROP PATOGENESIS Vascularización incompleta de la Retina Incremento de Pa02 Hiperoxia retinal relativa Fase I Vaso obliterante Retención del crecimiento Vasoconstricción Retracción IGF-1 y VEGF Obliteración Capilar Perfusión Hipoxia retinal VEGF+ otros factores angiogénicos Fase II Vaso proliferativa AngiogénesisVasoproliferaciónaberrante Inflamación- Fibrosis www.sciencedirect.com

10. Restriction de Oxígeno Sobrevida LBW babies “primera “segunda epidemia” epidemia” Ceguera por ROP 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 BW: 1,000-1,500 gms 600-900 gms

11. Factores de riesgo de la segunda epidemia de ROP 1990-2001 Extremo bajo peso al nacer (<1.000 grs.) Prematurez extrema (<30 eg) Supervivencia en <1000g Gilbert, C. Epidemiology of ROP. Workshop in Mexico, octubre de 2001.

12. Factores de riesgo Tercer epidemia ROP países en desarrollo Mezcla de la primer y segunda epidemia Unidades neonatales nivel alto: ~2da epidemia: Extremo bajo peso al nacer, extrema prematurez, oxígeno fluctuante, etc. Unidades neonatales nivel bajo: ~1er epidemia: Pobre control oxígeno en niños mayores. Gilbert, C. Epidemiology of ROP. Workshop in Mexico, octubre de 2001.

14. Monitores transcutaneos 1970 pa0

16. Administración de O2 en flujo libre O2 húmedo y caliente 2-13

17. Conocer Fi02 FiO2= L O2 x 100 + L aire x 21 L O2 + L aire 3-9

18. Ventilación con bolsa y mascarillaUso de oxígeno Se recomienda FiO2 mínima necesaria para mejorar la FC y el color Si se monitoriza Sa02: ofrecer FiO2 mínima para saturación de: - 86-92 % en prematuros - 86-94 % en término “Mezclador de gases en paritorio” 2-22

19. A Paradigm Shift in the Prevention of Retinopathy of Prematurity. Neonatology 2011;100:116–129 Prevención de la Fase II ≥ 32 Semanas Intervención Practica: Sat. 02 95-98%-96-99% Pa02 . Propuesta: Sat.02 95-98%- 96-99% Transfusiones GR. Adaptación fotopica, Disminuir VEGF Prevención de hiperglicemia No administrar rHuEPO Suplementos Ω3 Vitamina E REGRESIÓN > 32 Semanas. VEGF PT IGF-1 VEGF EOP Alto EPO ?TNF α Retina madura con incremento de la Demanda Metabólica Stress oxidativo PROLIFERACIÓN Intervenciones futuras posibles Estatinas Inhibidores RAS

20. Supportstudygroup N= 1310 Comparo rangos de Sat 02 85-89% y 91-95% En el rango bajo hubo reducción del riesgo de ROP severa pero se incremento riesgo de muerte intrahospitalaria (3.7%) En el rango alto no hubo incremento de mortalidad El rango bajo de este estudio fue de 89% comparado con otros estudios en donde fue 93% y NO han reportado mortalidad Subregistro N Engl J Med 2010; 362: 1959-69

21. Aún no conocemos cual es el riesgo de disminuir la hipoxia en > 32 semanas sin incrementar la morbilidad pulmonar. Tampoco el rango seguro para permitir hipoxia fisiologica en la fase 1, sin aumentar mortalidad

22. Intervenciones Sugeridas Concientizar el uso del 02 como una Droga. Evitar hipoxia sin causar hiperoxia. Evitar Sat02> 95%. Evitar fluctuaciones hipoxia/hiperoxia. Programar las alarmas. Nunca apagar las alarmas.

23. Programar Alarmas Este criterio debe seguirse hasta la Semana 8 postnatal o hasta completar la vascularización retiniana

25. El valor con el cual se realizaran descensos debe estar asentado en la historia.

26. La Fi02 en Apneas es la misma que venía recibiendo.

27. Si es necesario RCP colocar oximetro de pulso

28. Disminuir Fi02 al estabilizar Sat 02

29. No incrementar Fi02 por cambios no persistentes.

30. Durante episodio agudo de desaturaciónmantenetSat 02 entre 85 y 93% hasta estabilizar

32. RESTRICCION DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO. PEG > Incidencia y gravedad de ROP en PEG 26-32 Semanas. PT/PEG <30 semanas > morbilidad > requerimientos de 02. RCIU determinada por hipoxia, restricción de nutrientes y bajos niveles de IGF1 < diámetro del N.optico y área neuronal, más marcado a < EG y a menor crecimiento postnatal precoz.

33. INCREMENTO DE PESO POSTNATALWinrop. Incremento de peso en las primeras 6 semanas de vida se ha sugerido para identificar el riesgo de ROP. Anticipa el riesgo: sin riesgo, bajo riesgo, alto riesgo. Sensibilidad 100% Especificidad 35-54% Análisis del peso permite predecir a las 3 ½ semanas el riesgo para ROP que requerirá TTO. Alrededor de la semana 9 Bajo incremento de peso y bajos niveles de IGF 1 es > riego de ROP Ann Hellström, Anna-Lena Hård, Eva Engström, AimonNiklasson, Eva Andersson, Lois Smith, ChatarinaLöfqvistEarly Weight Gain Predicts Retinopathy in Preterm Infants: New, Simple, Efficient Approach to Screening Pediatrics Vol. 123 No. 4 April 1, 2009 pp. e638 -e645 (doi: 10.1542/peds.2008-2697)

34. FACTOR DE CRECIMIENTO INSULINO SIMILAR tipo I IGF-1 Insulina, hormona de crecimiento y otros factores nutricionales estimulan su liberación y actividad < niveles de IGF-1 aumentan el riesgo de avascularización al no expresarse la facilitación de la activación del VEGF Pacientes con ROP grave tienen < concentración de IGF 1 La producción de niveles adecuados de IGF1 podría prevenir el desarrollo de ROP

35. Intervención sugerida USO PRECÓZ DE AMINOÁCIDOS EN LA NUTRICIÓN PARENTERAL Y EL USO DE INSULINA FRENTE A LA HIPERGLICEMIA FAVORECEN LA EXPRESIÓN DE IGF 1 Beardsall K, Ogilvy-Stuart AL, Frystyk J, Chen JW, et al. Early elective insulin therapy can reduce hyperglycemia and increase insulin-like growth factor-I levels in very low birth weight infants. J Pediatr 2007; 151(6):611-7,617.e1. Arch Dra. Patricia Mena Nanniga y Dra. Marcela Díaz Carnotb.Factoresnutricionales en la retinopatía del prematuro. Argent Pediatr 2011;109(1):42-48

36. IGF-1 <30 ng/ml y el incremento de peso en el primer mes postnatal permiten predecir el riesgo de ROPcon un 90-100% de sensibilidad, aunque con una baja especificidad. Löfqvist C, HansenPupp I, Andersson E, Holm K, et al. Validationof a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Arch Ophthalmol 2009; 127(5):622-627. Pérez-Muñuzuri A, Fernández-Lorenzo JR, Couce-Pico JL, Blanco-TeijeiroMJ, Fraga-Bermúdez JM. Serumlevelsof IGF1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity. ActaPaediatr 2010; 99(4):519-525

38. Estas determinaciones permitirían reducir el número evaluacionesy aplicar medidas preventivas o reductoras al grupo de alto riesgo.Löfqvist C, HansenPupp I, Andersson E, Holm K, et al. Validationof a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor I. Arch Ophthalmol 2009; 127(5):622-627. Pérez-Muñuzuri A, Fernández-Lorenzo JR, Couce-Pico JL, Blanco-TeijeiroMJ, Fraga-Bermúdez JM. Serumlevelsof IGF1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity. ActaPaediatr 2010; 99(4):519-525

39. ERITROPOYETINA Niveles 6 veces > vítreo que en plasma, esta diferencia es < a > EG Se estimula con la hipoxia y se inhibe con la hiperoxia Su administración exógena puede ser perjudicial en la fase II vasoproliferativa. Su uso en la fase obliterativa no tendría efecto adverso. Uso precoz :>riesgo. Uso tardío: >gravedad. QaziY, Maddula S, Ambati BK. Mediators of ocular angiogenesis. J Genet 2009; 88(4):495-515 Suk KK, Dunbar Ja, Liu A, Daher NS et al. Human recombinant erythropoietin and the incidence of retinopathy of prematurity: A multipleregressionmodel. J AAPOS 2008; 12(3):233-238.

41. 80% < 750 gramos.

42. Riesgo hiperglicemia en 1rs semanas 18 veces > en PT<1000grs vs >2000 grs.

43. Defecto en la progresión de proinsulina a insulina y resistencia parcial a la insulina.Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CL: Hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. J Perinatol 2003: 23: 186–194. Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL, Gong AK: Hyperglycemia in extremely low birth infants in a predominantly Hispanic population and related morbidities. J Perinatol 2006; 26: 737–741. Mitanchez-Mokhtari, Lahlou N, Kieffer F, Magny JF, Roger M, Voyer M: Both relative insulin resistance and defective islet -cell processing of proinsulin are responsible fortransienthyperglycemia in extremely preterminfants. Pediatrics 2004; 113: 537– 541.

44. Hiperglicemia incrementa riesgo ROP en EBP. Previniendola o disminuyendo su duración se podría disminuir incidencia de ROP Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CL: Hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. J Perinatol 2003: 23: 186–194. Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL, Gong AK: Hyperglycemia in extremely low birth infants in a predominantly Hispanic population and related morbidities. J Perinatol 2006; 26: 737–741. Mitanchez-Mokhtari, Lahlou N, Kieffer F, Magny JF, Roger M, Voyer M: Both relative insulin resistance and defective islet -cell processing of proinsulin are responsible fortransienthyperglycemia in extremely preterminfants. Pediatrics 2004; 113: 537– 541.

45. FACTORES NUTRICIONALES Y METABOLICOS EN LA ROP DISMINUYEN EL RIESGO DE ROP Suplemento de inositol Suplemento de Vitamina E Suplemento de ácido decosahexanoico (?) Alimentación con leche materna.

46. INOCITOL Presente LM Papel en ROP mediado por fosfatidilinositol? Activada por VEGF, compleja participación ROP. 1992 estudio destinado a disminuir SDR, por administración IV observo espectacular reducción de ROP. Fórmulas lácteas con cantidades 10 veces más altas de inocitol, disminuyen gravedad de ROP Hallman M, Bry K, Hoppu K, Lappi M, Pohjavuori M. Inositol supplementation in premature infants with respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1992; 326(19):1233-9.

48. Papel en ROP???

49. Años 80. Incremento sepsis (>3mg/dl) y ECN.

50. 52% reducción de ROP grado 3+ (*) sin efectos adversos.

51. Su uso en ROP grave (2.5mg/dl) permitiría mejor evolución, sin aumentar riesgo de sepsis en pacientes de mayor EG (>34 sem)Raju TN, Langenberg P, Bhutani V, Quinn GE. Vitamin E prophylaxis to reduce retinopathy of prematurity: A reappraisal of published trials. J Pediatr 1997; 131(6):844-50. Brion LP, Bell EF, Raghuveer TSSuplementación con vitamina E para la prevención de la morbilidad y la mortalidad en recién nacidos prematuros (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd

52. DHA Ac.DOCOSAHEXANOICO Acido graso Ω 3. Derivado del Ac. Αlinoleico. Acción en la fisiología de la membrana celular de la retina. El efecto protector para neovascularización parece mediado por FNT En fase obliterativa una dieta experimental con 2% de Ω3 protege el ámbito neuronal y vascular con supresión de citoquiquinas y FNT

53. El aumento de la concentración de Ω3 en los tejidos el área avascular, lo que el estimulo hipoxico de la neovascularización. Afecta los eicosanoides derivados del Ac. Araquidónico implicados en neovascularización anormal, permeabilidad vascular y la inflamación. Protege la estructura vascular y neuronal de retina de daño isquémico, luz, 02,daño inflamatorio y edad. Solo demostrado in vitro en retinitis pigmentosa.

54. Factores de inflamación que influyen en ROP neutralizados por adecuado equilibrio de Ω6 y Ω3 en NPT

55. Efecto protector de la LM??? 16 semanas 26 semanas Cuanto tiempo? El efecto protector está disminuido por el uso de fórmulas complementarias?

56. LACTANCIA MATERNA Hylander MA, Strobino DM, Pezzullo JC, Dhanireddy R. Association of human milk feedings with a reduction in retinopathy of prematurity among very low birthweight infants. J Perinatol 2001; 21(6):356-362. O’Connor D, Hall R, Adamkin D, Auestad N, et al. Growth and development in preterm infants fed long-chain polyunsaturated fatty acids: A prospective randomized control trial. Pediatrics 2001; 108(2):359-371. Manzoni P, Lista G, Messner H, Cattani S, et al. Fresh maternal milk feeding prevents retinopathy of prematurity: data from two multicenter, randomized, placebo-controlled trials in preterm VLBW Neonates in NICU. Resumen del Congreso PAS 2009, Baltimore 2155.2.

58. La alimentación con fórmula fue un factor predictor independiente de ROP.

59. Ningún niño con LM exclusiva requirió tratamiento para ROP.

60. < incidencia de desprendimiento de retina >LM en <1000 grs.

61. Análisis post-hoc Baltimore, 2009 LM ROP 3,5% umbral 1,3% Fórmula exclusiva 15,8% umbral 12%

63. Intervenciones NutricionalesSugeridas Un aporte adecuado de proteínas y energía en forma precoz. Manejo pronto de hiperglicemia con insulina. Maximizar el uso de LM. Usar fórmulas con suplemento adecuado de DHA y estar atentos a la posibilidada de usar lípidos parenterales con DHA. Realizar un seguimiento riguroso del PT/ PEG o con inadecuado incremento de peso las primeras 6 semanas de vida. Considerar el uso de fórmulas con mayor concentración de inositol o agregarlo en la NPT. Considerar administrar Vitamina E en casos con ROP en evolución.

64. GRACIAS!!!