Este documento discute los puntos básicos sobre marcadores tumorales. Define marcadores tumorales como moléculas identificadas con el proceso de transformación maligna, proliferación, diferenciación o células neoplásicas. Explica conceptos como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo, e incidencia vs prevalencia. Finalmente, describe algunos usos clínicos de marcadores tumorales como diagnóstico, pronóstico y seguimiento.

1. MARCADORES
TUMORALES
PUNTOS BASICOS
DR. HECTOR MARRUFO ORTEGA
PATOLOGIA CLINICA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO

2. DEFINICION
• Cáncer: resultado de la transf.
geno y fenotípica de la célula
• Pérdida del control del crecimiento
celular.
• Sustancias y moléculas sec. a la
actividad del metabolismo celular
• Enzimas, proteínas, metabolitos u
hormonas pueden ser utilizadas
como marcadores tumorales. (MT)

3. DEFINICION
• Marcador tumoral: molécula
identificada con el proceso de
– Transformación maligna,
– Proliferación,
– Diferenciación.
– MTS de células neoplásicas
• El valor depende
– Utilidad clínica
– Especificidad y sensibilidad.
• Marcadores tumorales no sólo en el
– Diagnóstico????
– Monitorización
– Factores pronóstico o de riesgo
– Seguimiento (recaída)

4. HISTORIA
• La proteína de Bence Jones: 1er MT
• Cadena ligera de Ig (MM)
• Traduce presencia de Ig monoclonal
en el suero.
• Cantidad de proteína de BJ en orina
y suero en el seguimiento y
monitorización del Tx.
• Concentración urinaria y tipo de
cadenas refleja con gran
sensibilidad la masa tumoral del
mieloma.

5. HISTORIA
• 60 y 70’s número limitado de
MT disponibles para Dx y
manejo de los pacientes de
cáncer.
• Desarrollo de este campo se
dirigió en su inicio a tumores
de baja incidencia:
– Feocromocitoma: norepinefrina
– Tumores carcinoides la vía del
triptófano-Ácido hidroxi-indol-
acético

6. HISTORIA
• Células neoplásicas presentan alta
tasa de actividad glicolítica en
presencia de oxígeno. (Warburg)
• Monitoreo de enzimas glicolíticas
durante el tratamiento de ciertos
pacientes de cáncer
• Enzimas asociadas progresivamente
a tumores (fucosiltransferasa, la
arilsulfatasa o la deoxitimidina
trifosfatasa)

7. HISTORIA
• Fosfatasa alcalina placentaria-
like, (isoenzima Regan) 1er
proteína carcino-embrionaria
identificada.
• Enzima producida por el
sincitiotrofoblasto (placenta)
después de la sem. 12 de
gestación.
• Aumenta cáncer colo-rectal
avanzado

8. HISTORIA
• 1960 Antígeno carcinoembrionario
(ACE/CEA) en el Ca colo-rectal
• Desarrollo técnica RIA p/cuantificar
• Nueva era de investigación en MT y
sus aplicaciones.
• Descubrimiento de CEA inició
búsqueda de ag tumorales fetales o
las proteínas carcino-embrionarias
derivadas del estudio de isoenzimas
asociadas a los procesos glicolíticos

9. PUNTOS BÁSICOS
• Las características marcador ideal
son:
a)Fácil determinación.
b)Económico.
c)100% sensible.
d)100% específico.
• Ningún marcador tumoral reúne
todas estas características
• Útiles e importantes en la valoración
de pacientes cáncer.

10. PUNTOS BÁSICOS
• Características para su utilización
clínica
• Confirmar su papel y capacidad
de uso.
• Verdaderos positivos: Número de
pacientes que actualmente padece
cáncer en una población con un
resultado positivo para un marcador
tumoral.
• Falsos positivos: Número de
pacientes de una población con un
resultado positivo para un marcador
tumoral que no padecen cáncer.

11. PUNTOS BÁSICOS
• Verdaderos negativos: Número de
pacientes de una población con un
resultado negativo para un marcador
tumoral que no tienen cáncer.
• Falsos negativos: Número de
pacientes de una población con un
resultado de test negativo para un
marcador tumoral que padecen
cáncer.
• Sensibilidad: La capacidad de un
test para detectar pacientes que
actualmente presentan la
enfermedad.

12. PUNTOS BÁSICOS
Verdaderos positivos
Sensibilidad = ––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos negativos
• La sensibilidad es una medida de la
positividad verdadera.
• Las muestras usadas para
determinar la sensibilidad proceden
todas de pacientes con cáncer

13. PUNTOS BÁSICOS
• MT 100 % sensible si de 100
personas con un cáncer dado, las
100 mostraran niveles elevados
para dicho marcador.
• No existe debido a que:
– Ca no producen el MT.
– Cáncer lo produce pero en
concentraciones muy bajas
– Niveles elevados tumor en estado
avanzado.

14. PUNTOS BÁSICOS
• Especificidad: La capacidad de un
test para distinguir aquellos
pacientes que no tienen cáncer de
aquellos que lo tienen.
• Todas las muestras utilizadas para
determinar la especificidad son de
pacientes sanos y pacientes con
enfermedades no tumorales.
Verdaderos negativos
Especificidad = –––––––––––––––––––––––––––––
Falsos positivos + Verdaderos negativos

15. PUNTOS BÁSICOS
• Un MT sería 100% específico si
en 100 personas sanas, sin
cáncer, en las 100 el marcador
diera resultado negativos o en
el rango normal.
• Problema:
– MT se producen en
concentraciones elevadas en
personas sanas
– Niveles elevados en
enfermedades benignas

16. PUNTOS BÁSICOS
• Especificidad del 100% identificará
sólo pacientes con el tipo concreto de
tumor y no otros con lesiones
benignas o enfermedades no
tumorales.
• Especificidad medida de la falsa
positividad (lo que guía a un falso
diagnostico)
• La sensibilidad y la especificidad se
encuentran inversamente
relacionadas y tienen un valor umbral
seleccionado para ese marcador
tumoral específico.

17. PUNTOS BÁSICOS
• El valor umbral (cut-off), para un MT
se obtiene del percentil 95 de los
valores encontrados en la población
investigada que no tienen cáncer.
• Regla:
– Existe una superposición entre las
concentraciones del MT en pacientes
sanos o pacientes con enfermedades no
tumorales o con lesiones benignas y
aquellos pacientes con cáncer.

18. PUNTOS BÁSICOS
• Por tanto, un valor más bajo o más alto
puede seleccionarse (percentil 99 o
percentil 90) en relación con los valores
obtenidos por los pacientes sin
neoplasia, de acuerdo con el marcador
tumoral para el cual el test se ha usado.
(valores de referencia)
• Si un valor más bajo de umbral se
selecciona, un número más elevado de
pacientes sin cáncer mostrará valores
positivos y un menor número de
pacientes con cáncer tendrán resultados
negativos, produciendo un descenso en
la especificidad pero un aumento en la
sensibilidad.

19. PUNTOS BÁSICOS
• Por el contrario, si el valor umbral o
cut-off se coloca en cifras más
elevadas, con objeto de asegurar que
los pacientes sin cáncer no tengan un
valor positivo del test, puede
conducir a que un mayor número de
pacientes con cáncer presenten
valores de marcador normales. Esto
conllevaría una menor sensibilidad
pero una mayor especificidad del
marcador.

20. PUNTOS BÁSICOS
• El concepto de valor predictivo
positivo (VPP) se define como la
probabilidad de que un paciente con
un test positivo tenga cáncer; es
también la proporción de pacientes
con enfermedad que han sido
correctamente identificados mediante
el test.
• Sólo se utilizan para este cálculo
aquellas muestras de pacientes con y
sin cáncer que muestran resultados
positivos
Verdaderos positivos
VPP = –––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos positivos + Falsos positivos

21. PUNTOS BÁSICOS
• El valor predictivo negativo
(VPN) se define como la
probabilidad de que un paciente
con un test negativo no tenga
cáncer.
• Es también una medida de la
proporción de personas libres
de enfermedad que son
correctamente diagnosticadas.
Verdaderos negativos
VPN = ––––––––––––––––––––––––––––––
Verdaderos negativos + Falsos

22. PUNTOS BÁSICOS
• Incidencia y prevalencia.
• Incidencia: el número de
nuevos casos que ocurren
durante un tiempo.
• Tasa de incidencia para una
enfermedad es el número de
casos por unidad de población.

23. PUNTOS BÁSICOS
• Prevalencia: número de casos de la
enfermedad que existen en la
población en un momento
determinado.
• Tasa de prevalencia es el número
expresado por unidad de población;
• Prevalencia de una enf. varía de
acuerdo con el producto de la
incidencia de la enfermedad y su
duración (tiempo desde el
diagnóstico a la curación o muerte)

24. PUNTOS BÁSICOS
• Cuando la incidencia y la
duración permanecen
constantes en el tiempo, la
prevalencia de una enfermedad
es igual al producto de su
incidencia y duración.

25. PUNTOS BÁSICOS
• Perfil variable de utilidad:
– Detección.
– Diagnóstico.
– Pronóstico.
– Valoración de respuesta al
tratamiento.
– Vigilancia para recurrencia.

26. PUNTOS BÁSICOS
• Requerimientos como prueba
de diagnóstico se requiere
– Alta sensibilidad para localizar un
tumor en etapa temprana y
– Alta especificidad para proteger a
los pacientes de resultados falso
positivos.
• Herramienta no invasiva y
confiable en la práctica médica
oncológica.

27. PUNTOS BÁSICOS
• En pacientes oncológicos son un
complemento a estudios ya que:
– El nivel MT puede elevarse en personas
con alt. benignas.
– MT no se eleva en todas las personas con
Ca. especialmente en las etapas
tempranas de la enfermedad.
– Muchos MT no son específicos a un tipo
particular de cáncer;
– Nivel MT puede aumentar como
consecuencia de más de un tipo de
cáncer.

28. PUNTOS BÁSICOS
• La sensibilidad de los
marcadores tumorales varía en
relación con el estadio tumoral:
– Baja en estadios iniciales
– Elevada en estadios avanzados.
• Mayoría de los MT no son tan
útiles en el diagnóstico, pero sí
en el pronóstico, diagnóstico
precoz de recidiva y control
evolutivo de un tumor.

29. PUNTOS BÁSICOS
• Presentan elevación en condiciones
benignas.
• Distinguir ante la elevación MT se
debe a una enf. benigna o maligna:
1)Concentración del MT y control
evolutivo.
– Los incrementos séricos de la mayoría de
los MT en ausencia de neoplasia suelen
ser moderados, muy inferiores a los
hallados en pacientes con tumo o MTS.

30. PUNTOS BÁSICOS
2)Si el MT es producido por
células neoplásicas:
– Concentraciones séricas se
incrementarán como consecuencia
del crecimiento tumoral.
– 2 o 3 determinaciones seriadas
con un intervalo superior a la vida
media del MT, puede discernirse
• Origen tumoral (incremento continuo)
• No tumoral (estabilización).

31. PUNTOS BÁSICOS
Los MT pueden ser:
• Proteínas tumorales específicas
:
– MT expresado solamente en células
tumorales .
– Un oncogen es traslocado y fusionado a
un promotor activo de otro gen , el
resultado es una producción activa y
constante de proteínas de fusión lo que
lleva al desarrollo de una enfermedad
maligna .
– El mejor ejemplo es el Cromosoma
Filadelfia de la Leucemia Mieloide
Crónica .

32. PUNTOS BÁSICOS
• Proteínas no específicas o
marcadores relacionados con
células malignas :
– Antígenos oncofetales y otro tipo de
marcadores son expresados en células
durante el período embrionario y células
cancerosas .
– Ag. Carcinoembrionario y la
Alfafetoproetína

33. PUNTOS BÁSICOS
• Proteínas celulares específicas
sobre expresadas en células
malignas :
– Algunas proteínas son expresadas
normalmente por células diferenciadas
– Aumento de la expresión alto índice
en células tumorales , por lo cual el
aumento de su concentración puede
ser utilizado como marcador tumoral
– Antígeno Prostático Específico ( PSA )

34. PUNTOS BÁSICOS
UTILIDAD
• Marcadores utilizados para
Screening:
– PSA es utilizado por algunos para
screening de Cáncer de próstata , sin
embargo no es una recomendación
aceptada universalmente

35. PUNTOS BÁSICOS
• Marcadores Utilizados para
Diagnóstico (complemento):
– Cáncer de ovario: CA 125.
– Ca de testículo: beta HGC y
Alfafetoproteína (AFP)
– Cáncer de Tiroides: Tiroglobulina y
Calcitonina
– Sarcoma de Ewing : t(11;22)
– Melanoma : Tirosinasa;
– Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) ,
t(3;14).

36. PUNTOS BÁSICOS
• Marcadores utilizados para
Estadificación y Pronóstico:
– Ca de mama: Receptor de estrógenos
, CA 15.3 , Her-2/neu
– Ca de colon: ACE

37. PUNTOS BÁSICOS
• Marcadores utilizados para
Seguimiento:
– Ca de colon : ACE
– Ca de mama: CA 15.3.
– Ca de próstata: APE/PSA
– Ca de ovario: CA 125.
– Ca de Tiroides: Tiroglobulina y
Calcitonina.
– Ca de testículo: HGC y AFP Linfoma:
t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14)

38. USO CLINICO
• Vida media de los MT dada
por:
– Composición
– Vía de eliminación
– Vía de excreción.
• MT "falsamente" elevados en
enfermedad hepática o renal
debido a inadecuada
excreción

39. USO CLINICO
Diagnóstico:
• Determina si una persona tiene el
cáncer o no.
• Mayoría MT con poca especificidad
y sensibilidad los hace poco aptos
para el diagnóstico.
• Riesgo de positivo en personas
sanas o negativo en personas con
el cáncer.

40. USO CLINICO
• Para aumentar la especificidad y
la sensibilidad:
– Combinación de marcadores
– Combinación con otras técnicas
(US, TAC).
• No adecuados para tamizaje
(screening) en general.
• Cierta utilidad en poblaciones de
riesgo (PSA/APE)

41. USO CLINICO
Monitoreo del Tx y detección de
recurrencias
• Utilidad en remisión o activación.
• Durante Tx indica efectividad
• Rediseño del tratamiento.
• Recurrencias post operatorias, con el
grado de aumento de los niveles MT
• Elevación antes de síntomas,
Detección precoz de la reaparición
del cáncer

42. USO CLINICO
Pronóstico
• Niveles MT aumentan con la progresión
del tumor
• Altos en MTS
• Altos niveles son de mal pronóstico.
• MT bajo no reflejan la agresividad del
tumor, indica inicio o confinación
• No existe una concentración corte
que diferencie entre tumores
benignos y malignos