1. MECANISMOS
DE
RESISTÊNCIA
Alfio Rossi Jr
SCCIH - ICr

2. Bactérias resistentes emergentes
• Gram negativos “Pan resistentes”
– Acinetobacter baumannii
– Klebsiella pneumoniae
– Pseudomonas aeruginosa
• Diferentes espécies de Staphylococcus coagulase negativos
– Staphylococcus auricularis
– Staphylococcus epidermidis
– Staphylococcus haemolyticus
– Staphylococcus simulans
– Staphylococcus warneri
• Staphylococcus spp resistentes a Oxacilina / Vancomicina
• Bactérias “incomuns”
– Stenotrophomonas maltophilia
– Burkholderia cepacea
– Ralstonia picketti
– Enterococcus avium

3. Microrganismos causadores de IH - UTI- ICr
E6CI +ECSI
MICRORGANISMO N.
A.calcoaceticus var.anitratus (A.baumannii) 3
Burkholderia cepacea 1
Candida albicans 15
Candida tropicalis 1
Citomegalovírus 2
Citrobacter freundii 2
Enterobacter aerogenes 2
Enterobacter cloacae 4
Enterococcus avium (grupo D) 2
Enterococcus faecalis (grupo D) 4
Enterococcus faecium (grupo D) 3
Escherichia coli 3
Herpes simples 1
Klebsiella pneumoniae 11
Levedura 1
Morganella morganii 1
Proteus mirabilis 3
Pseudomonas aeruginosa 11
Ralstonia picketti 1
Staphylococcus aureus 14
Staphylococcus auricularis 1
Staphylococcus coagulase negativo 1
Staphylococcus epidermidis 4
Staphylococcus haemolyticus 1
Staphylococcus simulans 2
Staphylococcus warneri 1
Stenotrophomonas maltophilia 3
IDENTIFICADOS 98

4. MICRORGANISMOS CAUSADORES DE IH ICr 2004
Outros S. coag. neg.
16% 18%
Acinetobacter
4%
S. aureus
12%
Candida spp
15%
Pseudomonas
E. coli aeruginosa
6% 7%
Klebsiella
Enterobacter sppEnterococcus
pneumoniae
5% spp 12%
5%
• E. coli produtoras de Beta lactamases = 12,50%
• K. pneumoniae produtoras de Beta lactamases = 18,33%
• P. aeruginosa multi R = 3,70%

5. Mecanismos de Resistência
QRDR
Quinolone Resistance Determining Region

6. Localização de Genes de Resistência
• Cromossomo
– Transmissão vertical e horizontal via transposons / plasmídeos
• Plasmídios
– Conjugação
– Transmissão vertical
• Transposons
– Pequenas porções de DNA
– Transposição(Transferência de material genético entre plasmídeos
e cromossomos ou somente entre cromossomos)

7. Modificações genéticas nas bactérias
Conjugação
• Muito importante em Gram negativos
• Plasmídeos
– Pequenas porções de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes
– Carregam fatores de virulência ou genes de resistência
– Podem intermediar transferência genética entre bactérias
• Novos mecanismos de resistência
– Em Gram negativos > plasmídeos conjugativos
• Genes que codificam a produção de pilli e enzimas para conjugação
– Adesão de pilli > transferência de uma fita linearizada > formação da
fita complementar na célula receptora > circularização
– A célula receptora replica > duas filhas contendo o plasmídeo
• Integração do plasmídeo ao cromossomo (Episomos)
– Se houver analogia suficiente
– “ Sex factors”

8. PLASMÍDEOS
• Resistência a antimicrobianos
– Neomicina, cloranfenicol, tetraciclinas, penicilinas
• Virulência
– Toxinas (Clostridium tetani, Bacillus anthracis)
– Adesinas (E. coli, Shigella flexneri)
• Atividades metabólicas

9. Modificação Estrutural QUINOLONAS
RIFAMPICINA
do Sítio de Ação BETA LACTÂMICOS
MACROLIDEOS
Com a mudança estrutural o antibiótico perde a
capacidade de se ligar ao sítio
Antibiótico
Sítio Modificado
Parede
Celular
Alteração estrutural do sítio de ação: Interior da bactéria
Ligação bloqueada

10. Mecanismo de Ação
Mecanismo de Resistência
Bloqueio da Iniciação
Alteração do Ribossomo
da Síntese Proteica
Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina, Tetraciclinas: 30S
Lincomicina, Clindamicina, Cloranfenicol, Oxazolidinonas,
Estreptograminas:50 S

11. Síntese da Parede Celular Ação de Beta-Lactâmicos
Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva

12. Resistência a Beta-Lactâmicos – Alteração de PBP
Staphylococcus aureus - PBP2’ adicional (DNA extrínseco / transferível)
Resistência à oxacilina 59% (ICr 2002)
Staphylococcus coagulase negativo
Resistência à oxacilina 88% (ICr 2002)
S. pneumoniae
Enterococcus sp

13. Mecanismo de Ação dos Glicopeptídeos

14. Mecanismo de Resistência à Vancomicina

15. Enterococos resistentes a glicopeptídeos
Genotipo MIC (mcg/mL) MIC (mcg/mL) Expressão Localização
Vanco Teico
VanA 64-1024 16 Indutível Plasmidial
VanB 4-1024 1 Indutível Cromoss.
VanC 2-32 1 Constitutivo Cromoss
Indutível
Van D 64-256 4-32 Constitutivo Cromoss.
Indutível
Van E 16 0,5 Indutível Cromoss
Van G 16 0,5 Indutível Cromoss.

16. S. aureus
Resistentes à Vancomicina
Genes de resistência herdados de Enterococos (van A)
Exposição frequente/prolongada a glicopeptideos
Hospitalização prévia / prolongada
Cirurgias / Feridas abertas

17. ENTEROCOCO RESISTENTE AOS
GLICOPEPTÍDEOS
• 1986 - Primeiros casos: França e Reino Unido
• 1989 - 1993 - Rápida disseminação: Europa e EUA (incluindo hospitais
de baixa complexidade)
• Prevalência de cerca de 25% em alguns Serviços.
Brasil
• 1996 : primeira cepa isolada no Hospital das Clínicas de
Curitiba.
• 1997 e 1999 : Hospital Santa Marcelina, Hospital São Paulo,
Hospital Servidor Público Estadual, e Santa Casa de São Paulo.
• 1999: primeiro caso isolado no HCFMUSP. (Maio)

18. Vigilância ERV -HCFMUSP 00
• 92 pacientes: UTI do ICHC
• Swab retal.
• 21% de positividade ( 19 pacientes colonizados )
• E. faecium : 2 (10%)
• E. faecalis : 17 (90%)
• Enterococos spp. : 10

19. Linezolida (ZyvoxR)
• Oxazolidinona (nova classe estrutural)
• Inibição da síntese proteica bacteriana
• Uso oral / parenteral
• Atividade “in vitro”: S. aureus e coag. neg. (MRSA / MRSCoN),
Enterococcus spp, S. pneumoniae (PRSP)
• Toxicidade potencial p/ M. óssea (plaquetopenia) reversível
• Dose: 10 mg/Kg (até 600 mg), a cada 8 hs

20. Alterar a entrada do BETA LACTÂMICOS
antibiótico: QUINOLONAS
Diminuição da permeabilidade
Antibióticos geralmente entram nas bactérias através
de canais protéicos (porinas) da parede celular
Antibiótico
Porina
Parede
Celular
Interior da bactéria

21. Alterar a captação do antibiótico:
Diminuição da permeabilidade
Nova porina na parede celular impede a entrada
de antibióticos na bactéria
Antibiótico
Nova porina
Parede
Celular
Pseudomonas aeruginosa
resistencia a Imipenem 27% (ICr 2002)
resistência a ceftazidima 24 % (ICr 2002) Interior of organism
resistência a aminoglicosídeos 22% (ICr 2002)
Enterococos resistentes a penicilinas

22. Alterar a captação de
TETRACICLINAS
antibióticos QUINOLONAS
Aumento do Efluxo
Bombas no interior da bactéria fazem com que
assim que o antibiótico entre ele seja “jogado fora”
Antibiótico
Porina
Entrada Saída
Cell wall
Interior da bactéria
Bomba Ativa

23. Quinolonas
Mecanismos de resistência
Alteração do alvo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph
Efluxo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph
Redução na permeabilidade Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph
ICr
Pseudomonas aeruginosa 13%
S. aureus 40%
S. coag. neg 64%

24. CIPROFLOXACINA - USO PEDIÁTRICO
Infecções graves por germes resistentes a beta lactâmicos e
aminoglicosídeos
Neutropenia febril
Infecções pulmonares por chlamydia trachomatis, quando
não for possível o uso de macrolídeos vo (hipoxemia grave)
Agudização pulmonar em Fibrose Cística
•Infecção sistêmica com foco TGI por Shigella, Salmonella,
Campylobacter spp e E. coli. Febre tifóide. Meningite bacteriana.
ITU de repetição por bactérias resistentes a SMZ-TMP e
Nitrofurantoina
oNão utilizar como droga de escolha no tratamento ambulatorial
inicial de otites/ sinusites/ faringites/ pneumonias não
complicadas/ ITU

25. BETA LACTÂMICOS
Inativação do Antibiótico AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
Enzimas ligadas aos antibióticos
Antibiótico Ligação
Enzima-ATB
Enzima Ligação Sítio de Ação
Cell wall
Interior da bactéria

26. Inativação do Antibiótico
As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que eles se
liguem ao sítio de ação
Antibiótico Antibiótic alteredo,
destruído Previne a ligação
Antibiótico
Enzyme Sítio de Ação
Parede
Celular
Interior da bactéria

27. Ação de Beta-Lactâmicos Ação de beta-lactamase

28. Beta lactamases de espectro estendido (ESBL) plasmidiais
Associadas com resistência a múltiplas drogas
– Cefalosporinas de amplo espectro
– Penicilinas de amplo espectro
– SMZ/ TMP
– Aminoglicosídeos
– Fluoroquinolonas
Uma única troca de aminoácidos em um gene de resistência = nova
enzima
Klebsiella sp e E. coli
Transferíveis para Proteus mirabilis, Citrobacter sp, Serratia sp e
outros

29. BETA LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO (ESBL)
– Suspeita a partir do halo de inibição
– Confirmação pela prova da aproximação em disco com Ac.
Clavulânico ou automatizada (VITEK)
Klebsiella spp 33 (25,4%)
130
973
104
E. coli 9 (8,6%)
Projeto SENTRY :
Canadá 4,9%
Europa 22,6%
USA 7,6%
América latina 45,4%

30. PROBLEMA: germes produtores de beta lactamase (ESBL)
SOLUÇÃO (?):
Antimicrobianos mais resistentes : Carbapenens
Drogas que induzam menos beta lactamases:
Cefepima/Cefpiroma
Associação de inibidores de beta lactamases
RESTRINGIR USO DE ANTIMICROBIANOS INDUTORES
OBSERVAR NORMAS DE CONTROLE DE IH – LAVAGEM
DE MÃOS

31. CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA
(CefronR )
s Cefalosporinas de quarta geração
s Uso parenteral (IV ou IM). Longa vida média
s Excelente penetração SNC
s Atividade contra germes Gram negativos,
incluindo Pseudomonas aeruginosa
(comparável à Ceftazidima), Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganella
morganii, Proteus mirabilis e enterobactérias
multiresistentes
s Atividade contra germes Gram positivos (S.
aureus e S. coag. neg) susceptíveis à
Meticilina / Oxacilina
s Pobres indutores de Betalactamases
s Custo comparável à Ceftazidima
s Reações adversas raras (semelhante à

32. CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA
(CefronR )
• Indicações:
– Infecções hospitalares causadas por Gram negativos
– Terapêutica empírica inicial em neutropênicos febris
Crianças até 40 Kg 50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 12 hs
Neutropênicos 50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 8 hs
Adultos (dose máxima) 2 g a cada 8 hs
Insuficiência renal Ajustar apenas se Clearance < 60 ml/min

33. PIPERACILINA - TAZOBACTAM (TazocinR)
• Piperacilina associada ao Tazobactam (4:1)
• Farmacocinética semelhante à da Piperacilina isoladamente
• Ativo contra Gram negativos (incluindo Pseudomonas
aeruginosa, cepacea e fluorescens), Gram positivos (incluindo
enterococos e S. aureus e coag. neg. sensíveis à Oxacilina) e
anaeróbios
• Indicado em adultos para tratamento de infecções do trato
urinário, pneumonias, infecções intra abdominais, infecções de
corrente sanguínea, neutropênicos febris (associado a
aminoglicosídeos)
• Poucos estudos em pediatria (infecções de moderada gravidade
em imunocompetentes)
• Efeitos adversos raros, em especial diarréia
• Efeitos a longo prazo sobre a flora hospitalar ?????

34. AMPICILINA – SULBACTAM ( UNASYN)
ASSOCIAÇÃO AMPICILINA + SULBACTAM ( 2:1)
ESPECTRO DE AÇÃO: IGUAL A DA AMPICILINA, MAIS S. aureus, H. influenzae
M. catarrhalis, E. coli, Proteus, Providencia, Klebsiella, Acinetobacter baumanii,
Anaeróbios
 NOTADO AUMENTO DA RESISTÊNCIA DE E. coli (20-30%)
INDICAÇÃO CLINICA: INFECÇÕES INTRA ABDOMINAIS, PERITONITE, ITU,
INFECÇÕES DE PARTES MOLES
POSSIVELMENTE: INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E DE SNC
USO IM E EV
EFEITOS COLATERIAS – SIMILAR A DA AMPICILINA
NO HC FMUSP – RESERVADA PARA INFECÇÕES POR ACINETOBACTER MULT

35. TICARCILINA – ACIDO CLAVULÂNICO ( TIMENTIN)
ASSOCIAÇÃO TICARCILINA + ÁCIDO CLAVULÂNICO ( 3: 0,1)
ESPECTRO DE AÇÃO :E. coli, Klebsiella, Proteus, Moraxella, H. influenzae, S. au
Meticilino sensível, estreptococos, anaeróbios
POUCO EFICAZ PARA P. aeruginosa, MRSa, enterococos, Serratia, Enterobacter
Citrobacter
POSSIVEL USO PARA Stenotrophomonas maltophilia
USO CLINICO: septicemia, infecções respiratórias, infecção intra abdominal, ITU
Infecção ginecológica. Em granulocitopênico febril – associação com aminoglico
ADMINISTRAÇÃO: EV
POUCA EXPERIÊNCIA EM PEDIATRIA
DOSE: CRIANÇAS > 28 DIAS – 75mg DE 6/6HS