1. Carcinoma gastrico localmente avanzato: studio comparativo tra un protocollo di chemioterapia perioperatoria e il trattamento chirurgico esclusivo . Domenico D’Ugo

2. Survival after R0-Resection 36.1% German Gastric Cancer Study (1654 pts); Ann Surg, 1998 5 yrs

3. 36.1% Siewert 1998 64.8% Kim 1998 ≈ ≈ German Gastric Cancer Study (1654 pts); Ann Surg, 1998 Korea Gastric Cancer Center (10783 pts); Gastric Cancer, 1998 The E/W Survival Gap

4. Personal Series (294 pts) – D. D’Ugo 2009 Risk factors pT3-4 pN+ diffuse type G3 larger size proximal site Time to recurrence months 19.0% 16.7% 39.3% 25.0% Peritoneal Lymph nodal Haematogenous Locoregional 60.7% Recurrence after R0-Resection Locoregional 19.1 Lymph nodal 24.2 Peritoneal 19.9 Haematogenous 25.9

5. or Recurrence (of disease) Failure (of treatment) Sugarbaker PH J Nippon Med Sch. 2000 Feb;67(1):5-8 ?

7. Magic Trial ACTS-GC ECF courtesy by : T. SANO (2009) The E/W Survival Gap

8. Chance of cure N H P EMR SN, wedge D2 gastrectomy D2 + chemo Any surgeon can cure Surgeon dependent No surgeon can cure courtesy by : T. SANO (2009)

9. “ True” D2 Lymphadenectomy “ Induction” of R0 by Neoadjuvant Chemotherapy

10. 2004 2005 2006 2008 “ Induction ” of R0

11. Neoadjuvant Chemotherapy with Epirubicin, Etoposide and Cisplatin: 7-year follow-up 84% 58% 46% R0-Resection Rate: 83%

12. 60% 36% T-downstaging: 42% = Induction of R0 Resection ? Neoadjuvant Chemotherapy with Epirubicin, Etoposide and Cisplatin: 7-year follow-up

13. Il grado di risposta patologica rappresenta un indicatore prognostico positivo ? Come interpretare la mancata risposta al trattamento Neoadiuvante ? ✔ ✔

14. Gruppo 1: 38 pz prot. NAD Febbraio 96 – Gennaio 2006 Gruppo 2: 61 pz sola chir. (da serie storica) (Sopravvivenza globale) F-U mediano: 43 mesi Svv 3 anni: 69.2% Svv 5 anni: 56.5% Studio comparativo tra un protocollo di chemioterapia perioperatoria il trattamento chirurgico esclusivo

15. Kaplan-Meier : solo chir. (0) vs NAD (1) p=ns Studio comparativo tra un protocollo di chemioterapia perioperatoria il trattamento chirurgico esclusivo

16. responders (1) vs surgery alone (2) vs non responders (0) p=0.016 Studio comparativo tra un protocollo di chemioterapia perioperatoria il trattamento chirurgico esclusivo

17. Significatività ( p ) stratificata per gruppi p=0.012 Surgery alone (2) vs non responders (0) Responders (1) vs non responders (0) p=0.020 Responders (1) vs surgery alone (2) p=ns Studio comparativo tra un protocollo di chemioterapia perioperatoria il trattamento chirurgico esclusivo responders (1) vs surgery alone (2) vs non responders (0)

18. Il grado di risposta patologica rappresenta un indicatore prognostico positivo ? Come interpretare la mancata risposta al trattamento Neoadiuvante ? Il tasso di risposta patologica può essere incrementato dall’impiego concomitante di altre forme di terapia Neoadiuvante ? ✔ ✔ ✔

20. Preoperative radiotherapy : RCT – chinese report, 1998 “ Preoperative radiation therapy is able to improve the results of surgery for adenocarcinoma of the gastric cardia” Treatment: 40 Gy / 4 weeks by 2 Gy qd x 20 OS: 30% vs 19% Zhang, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1998

21. Circumferential Margin at EGJ The high proportion of “open & close” laparotomies” (12%) and of positive circumferential resection margin (32-47%) highlights limitations in the current staging techniques for identifying patients at risk for potential CRM involvement. Davies et al., Dis Esoph (2008) Dexter et al., GUT (2001)

22. Arm A : 2.5 PLF(cisplatin+fluorouracil+leucovorin) Arm B : 2 PLF+ cisplatin+etoposide+30 Gy “ Although the study was closed early and statistical significance was not achieved, results point to a survival advantage for preoperative chemo-radiotherapy compared with preoperative chemotherapy in adenoca. of the EGJ ” Preoperative Chemoradiation

23. Prospectively collected database on 71 consecutive patients Induction chemotherapy + chemo-radiotherapy (45 Gy) Preoperative Chemoradiation : RTOG 9904 Trial “ With some guideline refinements, the preoperative chemoradiotherapy strategy is poised for a comparison with postoperative chemoradiotherapy in patients with localized gastric cancer” Ajani J, et al. J Clin Oncol 2006, 24, p3953

24. 71% Preoperative Chemoradiation : RTOG 9904 Trial Pathologic Complete Response : 26% : … careful consideration of added risk ! Fujitani K, Ajani J, et al. Ann Surg Oncol 2007, 14 Morbidity rate: 38.0% (27 pts) Mortality rate: 2.8% (2 pts)

25. Multimodal Preoperative Treatment: Extreme Salvage Surgery FOX-RT for Previously Unresectable Disease

27. Conclusioni Il grado di risposta patologica al trattamento Neoadiuvante rappresenta un indicatore prognostico positivo . La mancata risposta al trattamento Neoadiuvante è probabilmente un fenomeno di selezione dei casi biologicamente destinati ad una prognosi peggiore . Il tasso di risposta patologica può essere incrementato dall’impiego concomitante della Radioterapia preoperatoria . Tossicità aggiuntiva e rischi connessi all’exeresi chirurgica in campi irradiati consigliano di applicare la modalità RT solo in centri dedicati, nel contesto di studi clinici controllati . ✔ ✔ ✔ ✔