1. Le ghiandole surrenali
• I surreni sono localizzati al disopra dei
reni.
• Si tratta di complesse ghiandole
endocrine che svolgono funzioni
Le ghiandole surrenali multiple e sono essenziali per la vita.
• Sono altamente vascolarizzati, con un
notevole flusso ematico/grammo di
tessuto
• Sono composti da due aree, la
corticale e la midollare, che
differiscono dal punto di vista
embriologico e anatomo-funzionale
Struttura e funzione
Zona Glomerulosa [K+]
AII
Mineralcorticoidi - Aldosterone
Corticale del surrene
Corticale Zona Fasciculata
80%
Glucocorticoidi - Cortisolo
ACTH
Zona Reticularis - Androgeni
Midollare Midollare – Adrenalina Stimoli
Sistema
20% Noradrenalina simpatico
Ormoni prodotti dai surreni Steroidogenesi
• Gli ormoni steroidei sono tutti sintetizzati a partire dal
• Mineralocorticoidi (aldosterone) colesterolo.
– Controllo del bilancio di Na+ e K+. – Il colesterolo deriva dal circolo sanguigno ed é prodotto nei
surreni dall’acetil-CoA
• Androgeni (DHEA, DHEA-S,
– Ognuna delle tappe della biosintesi degli ormoni steroidei é
androstenedione) controllata da uno specifico enzima. Alterazioni negli enzimi
possono essere causa di significative variazioni nella
– Caratteri sessuali secondari produzione ormonale.
• La reazione limitante é la conversione del colesterolo
• Catecholamine (adrenalina, a pregnenolone
noradrenalina, dopamina) • Avviene nel mitocondrio ad opera degli enzimi del
complesso citocromo P450
1

2. Biosintesi degli ormoni steroidei
Steroidogenesi
Colesterolo Aldosterone
SSC enzyme 21 idrossilasi 18 idrossilasi
• Gli ormoni steroidei sono in genere secreti
Pregnenolone Progesterone
11-deossi-
Corticosterone
appena sintetizzati piuttosto che essere
corticosterone accumulati nelle cellule
17 idrossilasi
17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo Cortisolo • Le situazioni di iperproduzione sono in
17,20 desmolasi 11 idrossilasi genere associate ad iperplasia piuttosto che a
Deidroandrostenedione Androstenedione Estrano
ipertrofia cellulare
17KS reduttasi • Gli ormoni steroidei sono veicolati da proteine
Androstenediolo Testosterone Estradiolo plasmatiche che ne prolungano l’emivita
3b-idrossisteroido Aromatasi
deidrogenasi
Meccanismo di azione degli ormoni steroidei
Trasporto degli ormoni surrenalici
Corticosteroid-Binding Sex-Hormone Binding
Globulin (CBG) Globulin (SHBG)
• Proteina prodotta dal • Lega gli androgeni
fegato
• Modesto legame con
• Elevata affinità ma
albumina
bassa capacità per
cortisolo • Affinità: DHT > Testo >
• Legame anche con Androstenediolo >
albumina estradiolo > estrone >
• 90% cortisolo legato, androstenedione
3-10% libero
Controllo a feedback sulla sintesi di cortisolo Ritmo circadiano nella produzione di cortisolo
Stimoli
• Stress
• Infezioni
(-)
Ipotalamo
CRH
(-)
Ipofisi
ACTH
Surreni
Cortisolo
2

3. Ormoni prodotti dai surreni Regolazione dell’aldosterone
Funzioni dei glucocorticoidi (Cortisolo)
• Renina:
• Regolazione del metabolismo energetico
–stimola aldosterone attarverso il
– Carboidrati pattern dell’angiotensina (principale
– Grassi
↓ Protein
Synthesis regolatore)
• Elevato K+:
↑ Protein Muscle =Anti Insulin Effects
– Proteine Degradatio
n
↑
A
–stimola aldosterone
m
• Resistenza allo
in
o
↓ Insulin
A
ci
ds
Sensitivity
stress ↓ Glucose
Utilization ↑ Glucose
• ACTH:
• Anti-infiammatori
Liver
–stimola, ma non rappresenta il
& Glycer
ol ↑ Glycogen Storage principale regolatore (pazienti con
ipopit. hanno normali livelli e funzione
Adipose Tissue ↑ FFA
↓ Glucose Utilization ↑ Gluconeogenesis
↓ Insulin Sensitivity ↓ Insulin Sensitivity
dell’aldosterone)
↑ Lipolysis
Controllo dulla sintesi di aldosterone
Azioni dell’aldosterone
Stimoli
• Ipotensione
• Ipovolemia Cellule J-G
(-)
• Aumento del riassorbimento di sodio da
parte del tubulo contorto distale
• Azioni secondarie
Renina
Enzima di – Costrizione della muscolatura liscia vasale
conversione
Angiotensinogeno Angiotensina I – Rilascio di noradrenalina dai nervi del
Sistema Nervoso Simpatico
– Rilascio di adrenalina dalla midollare del
Angiotensina II surrene
– Rilascio di vasopressina
Tessuti bersaglio
Surreni
(reni)
Aldosterone
Diagnostica della corticale del surrene Diagnostica della corticale del surrene
Esami di laboratorio: Test basali Esami di laboratorio: Test dinamici
• Determinazione del cortisolo basale
– h 8:00, 16:00, 24:00
• Determinazione del CLU
• Test di soppressione con desametasone
• Cortisolo salivare
• Determinazione degli androgeni plasmatici
– DHEA, DHEA-S, Testosterone totale e libero • Test di stimolo con ACTH
• Determinazione degli altri steroidi surrenalici
– Pregnenolone, 17a-pregnenolone, progesterone,
17OH-progesterone, DOC
• Determinazione dell’ACTH
• Determinazione degli auto-anticorpi
3

4. Diagnostica della corticale del surrene
Diagnostica per immagini e strumentale
• TC
• RMN
• Scintigrafia con 131I-
iodiometilnorcolesterolo
Malattie del corticosurrene
• Ecografia surrenalica
• RMN ipofisaria
• Cateterismo dei seni petrosi
Ipocorticosurrenalismo
• Definizione: insufficiente produzione
surrenale e/o insufficienze presenza,
Ipocorticosurrenalismi a livello dei tessuti periferici, di
ormoni corticosurrenalici
• Differenziazione in forme acute e
forme croniche
Insufficienza corticosurrenalica acuta Ipocorticosurrenalismo:
Segni e sintomi classificazione
• Primario • Secondario
– Forme organiche – Forme organiche
• Autoimmune • Malattia ipotalamo-
• Infettivo ipofisaria
• Emorragico • Inibizione asse IIS dopo
• Infiltrativo rimozione tumori
secernenti glucocorticoidi
• Invasivo
– Forme iatrogene
– Forme iatrogene
• Terapia steroidea
• Post-chirurgico
• Terapia con inibitori enzimatici • Resistenza ai
• Terapia con agenti citotossici glucocorticoidi
– Forme congenite
• Difetti della steroidogenesi surrenalica
• Deficit familiare di glucocorticoidi
• Ipoplasia surrenalica congenita
• Adrenoleucodistrofia
4

5. Eziopatogenesi del morbo di Addison
Insufficienza corticosurrenalica primaria
(Morbo di Addison) • Forme autoimmuni: Spesso parte delle sindromi poliendocrine
autoimmuni
– PAS I: almeno due tra ipoparatiroidismo, m. di Addison,
candidosi mucocutanea
• Definzione: ipocorticosurrenalismo da
– PAS II: m. di Addison, tireopatia autoimmune e/o diabete tipo 1
distruzione della corteccia surrenalica (± ipogonadismo, anemia perniciosa, vitiligine, miastenai gravis,
morbo celiaco)
– PAS III: tireopatia autoimmune e una o più tra gastrite atrofica,
• Epidemiologia: 40-60 casi/milione di abitanti, anemia perniciosa, diabete tipo 1, vitiligine, alopecia
massima incidenza 30-40 anni. • Malattie infettive:
Se autoimmune F/M = 2.5/1 – TBC (necrosi caseosa dei surreni)
Se post-TBC M/F = 1.25/1 – Infezioni da funghi
– AIDS
• Eziopatogenesi: 80-90% Autoimmune • Malattie ivasivo-infiltrative: metastasi, amiloidosi,
emocromatosi, sarcoidosi
10-20% TBC • Da vasculopatie: emorragia bilaterale
~ 1% Altre – Bambini: setticemia da meningococco o pseudomonas
– Adulti: terapia con anticoagulanti
• Cause erediatrie
Segni del morbo di Addison
Sintomi del morbo di Addison
Segni % pazienti Sintomi % pazienti
Iperpigmentazione 91 Debolezza/affaticabilitá 94
Ipotensione 81 Calo ponderale 90
Iponatriemia 67 Anoressia 86
Ipercalemia 55 Nausea, vomito 66
Anticorpi anti-surrene 52 Disturbi GI vaghi 61
Dolore addominale 28
Cartilagini auricolari calcifiche 12
Dolore muscolare 16
Ipoglicemia 19 Letargia 12
Eosinofilia 17
Deficit di ACTH
• ACTH inappropriatamente basso
• Cortisolo basso
• Normali livelli di Renina, Aldosterone, e K
• Tendenza a basse [Na] a causa della
ritenzione idrica dovuta agli effetti delle
basse concentrazioni di cortisolo sui reni,
e al lieve aumento dei livelli di ADH
5

6. Insufficenza corticosurrenale:
primaria vs. secondaria
• I pazienti con ipocorticosurrenalismo primitivo
presentano aumento dei livelli circolanti di ACTH
(causa di iperpigmentazione) e basso aldosterone
(causa di iperkalemia, riduzone del volume Ipercorticosurrenalismi
plasmatico e aumento della renina)
• I pazienti con ipocorticosurrenalismo secondario
(ridotto ACTH) possono avere ipotensione o
iponatriemia, ma normale volume extracellulare e
normale [K]
Epidemiologia della
Ipercorticosurrenalismo sindrome di Cushing
Incidenza Rapporto Età
• Definizione: Quadro clinico causato da eccesso di F/M (anni)
glucocorticoidi e caratterizzato da obesitá, pletora Sindrome di Cushing 300-350 ogni
facciale, ipertensione arteriosa, osteoporosi, 1000000/anno
intolleranza al glucosio, irsutismo e/o - S. da ACTH ectopico 1/3 40-60
oligomenorrea
- Adenoma surrenale 3/1 40-60
• Differenziazione in sindrome di Cushing
(ipercortisolismo indipendentemente dalla causa) - Carcinoma surrenale 2/1 40-60
e malattia di Cushing (ipercortisolismo da
ipersecrezione di ACTH) Malattia di Cushing 10/20 ogni 8/1 20-40
1000000/anno
Segni e sintomi nella Indiagini per la diagnosi
Sindrome di Cushing (%) della sindrome di Cushing
• Diagnosi di ipercortisolismo
– CLU
• Obesitá centrale 79-97 • Problemi mestruali 55-80 – Test di soppressione con basse dosi DMX
• Pletora facciale 50-94 • Impotenza 55-80 – Ritmo circadiano di cortisolemia
• Intoll. glucosio 39-90 • Acne, cute grassa 26-80 • Diagnosi eziologica
• Miopatia prossimale 29-90 • Strie addominali 51-71 • ACTH plasmatico
• Test di soppressione con alte dosi di DMX
• Ipertensione 74-87 • Edemi 28-60 • Test di stimolo con CRH
• Problemi pschiatrici 31-86 • Problemi ossei, • Localizzazione
• Faciltá bruciature 23-84 fratture vertebrali 40-50 – TC o RMN
• Polidipsia/poliuria 25-44 • Addome
• Irsutismo 64-81 • Sella turcica
• Torace
• Cateterismo dei seni petrosi
6

7. Terapia della
Possibili sedi di produzione di
sindrome di Cushing
ACTH ectopico
Chirurgica Medica Radiante
• Carcinoidi bronchiali
Malattia di Cushing Ipofisectomia Ciproeptadina Convenzionale
• Carcinoidi del timo transfenoidale Bromocriptina Con particelle
pesanti
• Microcitoma polmonare Ketoconazolo
Adenoma surrenale Surrenectomia - -
• Ca midollare della tiroide mono o bilaterale
Carcinoma surrenale Surrenectomia Mitoatne -
• Feocromocitoma bilaterale
• Adenocarcinoma S. Da ACTH ectopico Spesso palliativa Chemioterapia Convenzionale
• Vari e sconosciuti
Iperaldosteronismo
Sindrome caratterizzata da ipertensione, ipokalemia e
alcalosi metabolica per aumento dell’aldosterone
• Epidemiologia:
Iperaldosteronismo – Primo caso riportato nel 1954
– Prevalenza: 0.05-14.4%
dei soggetti con ipertensione
– Recentemente, aumento
della diagnosi delle forme
secondarie legate a problemi
di vascolarizzazione renale
Iperaldosteronismo
Quadro clinico: effetti secondari
Iperaldosteronismo
• Conseguenze dell’ipertensione
Quadro clinico – Cefalea
– Retinopatia (rara)
• Conseguenze dell’ipokalemia
– Astenia muscolare, facile stancabilità
• Ipertensione arteriosa di grado variabile – Sintomi neuromuscolari (crampi, parestesie, lcalosi ipokaliemica
(tetania)
• Ipokaliemia (fino al 50-70% [K] normale) – Diabete insipido nefrogeno (poliuria da danno tubulare)
• Ipervolemia con assenza di edemi – Aritmie cardiache (alterazioni onda T, comparsa onda U)
• Conseguenze dell’azione dell’aldosterone sul cuore
• Alcalosi metabolica – Ipetrofia cardiaca, fibrosi
– Ipetrofia della muscolatura liscia vasale
7

8. Iperaldosteronismo Eccesso di mineralcorticoidi
Classificazione con bassa PRA
• Iperaldosteronismo primitivo
• Iperaldosteronismo primario – Adenoma producente aldosterone
– Secrezione autonoma di aldosterone – Iperplasia surrenalica bilaterale idiopatica
– Iperplasia surrenalica unilaterale
da parte del surrene con inibizione – Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (forma
della PRA familiare tipo I)
– Carcinoma producente aldosterone
– Aumento del rapporto PA/PRA • Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β-
idrossilasi o 17α-idrossilasi
• Iperaldosteronismo secondario
• Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME)
– Iperaldosteronismo associato ad elevati • Sindrome di Liddle
livelli di PRA
Cause di iperaldosteronismo primitivo
Neoplasie surrenaliche
Adenoma aldosterone-secernente • Causa più frequente di
65% iperaldosteronismo primitivo
(raramente carcinoma)
(65%)
Iperaldosteronismo idiopatico 30-40% • In genere benigne e di modeste
(iperplasia bilaterale semplice, micro o macronodulare) dimensioni (<2 cm)
Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi • Se maligne, spesso dimensioni >
1-3% 4 cm
(F. familiare I)
• F>M
Secrezione ectopica di aldosterone Raro • FNAB non sufficiente a
differenziare adenoma da
Associazione a MEN I carcinoma
Rara
(F. familiare II)
Iperaldosteronismo familiare di tipo I
Iperplasia surrenalica sopprimibile con desametasone
mono o bilaterale, macro o micronodulare Patogenesi
GLOMERULOSA FASCICOLATA
• Patogenesi:
– In genere idiopatica
– Possibile ruolo di una maggiore sensibilità
all’angiotensina II
– Mutazioni del gene aldosterone sintetasi
• Forme unilaterali differenziate sulla base
del cateterismo
8

9. Formazione chimera di un gene chimerico Formazione chimera aldosterone sintetasi
Cromosoma 8
Promotore
Aldosterone sintetasi
11-β -idrossilasi
11-β -idrossilasi Aldosterone sintetasi Chimera della
Aldosterone Sintetasi
Sindrome da apparente eccesso
di mineralcortcoidi (AME) Iperaldosteronismo secondario
• Uso di farmaci o sostanze esogene ad
• Patologia che si caratterizza per l’iper-
attività mineralcorticoide
– acido glicirrizico (liquirizia)
secrezione di aldosterone in
– Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme conseguenza di un aumento dei livelli di
dermatologiche contenenti sostanze con attività
mineralcorticoide
renina
• Deficit di 11β-HSD2 • Più frequenti patologie secondarie a
(mutazione del gene che codifica l’enzima) malattie (renali)
Iperaldosteronismo secondario Iperaldosteronismo
Classificazione Diagnosi
• Iperaldosteronismo primitivo
• Con ipertensione arteriosa • Senza ipertensione arteriosa – Sospettare nei pazienti con ipertensione ed
– ipertensione nefrovascolare – scompenso cardiaco ipokalemia
– ipertensione maligna – sindrome nefrosica – Sospettare in presenza di masse surrenaliche
– trattamento estrogenico – cirrosi epatica
– tubulopatie renali
– reninoma • Iperaldosteronismo secondario
– diarrea e vomito
– abuso di diuretici e/o lassativi
– Sospettare in pazienti con progressivo
peggioramento di ipertensione
– sindrome di Gitelman
– Sospettare in donne < 35 anni con ipertensione
– sindrome di Bartter
– Sospettare in presenza di patologie associate
9

10. Approccio diagnostico nel sospetto di
Iperaldosteronismo iperaldosteronismo primitivo
Indagare i soggetti con: Premesse
• Escludere uso di sostanze ad azione
• Ipopotassiemia (senza causa mineralcorticoide
apparente) – liquirizia, farmaci
• Incidentaloma srrenalico • Sospendere farmaci interferenti (≥2
settimane)
• Giovani (<50 anni) – diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori,
• Con familiarità per inibitori recettore angiotesiona 2
ipertensione giovanile – Eventuale uso di Ca-antagonisti o α-
bloccanti
• Con ipertensione resistente • Normalizzare i livelli di Na e K
(> 2 farmaci)
Approccio diagnostico nel sospetto di
Approccio diagnostico nel sospetto di
iperaldosteronismo primitivo
iperaldosteronismo primitivo Test di screening
Test di screening (PA/PRA) • Dosaggio di aldosterone (PA) e attività
reninica plasmatica (PRA) in clino e in orto.
Test di conferma
• PA (ng/dl) /PRA (ng/ml/ora) in orostatismo:
– < 25 normale;
Test di localizzazione (TAC)
– > 25 suggestivo;
– >50 diagnosi di iperaldosteronismo primario
Test di lateralizzazione
Mantero et Al., L’endocrinologo vol 6 n..4, 2005
Algoritmo diagnosticoin caso di
ipertensione ed ipokalemia (I) Test di soppressione
PA/PRA
con infusione salina
>25 <25
• In soggetti normali, l’aumento della volemia determina
Probabile iperaldosteronismo Ipertensione essenziale; riduzione dell’aldosterone.
primario Iperaldosteronismo secondario • Non effettuare in pazienti con compromissione della
funzione cardiaca
Test di soppressione • 2-3 litri di NaCl 0.9% in 4-6 ore
• Valutazione dell’aldosterone
Aldosterone soppresso – Risposta normale: PA < 6 ng/dl
Aldosterone non – Adenoma surrenalico: PA > 10 ng/dl
soppresso Ipertensione arteriosa – Valori sospetti: PA tra 6 e 10 ng/dl
essenziale
Iperaldosteronismo
primitivo confermato
10

11. Test di localizzazione Mezzi per la diagnosi differenziale fra le diverse
nell’iperaldosteronismo primitivo forme di iperaldosteronismo primario
TAC/RMN
Iperaldosteronismo primitivo confermato • Quando la valutazione per immagini evidenzia un solitario
macroadenoma (> 1 cm) con normale quadro contro laterale la
diagnosi di APA è fortemente probabile.
CT surrene • Spesso indagine dubbia con modeste alterazioni di forma,
microadenomi (< 1 cm) monolaterali o macronoduli bilaterali.
positivo negativo
Probabile iperaldosteronismo Iperaldosteronismo idiopatico
primario primitivo
Risultati discordanti
Scintigrafia surrenalica con I131-colesterolo
Cateterismo venoso per dosaggi aldosterone
Mezzi per la diagnosi differenziale fra le
diverse forme di iperaldosteronismo primario Diagnsi di iperaldosteronismo
secondario
• Scintigrafia surrenalica con
iodocolesterolo • Diagnosi da porre in presenza di:
– Anomalie strutturali (identificazione di
significativa ostruzione dele arterie renali)
• Cateterismo seletivo delle
vene surrenaliche – Anomalie funzionali (evidenza di
ipersecrezione di renina)
Trattamento dell’iperaldosteronismo
• Adenoma surrenalico singolo
➥ Surrenectomia
• Carcinoma surrenalico
➥ Surrenectomia + chemioterapia Iperplasia surrenale congenita
• Iperplasia idiopatica
➥ Antaldosteroici (spironolattone, canrenoato, eprenolone),
o sindromi adreno-genitali
antiipertensivi
• Iperaldosteronismo glucocorticoide-sopprimibile
➥Glucocorticoidi a basse dosi
• Iperaldosteronismo secondario
➥Angioplastica
11

12. Iperplasia surrenale congenita
Iperplasia surrenalica congenita classificazione
• Aumento dei livelli di ACTH in conseguenza della
ridotta sintesi di cortisolo. • Deficit della 21-idrossilasi (93-94%)
• Questo é causa – Forma classica: 1/10000
– Iperplasia surrenalica, – Forma non classiche: 1/1000
– Maggiore produzione di precursori degli steroidi, • Deficit 11β-idrossilasi (5%)
– Sintesi preferenziale di alcuni di questi, quali gli androgeni. • Deficit 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (1%)
• Il quadro di virilizzazione si ha sia nel maschio che • Deficit 17α-idrossilasi (rara)
nella femmina • Deficit 20,22 desomoalsi (rara)
• Possibile deficit dei mineraloattivi con perdita di Sali
in relazione alla sede del blocco
Iperplasia surrenale congenita:
eziopatogenesi Deficit di 21-idrossilasi
• Trasmissione come carattere autosomico-recessivo • Rappresenta la forma più frequente di iperplasia
• Cause: delezioni, conversioni o mutazioni puntiformi surrenalica congenita (93-94%), con un incidenza di
1/10000 nella forma classica e 1/1000 nelle forme
non-classiche
• 21-idrossilasi: cromosoma 6p (P450c21B)
• Nelle femmine causa virilizzazione, nei maschi
• 11β-idrossilasi: cromosoma 8p pubertá precoce e bassa statura
• 17α-idrossilasi: cromosoma 10q • I pazienti con blocchi parziali possono avere un
• 3β-idrossisteroidodeidrogenasi: cromosoma 1, 2 geni, uno quadro clinico lieve e a sviluppo tardivo
espresso nei tessuti periferici e placenta, il secondo in • La diagnosi si basa sulla presenza di elevati livelli di
surreni e gonadi 17-OH progesterone (basale e dopo stimolo con
• 20,22 desomoalsi: cromosoma 15, sospette mutazioni ACTH)
della proteina StAR • Trattamento: cortisolo per inibire la secrezione di
ACTH
Biosintesi degli ormoni steroidei Nomogram relating baseline to ACTH-stimulated
Deficit 21-idrossilasi serum concentrations of 17-OHP
Colesterolo Aldosterone
21 idrossilasi
11-deossi-
Pregnenolone Progesterone Corticosterone
corticosterone
17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo Cortisolo
DHEA-S Androstenedione Estrano
Androstenediolo Testosterone Estradiolo
New, M. I. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4205-4214
12

13. Deficit di 21-idrossilasi Sindromi adrenogenitali
Mutazioni più frequenti nella popolazione italiana
Quadro clinico
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
P30L V281L P453S 58% (NC)
I172N 10%
a656g 34%
I236N R356W
V237E 0%
M239K
D8nt +1nt Q318X 11%
Carrera et al. Hum.Genet, 1996
Sindromi adrenogenitali
Quadro clinico forme non classiche
• Ipertensione
– da aumento DOC in deficit di 11β-idrossilasi e
17α-idrossilasi Incidentalomi surrenalici
• Acne irsutismo, raramente virilizzazione
• Bassa statura
• Infertilitá
Incidentalomi
• Definizione: presenza di una massa surrenalica,
clinicamente silente, identificata in caso di
interventi chirurgici o diagnostici per patologie non
correlate con i surreni
Catecolamine e
• Epidemiologia: frequenza in aumento (maggiore
uso indagini strumentali). 4% esami TC. Midollare del surrene
Frequenza aumenta con l’età
• Eziopatogenesi: in genere adenomi
corticosurrenalici silenti. Carcinomi nel 4,7% dei
casi
13

14. Midollare del surrene Midollare del surrene
• Estensione funzionale del
sistema nervoso
• La midollare è esposta a
• Rilascia adrenalina e elevate concentrazioni di
noradrenalina (catecolamine) glucocorticoidi.
• Generalmente attivata in • La corticale agisce di
concerto con l’attivazione del concerto con la midollare.
sistema simpatico.
• La midollare è innervata da
• Determina rapidi fibre colinergiche del midollo
aggiustamenti nel sinale.
metabolismo e nl sistema
cardio-vascolare in risposta a • La midollare può essere
particolari circostanze: caldo, considerata un ganglio
freddo, stress, ipoglicemia, simpatico specializzato.
ecc.
• Coinvolta in situazioni
partcolari quali emorragie,
shock, traumi, ecc.
Attivazione della via delle catecolamine
Controllo del rilascio delle catecolamine
Ansia
Ipoglicemia
Traumi
Ipotermia
Dolore Ipovolemia
• La sintesi viene attivata con il resto del sistema Esercizio Ipossia
Ipotalamo
nervoso a ne amplifica gli effetti Ponte
Midollo
– Traumi, dolore, ansia, nervosismo, ipovolemia, Midollo spinale
ipotensione, anossia, temperature estreme, esercizio
fisico Nervi Nervi
Simpatici Simpatici
Acetilcolina
• Rilasciate in circostanze di emergenza
(“fight or flight”) Midollare
Gangli
Simpatici
Surrene
Acetilcolina
• L’ipoglicemia è un potente stimolo al rilascio.
Noradrenalina
Adrenalina
Effetti sulle cellule Effetti sulle cellule
bersaglio a distanza bersaglio locali
Risposta delle catecolamine all’ipoglicemia Metabolismo delle catecolamine
• Tutta l’adrenalina circolante viene prodotta dalla
midollare del surrene.
• La noradrenalina in circolo deriva dalla midollare
del surrene e dalle terminazioni nervose del
sistema simpatico.
Insulina
• Adrenalina e noradrenalina in circolo sono attive
per 20-30”, quindi l’attività diminuisce nel giro di
alcuni minuti (catabolismo prevalentemente
epatico).
14

15. Eliminazione delle catecolamine
dopamina acido omovanillico
noradrenalina
Azioni delle Catecolamine
acido manilvandelico
adrenalina
catecol-O-metiltransferasi (COMT)
monoamine ossidasi (MAO)
Effetti delle catecolamine sul sistema cardiovascolare
Effetti delle catecolamine sul metabolismo
Stimolo alla produzione di glucosio. • Aumento frequenza cardiaca e contrattilità, maggiore
Riduzione utilizzo del glucosio. output cardiaco, aumento PA.
Riduzione secrezione insulina. • Costrizione dei vasi a livello renale, dell’apparato GI,
Stimolo lipolisi e chetogenesi delle mucose e della cute.
• Aumento flusso ematico a muscoli, cuore e cervello
Effetto globale – aumento glucosio, acidi grassi e – Garantiscono un maggior subtrato energetico negli organi
ketoacidosi nel plasma. implicati nella risposta alle situazioni di “fight or flight”
Aumento metabolismo basale e produzione di calore
Potenza: adrenalina > noradrenalina.
“Fight or Flight Response”
Effetti delle catecolamine sugli altri apparati
• Definizione. Rappresenta la reazione globale
• Riduzione motilità stomaco ed intestino. dell’organismo alle situazioni di emergenza.
L’attivazione dei sistemi utili nel combattere ("fight") o
• Rilasciamento muscolatura bronchiale. percepire il pericolo ("flight") è stimolata dal rilascio di
• Dilatazione pupille. catecolamine con:
• Orripilazione. – Aumento PA e frequenza cardiaca
– Aumento del flusso ematico ai muscoli e riduzione ai visceri
• Aumentata secrezione di renina. – Aumento metabolismo cellulare
• Aumentata tensione muscolare. – Aumento consumo glucosio e FFA
– Auemnto tensione muscolare
• Aumentata sudorazione. – Aumento attività mentali
• Aumentata aggregazione piastrinica. – Dilatazione pupillare e orripilazione
– Aumento coagulazione
• Nell’insieme permettono al soggetto di effettuare attività in
maniera più energica
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16. La macchina della verità
Utilizzata per la prima volta
nel 1895 da Cesare
Lombroso.
Nel 1921 John Larson
perfezionò uno strumento in
ggrado di misurare
costantemente frequenza
Feocromocitoma
cardiaca, pressione
arteriosa e frequenza
respiratoria.
Nel 1926 venne creato
daLeonarde Keeler il
poligrafo.
Feocromocitoma
Tumori secernenti catecolamine tumore delle cellule cromaffini caratterizzato da:
• ipertensione arteriosa,
• aumento delle catecolamine sieriche e/o urinarie
• alterazioni del metabolismo glicidico
• Da sospettare in caso di:
– Ipertensione labile, intermittente e refrattaria
al trattamento
Epidemiologia
– Cefalea, sudorazioni e palpitazioni
– Presenza di ipotensione posturale • 0.1 - 0.5% dei casi • 90% Sporadico
– Familiarità per MENII / VHL • M=F • 90% Monolaterale (10% bilaterale)
• picco di incidenza tra • 10% Sporadico bilaterale
– Aumento paradosso della PA in seguito i 30 - 40 anni
all’assunzione di beta-bloccanti • Forma familiare: 50% bilaterale
• Raro nel’infanzia
– “Coincidentaloma” surrenalico
• nel 90% dei casi è di origine surrenale
(10% dei casi extra-surrenalico)
Manifestazioni cliniche del Altre manifestazioni di
feocromocitoma feocromocitoma
• Ipotensione ortostatica, • Pseudo-ostruzioni
• Classica triade: • pallore, intestinali,
• ipertensione con episodi • edema della papilla, • infarto acuto del
di cefalea • calo ponderale, miocardio,
• emorragie cerebrali,
• Sudorazione • poliuria e polidipsia
(infanzia) • gangrena delle dita,
• palpitazioni • cardiomiopatia, • disordini psichiatrici
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17. Feocromocitoma: Feocromocitoma:
Regola delle H Regola del 10
• Hypertension [Ipertensione]
• 10% familiare
• Hyperhydrosis [Ipersudorazione]
• Hypomotility of gut [Ipomotilità intestinale] • 10 % bilaterale
• Headache [Cefalea] • 10% malignani
• Hypermetabolism [Ipermetabolismo] • 10% extra-addominali
• Hyperglycaemia [Iperglicemia] • 10% multipli
Feocromocitoma:
Feocromocitoma familiare
Regola del 10
• MEN II
(solo il 33% sono sintomatici)
• 10% familiare • Associati a malattia di Von Hippel Lindau
• 10 % bilaterale (35% sintomatici)
• 10% malignani • Neurofibromatosi
• 10% extra-addominali (Incidenza del 0.6-5%)
• 10% multipli • Casi familiari isolati
Feocromocitoma maligno
Feocromocitoma: E’ maligno quando sono presenti metastasi in organi che normalmente
Regola del 10 non contengono cellule cromaffine.
• Ha un’incidenza rara e rappresenta il 10% di tutti i feocromocitomi
• Diagnosi certa solo in caso di di invasione linfonodale o di metastasi
epatiche ed ossee
• 10% familiare • Sintomi più frequenti sono:
• ipertensione persistente o parossistica;
• cefalea;
• 10 % bilaterale • palpitazioni;
• dolori addominali;
• 10% malignani •
•
nausea;
vomito;
• 10% extra-addominali •
•
iperidrosi;
dolore toracico;
• astenia;
• 10% multipli • tremori.
• A questa sintomatologia può associarsi quella dipendente dalla
localizzazione metastatica.
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18. Localizzazioni secondarie del
feocromocitoma maligno Diagnosi biochimica
• Le localizzazioni metastatiche più frequenti sono: • Catecolamine nelle urine delle 24hr
• osso 45%; (95% sensibilità) (interferenza del labetalolo)
• linfonodi e fegato 35%;
• polmone 25% • Metanefrine nelle urine delle 24hr
(90-95% sensibilità)
• La terapia di prima scelta è l’asportazione chirurgica. • Noradrenalina plasmatica
• La terapia medica si distingue in pre-intraoperatoria e post- >11.8 nmol/l = diagnostica
operatoria. >5.6 nmol/l = suggestiva
Diagnosi
• catecolamine plasmatiche ⇒ > 1000 pg/mL Trattamento
• A urinaria ⇒ >25 mg/24h
• NA urinaria ⇒ >150 mg/24h
• acido vanilmandelico ⇒ >8 mg/24h
• metanefrine ⇒ 300 mg/24h
• Resezione chirurgica
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