3. No. of pubblications quoted by PubMed (1980 to 2004) containing the keywords biological monitoring or protein.

18. Valutazione del rischio chimico Stima della probabilità che uno specifico effetto sulla salute si verifichi in seguito ad una determinata esposizione ad un fattore di rischio. (M. Manno, 2004)

22. 1. Il meccanismo di tossicità

23. Definizione di meccanismo di tossicità L’insieme concatenato di eventi biochimici/funzionali/strutturali alla base dell’effetto biologico di un agente tossico. Perché è tossico ?

26. 2. la dose

36. Figura 2: Rappresentazione schematica delle diverse relazioni possibili tra Esposizione e Risposta. Per ciascun livello di esposizione/dose (X, Y) vi sono probabilità di risposta diverse (A,B,C,D) a seconda del tipo di effetto considerato (a, b, c, d). d d B A C D X Y X 0 100 20 40 60 80 Esposizione/Dose (U.A.) Risposte (%) a b c Z Y X

37. 3. Suscettibilità

45. Diagramma di flusso della valutazione/gestione del rischio (Risk Assessment vs. Risk Management) Risk Assessment Risk Management

50. Come estrapolare il rischio dalle alte alle basse dosi?

59. Figura 1: Relazione tra Esposizione, Dose e Risposta biologica OEL: limite di esposizione professionale ( occupational exposure limit ); BEI: indice biologico di esposizione (biological exposure index) BLV: valore limite biologico ( biological limit value ). Monitoraggio ambientale BLV Esposizione Dose OEL/ TLV Risposta BEI Monitoraggio biologico Interpretazione a livello di gruppo Interpretazione a livello individuale

71. Figura 7. Andamento nel tempo di ipotetici indicatori di esposizione in funzione della loro emivita biologica. Tempo dopo l’esposizione (giorni) Livelli relativi degli indicatori biologici Metaboliti urinari Addotti alla Emoglobina Addotti al DNA

72. Vie metaboliche del benzene

73. Correlation between benzene exposure in air and t,t -MA in urine

74. Correlation between benzene exposure and t,t-MA in urine (all workers)

75. Environmental Monitoring Mean occupational benzene exposure by different task White Collars (n=11) (range: 1,7-22,8) Drivers (n=12) (range: 7,7-5.086) Operators (n=9) (range: 38,8-593,5) Benzene (ug/m 3 )

78. Rapporto tra emivita biologica e tempo di prelievo piombo Metaboliti di solventi org. Solventi organici Esempio Indifferente Urine o sangue > 100 hr Fine settimana Urine o sangue 10 < 100 hr Fine turno Urine o sangue 2 < 10 hr Istantaneo Aria espirata < 2 hr Tempo di prelievo Indicatore biologico Emivita

80. Effetto della variabilità individuale sul rapporto tra TLV ® e B EI ® Livello di esposizione Livello dell’indicatore biologico di esposizione Valore Medio= BEI x Limite inferiore dell’IC 95% = BEI y BEI ® Y BEI ® x TLV ® X

81. Valore Medio Limite superiore dell’IC 95% TLV ® BEI ® Livello dell’indicatore biologico di esposizione Figura 4: La dispersione di dati intorno alla media (retta di regressione) non consente di applicare il concetto di BEI ® per interpretare dati individuali di monitoraggio biologico, che potrebbero condurre ad una sottostima del rischio reale. Livello di esposizione Effetto della variabilità individuale sul raporto tra BEI ® e TLV ® Soggetto y Soggetto x

82. pesante leggero riposo BEI ® A OEL/TLV ® Livello di esposizione X Lavoro BEI ® B BEI ® C Fig. 5a: Il carico di lavoro modifica la pendenza della relazione tra indicatore di esposizione (OEL/TLV ® ) e dose (BEI ® ), tanto che per uno stesso OEL/TLV ® potrebbero/dovrebbero essere proposti BEI diversi per carichi di lavoro diversi (A, B, C). Livello dell’indicatore biologico di esposizione Effetto del carico di lavoro sul raporto tra OEL/TLV ® e BEI ®

83. A + B + C +… (in miscela) BEI ® B BEI ® A OEL/TLV ® Livello di Esposizione ad A Fig. 5b. La relazione esposizione-dose ( OEL/TLV ® - BEI ®) è modificata dalla presenza di altri composti in miscela, tanto che dovrebbero essere previsti BEI ® differenziati per soggetti esposti a singole sostanze (A) o a miscele (A+B+C+…). Livello dell’indicatore biologico di esposizione A (da solo) Effetto dell’esposizione multipla sul raporto tra OEL/TLV ® e BEI ®

84. Diet and 1-OHP excretion Results in vivo Cumulative 24-h excretion

85. Diet and 1-OHP excretion Discussion-3 AUC + FIBRES AUC NO FIBRES AUC fibres < AUC no fibres

86. Effect of diet on 1-OHP excretion in rats (No fibres) 1-OHP/blood 1-OHP/urine 1-OHP/feces 1-OHP/bile 1-OHP/intestine NO FIBRES Further biotransformation

87. Effect of diet on 1-OHP excretion in rats (+ fibres) 1-OHP/blood 1-OHP/urine 1-OHP/feces 1-OHP/bile Further biotransformation 1-OHP/intestine + FIBRES

96. Relazione tra i diversi indicatori biologici nel continuum dall’ esposizione alla malattia (tumore) Fattori di suscettibilità individuale Dose Interna Sostanza chimica/ suoi metaboliti (urina, sangue, tessuti) Alterazioni della struttura o funzione Spettri mutazionali in tessuti/cellule tumorali Malattia Esposizione Dose Efficace Addotti al DNA e alle proteine (urina, sangue, tessuti) Effetto Biologico Mutazioni somatiche in oncogeni/geni oncosoppressori Prodotti genici Alterazioni citogenetiche Aberrazioni cromosomiche Micronuclei Aneuplodia Scambi tra cromatidi fratelli < Indicatori Biologici di Esposizione > < Indicatori Biologici di Effetto >

105. Figura 8. Flusso biologico che dall’informazione genetica (DNA) conduce all’espressione di proteine ed alla generazione di metaboliti. Metabonomica Genomica Proteomica Genomica Funzionale Trascrittomica DNA RNA Proteina Metabolita

122. ICOH Code of Ethics: Basic Principles

139. [email_address] www.occupationaltoxicology.unina.it