Attadamoune Agadir: La pharmacocinetique

1. FORMATION
CONTINUE
ASSOCIATION
ATTADAMOUNE
MODULE II:
LA
PHARMACOCINETIQUE
Docteur: BELLA HASSAN
AGADIR:Le 06/01/2010

2. LA
PHARMACOCINETIQUE
La pharmacologie étudie les interactions entre le
médicament et les tissus du corps humain .
Deux volets sont généralement distingués : la
pharmacocinétique d’une part, et la
pharmacodynamie d’autre part qui étudie le
mécanisme d’action.
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir
du médicament dans l’organisme au cours du temps.
C’est donc un moyen de prescription d’un
médicament à la posologie qui assure la meilleure
efficacité avec un minimum d’effets indésirables.

3. Classiquement la pharmacocinétique est divisée
en quatre étapes :
► L’absorption.
► La distribution.
► Le métabolisme (la biotransformation).
► L’élimination .
Avant d’aborder ces phénomènes, il est important
de considérer quelques mécanismes par lesquels
les principes actifs doivent traverser les
membranes cellulaires pour atteindre leur cible.
La barrière principale que rencontre le
médicament est la membrane cellulaire
plasmatique.

6. Le passage transmembranaire des médicaments,
se fait soit par :
-Diffusion passive

7. -Transport actif
-Pinocytose

8. A. L’ABSORPTION :
La résorption correspond au passage du
principe actif de son site d’administration
vers la circulation générale.
Sauf s’il est administré en IV, un
médicament doit toujours traverser
plusieurs membranes cellulaires semiperméables avant d’atteindre la circulation
générale.

9. 1- les différentes voies
d’administration :
a-1 : Voie orale :
Elle constitue la voie la plus fréquemment
utilisée pour l’administration de la plupart
des médicaments.

11. Formes pharmaceutiques
Dispersion
Dissolution (Principe actif en solution)
Absorption
L’absorption sera favorisée lorsque le médicament
est sous forme non ionisée et/ou sous une forme
lipophile. En théorie un PA de type acide faible
sera bien absorbé au niveau de l’estomac, tandis
qu’une base faible sera bien absorbée au niveau
des intestins.
Exemple : Acide acétylsalicylique (aspirine)

12. Exemple :
Acide acétylsalicylique (aspirine)

13. Morphine:

14. De même, pour qu’un PA traverse la membrane
cellulaire, il doit être liposoluble mais un degré
d’hydro solubilité doit être conservé pour assurer
la dissolution du médicament dans la phase
intracellulaire. L’huile de paraffine n’est absorbée
après prise par voie orale. «Ainsi rien de tel qu’un
bon verre de huile de paraffine pris avec une pilule
contraceptive minidosée pour qu’une femme en
âge de procréer tombe enceinte».
Faire attention à l’utilisation intempestive de l’huile
de paraffine (diminution d’absorption des
vitamines liposolubles A,D,E et K) .

15. NB : L’estomac, qui est constituée d’une membrane
épaisse avec une petite surface et une haute
résistance électrique, a pour fonction première la
digestion. Et donc, le rôle de l’estomac dans
l’absorption du médicament est modeste.
Par contre la membrane de l’intestin grêle est fine
avec une très grande surface et une résistance
électrique faible. En résumé, l’intestin grêle est le
site le plus important pour l’absorption du
médicament.

16. a-1-1 : Facteurs modifiant
l’absorption :
►
►
►
►
►
Dégradation chimique : pénicilline G dégradée par le PH
acide gastrique.
Dégradation enzymatique (protéases…..) : insuline ……
Complexation : tétracyclines avec les métaux (gel
d’hydroxyde d’aluminium, calcium du lait,des produits
contenant du fer ,…………..)
Alimentation : d’une façon générale on peut comprendre
que la prise d’un médicament par un estomac vide favorise
l’absorption. En revanche, la prise d’aliments riches en
graisses favorise l’absorption de certains médicaments tels
que la griséofulvine.
Forme galénique : toute modification de la forme
pharmaceutique (par exemple le fait d’écraser un
comprimé) peut conduire à une modification du profil de
libération et d’absorption du PA.

17. Exemples :
 Comprimés à enrobage gastro-résistant :
voltarène, cardioaspirine (ne doivent pas être
écrasés).
 Formes à libération modifiée : pulvérisation
=risque de surdosage (Tégrétol CR).
 Éviter de manipuler les médicaments à faible
marge thérapeutique (sintrom, digoxine….)

20. a-1-2 : Effet de premier passage
hépatique :
Tous les médicaments absorbés par voie orale
vont être drainés par le système porte vers le
foie ou ils vont subir des biotransformations
avant d’arriver à la circulation générale.
Ce processus est appelé (effet de premier
passage hépatique).

23. Dans la majorité des cas, les conséquences de
cet effet sont de diminuer l’effet thérapeutique
du PA.
Exemple : TRINITRINE
NB : Les conséquences de l’effet de premier
passage hépatique ne sont pas toujours
défavorables (pro drogue
métabolite
actif : cortisone et prédnisone sont réduites en
hydrocortisone et prédnisolone.

24. a-1-3 : Cycle entéro-hépatique :
Le processus par lequel un médicament
éliminé par voie biliaire peut être à nouveau
absorbé à son arrivée dans le duodénum et
rejoindre la circulation générale.
Exemple : la colchicine.

25. b-1 : Voie sublinguale :
Elle permet souvent une bonne résorption du
PA à condition qu’il y séjourne suffisamment
longtemps. Il existe des formes galéniques
adaptées à cette voie.
Exemple : les dérivés nitrés, spasfon
lyoc,feldene fast.

26. c-1 : Voie rectale :
 Alternative (pour la voie orale)
 Absorption rapide
 Effet du premier passage hépatique plus
faible par voie rectale que par voie orale.
d-1 : Voie pulmonaire :
Bêta2 stimulants (salbutamol, terbutaline,
……)

27. e-1 : voie nasale :
La muqueuse nasale permet le passage dans
la circulation de la desmopressine (Minirin*),
agoniste de l’hormone antidiurétique
ADH(vasopressine).
f-1 : voie oculaire :
Bêta bloquants (Betoptic/bétaxolol Carteol/ cartéolol Timoptol ….. traitement
de glaucome), peuvent provoquer, en passant dans la circulation générale,
des troubles cardiaques ou bronchiques.

28. g-1 : Voies IM ET SC :
L’administration se fait dans un tissu richement
vascularisé. Certaines conditions favorisent
l’absorption telles que le massage ou l’utilisation
de la hyaluronidase, enzyme qui dépolymérise le
tissu conjonctif.
D’autres conditions, réduisent l’absorption et
permettent soit de limiter celle-ci pour obtenir un
effet localisé (addition de l’adrénaline
″vasoconstricteur″ à un anesthésique local), soit
de prolonger l’action des médicaments injectés qui
seront plus lentement absorbés (insuline
protamine zinc, solutions huileuses de
neuroleptiques ″Piportil ………″

30. h-1 : Voie cutanée :
Le plus souvent sont administrées par cette
voie les médicaments destinés à un usage
externe .Toutefois, cette voie est utilisée de
plus en plus grâce à la mise au point de
nouvelles formes galéniques : Dispositifs
transdermiques (NITRIDERMESTRADERM…..)

32. 2-Paramètres
pharmacocinétiques de
quantification de l’absorption
a-2 : Notion de biodisponibilité
La biodisponibilité d’un médicament est la fraction
de la dose administrée qui parvient sous forme
inchangée dans la circulation sanguine systémique.
Lorsque l’administration se fait par voie IV, on dit
que la biodisponibilité est de 100 pour 100. Après
administration IV, la courbe des concentrations
plasmatiques peut être décrite par une courbe de
ce type :

35. Après administration orale, la courbe est bi
phasique : elle décrit tout d’abord
l’augmentation des concentrations
plasmatiques liée à l’absorption puis à la
diminution de ces concentrations liée à sa
distribution et à son élimination.

36. La pente de cette droite traduit la vitesse de
résorption.
Le rapport sous la courbe (voie orale) sur l’aire sous
la courbe (IV) permet de calculer la biodisponibilité
absolue F.
ASC orale
F=
pour une même dose pour les deux voies.
ASC IV
NB : La notion de biodisponibilité n’est pas
équivalente à celle de l’efficacité thérapeutique .En
effet trois formes galéniques d’un même produit
peuvent avoir la même biodisponibilité mais pas la
même efficacité.

37. Courbe A
Courbe B
Courbe C
Concentrations plasmatiques obtenues après administration de 3 formes
pharmaceutiques d’un même médicament.

38. La forme A a une résorption rapide et importante
associée à des concentrations plasmatiques trop
élevées qui sont susceptibles d’entraîner des effets
toxiques alors que la forme C qui a une vitesse de
résorption très lente n’atteindra jamais des
concentrations efficaces.

39. b-2 : Bioéquivalence :
On considère que deux formes galéniques
différentes du même PA sont bioéquivalente
si leurs biodisponibilités sont équivalentes
et si la vitesse avec laquelle ce PA accède
au site d’action est la même.
La quantité est évaluée par l’ASC.
La vitesse est évaluée par : Tmax et Cmax.
Pour le développement d’un générique, il
faut s’assurer que le générique est
bioéquivalent à la spécialité de référence.

41. B-DISTRIBUTION :
La distribution correspond au devenir du
médicament au niveau sanguin puis à sa
diffusion dans les tissus. La distribution
comprend donc le transport sanguin (phase
plasmatique) et la diffusion tissulaire (phase
tissulaire).

42. 1-Transport sanguin :
Le médicament, une fois absorbé, parvient
dans le plasma ou il se trouve sous deux
formes :
 Forme liée aux protéines plasmatiques,
particulièrement l’albumine, inactive, non
diffusible et constitue une réserve de PA
 Forme libre, active, diffusible, pouvant
exercer son action pharmacologique.

43. a- 1-Fixation protéique :
La fixation protéique des médicaments sur les
protéines plasmatiques est un phénomène
réversible. Dès q’une fraction de médicament sous
forme libre, quitte la circulation générale (diffusion
tissulaire ou élimination), une fraction équivalente
se libère du complexe protéine- médicament.
PA +Protéine
PA-Protéine
La liaison médicament –protéine dépend de
plusieurs facteurs : l’affinité du médicament pour
les sites de liaisons, le nombre de sites de liaisons
disponibles et la concentration du médicament.

44. Cette fixation est définie par le pourcentage de
liaison pouvant aller de 0à 100% .Par exemple,
pour les AINS, elle est de 95%.Pour le
paracétamol, elle est nulle.
Il existe également des phénomènes de
compétition entre deux ou plusieurs
médicaments se fixant sur les mêmes sites
protéiques, susceptibles d’entraîner des
interactions médicamenteuses.
Exp : AVK (Sintrom)+ AINS (phénylbutazone) =
Risque d’accident hémorragique

45. 2-Diffusion tissulaire :
Seule la fraction libre diffuse vers les tissus. Cette
diffusion dépend de l’importance de la
vascularisation du tissu considéré ; certains tissus
sont richement vascularisés (cœur, foie, reins,….),
alors que d’autres le sont beaucoup moins (os,
dents, phanères…) et seront difficilement atteints
par le médicament .
Après diffusion tissulaire, le médicament est
susceptible de se fixer sur son récepteur
spécifique et d’exercer son action
pharmacologique.

46. C-METABOLISME :
Le terme métabolisme désigne les diverses
réactions chimiques (oxydation, réduction,
hydrolyse, réaction de conjugaison…..) que
subissent les médicaments dans
l’organisme pour donner naissance à des
métabolites inactifs. Pour certains
médicaments (bioprécurseurs) le
métabolisme aboutit à un métabolite actif,
Exp :
 oxazépam=métabolite actif diazépam
 Canrénone=métabolite actif de
spironolactone

47. Dans certains cas, le métabolisme peut
entraîner la formation des métabolites
toxiques,
Exp : paracétamol (en cas de surdosage, il
y’a formation d’un métabolite réactif,
hépatotoxique normalement inactivé par le
glutathion).
 Des accidents domestiques.
 Des erreurs de dosage
 Suicide.
 Antidote (N acétylcystéine)

48. 1-Facteurs pouvant modifier le
métabolisme :
a-1 : facteurs physiologiques :
L’ insuffisance hépatocellulaire entraîne une
diminution du métabolisme des
médicaments (cirrhose, hépatites………). Il
est donc nécessaire de réduire la posologie
de certains médicaments.

49. a-2 : facteurs exogènes :
► Alimentation : viande cuite au feu de bois
(induction enzymatique)
► Fumée de tabac (hydrocarbures
polyaromatiques = inducteurs
enzymatiques)
► Alcool :
 Alcoolisme chronique (induction
enzymatique)
 Buveur occasionnel (inhibition enzymatique)

50. ►

Médicaments associés :
inducteurs enzymatiques :
 Rifampicine (RIFADINE)
 Phénobarbital (GARDENAL) attention avec les
Oestroprogestatifs
 Phénytoine(DI-HYDAN)
 Carbamazépine (TEGRETOL)

inhibiteurs enzymatiques :
 Cimétidine (association avec la théophylline =
risque de surdosage)
 Macrolides (avec les dérives de l’ergot de seigle)
 Antifongiques (kétoconazole)
 Jus de pamplemousse

51. D- ELIMINATION :
L’élimination des médicaments et de leurs
métabolites est assurée par divers voies
dont la plus importante est la voie urinaire.

52. 1-Notion de Demi-vie
d’élimination :
La demi- vie d’un médicament est le temps
nécessaire à l’élimination de la moitié de sa
concentration dans le sang.
La demi-vie est un paramètre qui conditionne le
nombre de prises par 24 heures. Plus la demivie d’un médicament est courte, plus le nombre
de prises sera important et l’administration
rapprochée.

54. 2-Elimination rénale :
L’élimination rénale est la résultante de
phénomènes complexes au niveau du
néphron. Le néphron est l’unité
fonctionnelle du rein.

56. a-2 : Filtration glomérulaire :
Le glomérule fonctionne comme un filtre
laissant passer tous les composés d’un
poids moléculaire inférieur à 60000D, ce qui
est le cas des médicaments à l’exception
des médicaments liés aux protéines
plasmatiques.

57. b-2 : Sécrétion tubulaire :
Elle s’effectuée au niveau du tube proximal
(transport actif).Ce type d’élimination concerne :
Les acides organiques (bêta lactamines, acide
salicylique, indométacine ……) secrétés par le
tube rénal sous forme anionique.
Les bases organiques :(quinine, morphine,
amiloride (moduretic*), triamtérène (prestole*).

58. 3-Elimination biliaire :
Après passage hépatique, la fraction du
médicament non métabolisé peut retourner
dans la circulation générale ou être excrétée
par la bile. Parmi ces médicaments on cite :
ampicilline (totapen*), spiramycine,
érythromycine et dérivés de l’ergot de seigle
(ikaran,tamik,DHE ,seglor,… )

59. 4-Elimination pulmonaire :
Anesthésiques généraux (halothane)
Antiseptiques pulmonaires (eucalyptol)
5-Autres voies d’élimination :
(lactée, sudorale)

61. MERCI