3. STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASI
Risposta allo stress: neuroendocrina e comportamentale i cui
principali effettori sono:
centrali periferici
CRH AVP α MSH β endorfina norepinefrina epinefrina cortisolo
Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre
ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adulta :
SNC
+
funzione funzione
- -
sistema
- +
GH TSH
endocrine
cortisolo
-
funzione
amigdala ippocampo dopaminergico LH FSH immunitaria
mesocorticolimbico
Paura Disturbi Distimia Ridotta crescita,
eccessiva cognitivi ritardo puberale
Alterazioni Alterazioni Sindrome Alterazioni
comportamentali endocrine metabolica immunitarie
La suscettbilità riconosce fattori genetici prevalenti. Charmandari Horm Res 2003
4. GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTO
AL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI
POTENZIAMENTO FUNZIONALE
LIVELLO
PERFORMANCE COGNITIVA
OTTIMALE
RM RG RM: recettori dei
mineralcorticoidi
RG: recettori dei
glicocorticoidi
RM RG RM RG
DISFUNZIONE
recettori occupati
recettori liberi
LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI
Da Herbert J , J Neuroendocr 2006
5. EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO
OSSO E METABOLISMO MUSCOLARE
GH
- cortisolo
- Steroidi sessuali
- +- +
-+
Adiposità Massa ossea
viscerale e
muscolare
6. Glicocorticoidi e osso
NEOFORMAZIONE
RIASSORBIMENTO
N° degliosteoblasti
°degli osteoblasti
Osteoclastogenesi Osteoblastogenesi
RANK-
RANK-L e CSF-1
CSF- Alterata differenziazione
Osteoprotegerina Apoptosi degli osteoblasti maturi
Collagenasi Funzione degli osteoblasti
N° degliosteoclasti
°degli osteoclasti Sintesi di collageno
Segnali osteoblastici Espressione di Cbfa-a
Cbfa-
Apoptosi degli osteoclasti Sintesi di IGF1
Shifting del legame TGF-b
TGF-
7. SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICI
Sindrome metabolica Bambini
Obesità o guadagno di peso 92%
Ipertensione 63
Ipercoagulabilità 46
Alterazioni endocrine
Ritardo di crescita/ di maturazione scheletrica 84
Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali 60
Osteopenia 74
Alterazioni comportamentali
Depressione/Labilità emotiva 44
Affaticamento 67
Pletora
Altri sintomi 46
Acne/Irsutismo 46
Striae 36
Cefalea 26
8. SINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore
> 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h)
Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetuta
UFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa
9. SINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo sierico di mezzanotte
> 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)
Se il paziente E’ SVEGLIO, un
valore > 207 nmol/L FA DIAGNOSI
di CUSHING (ma con questo cut
off perdo il 7% di forme miti)
10. SINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSI
Confermare l’ Ipercortisolismo /
Sindrome di Cushing
• Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl)
dopo 1 mg di desametasone
3 – 8% falsi negativi
30% falsi positivi
11. SINDROME DI CUSHING
DEFINIZIONE
ECCESSO di GLICOCORTICOIDI
Cushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione di
cortisolo ACTH-indipendente)
Morbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione di
cortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH)
Secrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (a
secrezione paraneoplastica di ACTH o CRH)
Cushing iatrogeno somministrazione esogena a dosi
iatrogeno:
sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH
12. SINDROME DI CUSHING
LA DIAGNOSI
Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo
Dosaggio dell’ACTH
< 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml) > 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml)
in 2 o + occasioni
Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing
ACTH-
ACTH-INDIPENDENTE ACTH-
ACTH-DIPENDENTE
13. SINDROME DI CUSHING
EZIOLOGIA
FORME ACTH-DIPENDENTI
ACTH-
Morbo di Cushing:
Adenoma ipofisario ACTH-secernente
Iperplasia ipofisaria
Secrezione ectopica:
Sindrome da ACTH ectopico
Sindrome da CRH ectopico
Somministrazione esogena di ACTH
14. SINDROME DI CUSHING
ACTH - INDIPENDENTE
Imaging del surrene con TC
+ -
Neoplasia CS Iperplasia micronodulare
(3 casi/milione/anno < 20 anni) (PPNAD, Carney Complex)
Carcinoma del surrene Iatrogeno
Iperplasia macronodulare
TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell’anatomia surrenalica MA…nel 30%
dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACTH-dipendenti posso rilevare
surreni bilateralmente ipertrofici
16. SINDROME DI CUSHING
NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2010: 20 casi
1990-
Morbo di Cushing
5 casi Sindrome di Cushing:
5 Femmine (età media 15.2 aa, range 14.7-16.1)
14.7- 5 casi di origine neoplastica
5 Microadenomi Ipofisari (Età media 2.5 aa, range 0.9-6.7)
(di cui 1 mutazione R201H del gene 4 F: Neoplasia corticosurrenalica
GNAS 1) steroido-
steroido-secernente
1 M: Carcinoma surrenalico
5
metastatizzato
Sindrome di Cushing:
3 casi di origine non neoplastica
5 3 (Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9)
Cushing ectopico 1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright
2 (sindrome di Cushing transitoria nel
2 casi età 3 anni e 14 anni primo anno di vita)
1 neoplasia pancreatica 1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva
1 forma ciclica del Surrene
17. DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILDREN
M.O. Savage (London)
Dai dati della Letteratura su 398 casi
CAUSA Età media diagnosi
Cushing disease 14.1 anni
PPNAD 13 anni
Ectopic ACTH 10.1 anni
Adrenocortical tumours 4.5 anni
Hyperplasia in MAS 1.2 anni
Casistica di M. Savage Londra 19.5.09
36 Disease F 12: M 24 12.3 yrs (range 5.7-17.8, i
prepuberi sono tutti M)
7 PPNAD F 3: M 4 12.7
6 Tumori surrene
1 ectopico 1 iatrogeno
18. NOSTRA CASISTICA Anni 1990-2006
1990-
psicosindrome organica
ipertensione arteriosa
irsutismo
ritardo/arresto di pubertà
ritardo/arresto di crescita
eccesso ponderale
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ipercortisolismo Iperandrogenismo
Adolescenza I-IIa infanzia
Morbo di Cushing Tumori surrenalici MAS/PPNAD
19. SINDROME DI CUSHING
ACTH - INDIPENDENTE
Imaging del surrene con TC
+
Neoplasia CS La paziente alla diagnosi
Femmina di 1.4 anni alla diagnosi
Neoplasia corticosurrenalica secernente
cortisolo, androgeni
Trattamento chirurgico del tumore
primitivo
Non recidive, non MTS
Follow up 14.4 anni
Ultima valutazione EC 15.8 HSDS -1
BMI 29.5 libera da malattia
20.
21. SINDROME DI CUSHING
ACTH - INDIPENDENTE
Imaging del surrene con TC
+
Neoplasia CS
Criteri di malignità:
-peso > 100 g
-iperattività mitotica, invasione vascolare
-estensione della necrosi tumorale
-elevati livelli immunoistochimici di Ki-67
-riscontro di metastasi (unico criterio
certo in Pediatria)
22. SINDROME DI CUSHING
ACTH - INDIPENDENTE
Imaging del surrene con TC
+
Neoplasia CS
Maschio di anni 5.4 alla diagnosi
Carcinoma surrenalico metastatizzato
(polmone, fegato)
Ipersecrezione di cortisolo, androgeni
Trattamento chirurgico del tumore primitivo
Trattamento medico con mitotane per 5 anni
Trattamento medico con rosiglitazone per 6
mesi
Deceduto dopo 9 anni di follow-up
Ginecomastia in trt con Mitotane
23. CASO CLINICO
G.F. maschio nato nel 1995
Anamnesi patologica remota :negativa.
Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliata
visita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluria
pubica , che non verranno eseguiti .
7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.
8/2000 trauma addominale = P.S: dove si riscontra massa addominale
Esame obiettivo :
Età cronologica : 5 anni 4/12
Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 Kg
Acne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note di
attivazione
24. Indagini eseguite
Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cm
verosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms .
RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10
cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera la
linea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolari
addominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico-
colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimento
delle strutture renali di dx .
Esami di laboratorio
17OH P cortisolo DHEAS Testost. A4 Aldost. PRA ACTH NSE
(0.7-3) (0.6-4)
4.72 16.8 37.9 0.92 4.48 1034 6.57 39 175,7
Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati
TAC torace : MTS polmonari
Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa
25.
26.
27. STADIAZIONE
In base alla classificazione TMN
Stadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale)
; N0; M0
Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0;
M0
Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasione
locale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1(
linfonodi regionali pos) M0.
Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazione
degli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque N
ma M1 ( MTS a distanza )
28. Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma ,
nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza di
mostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchima
renale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia (
> 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività a
carico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO
29. Carcinoma surrenalico :problematiche
Tipo di terapia : chirurgica e/o
chemioterapia .
Dosaggio del mitotane
Effetti collaterali della terapia con
mitotane
Monitoraggio del trattamento
30. TERAPIA
1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della
coda del pancreas .
2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino)
3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/die
Importante monitorizzare i livelli di
mitotanemia tra 14-20 mg/dl
31. EFFETTI COLLATERALI
HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA
CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION
CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well as
VERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY
ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency
GYNECOMASTIA
GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA
LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides and
increases in beta or pre-beta lipoprotein
HYPOTHYROIDISM
KIDNEY/GENITOURINARY HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverse
effects of mitotane LIVER
OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY
DERMATOLOGIC EFFECTS
Fonte di informazione :
http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/
32. SINDROME DI CUSHING
CAUSE GENETICHE
Malattia Tumori e manifestazioni associati Geni coinvolti Tumori sporadici
S. di Li - Sarcoma dei tessuti molli p 53 (17p13) Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici
Fraumeni Tumori mammari hCHK2 sporadici
Tumori cerebrali Mutazione somatica di p 53 in CCS
Leucemia Perdita allelica di 17p13 in CCS
Carcinoma corticosurrenale (CCS)
S. di Onfalocele p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico) Perdita allelica di 11p15 LOH
Beckwith-
Beckwith- Macroglessia KCNQ10T (difetto epigenetico) IGF –II sovraespresso
Wiedemann Macrosomia H19 (difetto epigenetico)
Emi-
Emi-ipertrofia 11p15 alterazione di un locus
Tumore di Wilms IGF-
IGF-II sovraespressione
Carcinoma corticosurrenale
MEN1 Pancreas endocrino Menin (11q13) Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della
Ipofisi corteccia surrenale
Paratiroidi Frequente perdita allelica di 11q13 in ACC
Adenomi della corteccia surrenalica,
iperplasia, rari carcinomi
Complesso PPNAD PRKAR1A (17q22-24)
(17q22- PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di
Carney Adenomi secernenti GH e PRL Altri loci? PRKAR1A
Tumori tiroidei (2p16) Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di
Tumori testicolari (LCCSCT) PRKAR1A
Cisti ovariche Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia
surrenalica: perdita allelica di 17q22-24
17q22-
Lentiggini a tipica distribuzione
Mixoma cardiaco
Schwannoma melanocitico
37. S. di Becwith-Wiedemann
Criteri diagnostici
Macrosomia
Onfalocele/ Poliidramnios
Macroglossia
Visceromegalia
Ernia diaframmatica
Emiipertrofia
Difetti cardiaci
Solchi nel lobo auricolare
Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale
Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms ,
epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico)
Eziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentale
paterna.
39. MEN 1
Criteri diagnostici
Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %)
Tumori insulari (40-60 %)
Tumori pituitarici ( 10-60%)
Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti
( 30 %)
Eziologia:
Eziologia Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 con
alterazioni dell’attività della menina
40. S. di Li-Fraumeni
Li-
Criteri diagnostici ( Birch 1994) :
un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppure
sarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalica
diagnosticato sotto i 45 anni.
Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni (
sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore
della corteccia surrenalica ad ogni età )
E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo di
carcinoma sotto i 60 anni di età
Eziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressore
localizzato sul CR17p13.
41. Sindrome di McCune Albright :quadro clinico
Chiazze cutanee caffè-latte
Displasia fibrosa ossea
Endocrinopatie: pubertà precoce periferica
noduli tiroidei iperfunzionanti
ipersecrezione di GH
iperfunzione surrenalica autonoma
ipofosforemia
Altre manifestazioni :iperplasia del timo
epatopatia
scompenso cardiaco
42. Proteina G e ciclo GTPasico
proteina G in
stato di riposo
βγ
GDP α
P1 GTP Interazione ormone
( I°messaggero)
* recettore
idrolisi GDP
GTP α + βγ
proteina G in
stato attivo
2° messaggero
effetto sull’ attività cellulare
43. Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per la
trasmissione del messaggio ormonale dal recettore
cellulare al 2° messaggero intracellulare
Ormoni Proteina G
CRF GSα
ACTH GSα
TSH GSα / Gqα
GHRH GSα
LH GS α / G q α
FSH GSα / Gqα
Vasopressina GSα / Gqα
Catecolamine GSα
Glucagone GSα
PTH GSα / Gqα
Calcitonina GSα / G i / Gqα
44. SINDROME DI CUSHING
MAS
IPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALI
s. di Cushing ACTH-indipendente
TC: iperplasia surrenalica
bilaterale
Trattamento medico con
ketoconazolo per 6 mesi
Dopo la sospensione del
ketoconazolo, non ripresa del
Cushing: involuzione surrene
fetale
A 14 mesi: pubertà precoce
periferica
Diagnosi di MAS confermata
geneticamente
Follow up 17 anni
La bambina alla diagnosi (8 mesi)
45. SINDROME DI CUSHING
La TERAPIA MEDICA (1)
A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA
• β
Ketoconazolo: inibisce 11β-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200
mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali: epatotossicità
• Mitotane: inibisce il β
clivaggio della catena laterale e la 11β-OHasi; dose 0.1-0.5
mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia
Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl
• β
Metopirone: inibisce la 11β-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4 somministrazioni;
> effetto collaterale: iperandrogenismo
• Aminoglutetimide: inibisce il clivaggio della catena laterale tra colesterolo e
pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collaterali: rash, febbre
• Etomidato: anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più
potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali
46. La TERAPIA MEDICA (1)
2) Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collaterali: nausea,
ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabergolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi
3) Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina):
Octreotide
C. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI
1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 somministrazioni x 1-12 mesi)
1) Acido Retinoico
γ
2) Ligandi del PPAR-γ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)
47. LE CONCLUSIONI
Peculiarità del Cushing pediatrico
Malattia rara
Può sottendere malattie genetiche più complesse
Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta
Frequenti le recidive/ricorrenze
La guarigione radicale può lasciare disabilità
Trattamenti sperimentali/ non tarati sulla pediatria
Problemi etici nel counselling (prevenzione anti-neoplastica) e nelle
anti-
scelte terapeutiche non codificate