1. 14° Convegno patologia immune e malattie orfane
Torino, 20-22 gennaio 2011
Endocrinopatie
periferiche
PUBERTA’ PRECOCE
FEMMINILE
Silvia Einaudi
Endocrinologia Pediatrica
Ospedale Infantile Regina
Margherita Torino

2. SEGNI DI SVILUPPO PUBERALE ED ETA’ AL DI
SOTTO DELLA QUALE IL SEGNO E’ DA
CONSIDERARE “PRECOCE”
MASCHIO
Volume testicolare 4 ml <9 anni
Peluria pubica stadio Ph2 <9 anni
FEMMINA
Bottone mammario B2 <8 anni
Peluria pubica stadio Ph2 <8 anni
Menarca <10 anni

3. Gonadotropine
FSH, LH
LH/FSH > 1
PUBERTA’
PRECOCE GONADI
CENTRALE
STEROIDI SESSUALI
Sviluppo puberale precoce isosessuale

4. Gonadotropine CAUSE
FSH, LH
PUBERTA’
PRECOCE GONADI
PERIFERICA SURRENE
STEROIDI SESSUALI
Sviluppo puberale precoce iso o eterosessuale

6. Caratteri clinici del telarca nella puberta’ precoce periferica

7. PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA
QUADRO CLINICO
Sviluppo puberale non consonante, non
rispecchia l’andamento fisiologico:
-il menarca può essere il primo segno
-il pubarca può essere il primo segno e può
essere più avanzato rispetto al telarca
-possono essere presenti segni di virilizzazione

8. CONSEGUENZE DELL’ATTIVAZIONE AUTONOMA
OVARICA
-Effetti auxologici sulla crescita e
maturazione ossea
-Effetti neuropsicologici della puberta’
precoce
-Effetti a lungo termine dell’iperestrogenismo

9. TELARCA e MENARCA PRECOCI
Acuta ESTROGENIZZAZIONE mammaria
SEGNI CLINICI e dei genitali esterni
VELOCITA’ di
CRESCITA ACCELERATA
ETA’ OSSEA NORMALE /AVANZATA
17-BETA-ESTRADIOLO NORMALE/ AUMENTATO
LH/FSH SOPPRESSI DOPO LHRH
ECOGRAFIA GENITOPELVICA e
FOLLOW-UP CLINICO -ECOGRAFICO
cisti follicolare S di Mc Cune
tumore ovarico
semplice Albright
FORME TRANSITORIE FORME RICORRENTI- PERMANENTI

10. CISTI OVARICA =raccolta di tipo
prevalentemente liquido a carico
dell’ovaio e dotata di parete propria
, che in alcuni casi puo’ essere a
contenuto anche solido e misto
Cisti ovariche 2-5% della
popolazione femminile < 8 anni
Fra esse , cisti ovariche
Cisti semplice Cisti complessa autonome 5-10% (Millar 1993)
Pubertà periferica 4 casi su 200
cisti che non regrediscono
spontaneamente (Piemkowski
2003)

11. TRANSIZIONE DA FOLLICOLO ANTRALE A
CISTI FOLLICOLARE IN RAPPORTO ALL’ETA’
FOLLICOLI ANTRALI CISTI FOLLICOLARI
DIAMETRO DIAMETRO
ETA’ (mm) (mm) REGRESSIONE SPONTANEA
NEONATALE 5-25 98% >25 2% 90% in 3 mesi
mm. mm.
1-24 MESI 5-20 80% >20 3% 90% in 6 mesi
mm. mm.
2-8 ANNI 5-10 68% >10 2% 89% in 6 mesi
mm. mm.

12. CASISTICA DI CISTI OVARICHE CHIRURGICHE

13. Classificazione WHO delle parologie ovariche
PATOLOGIA OVARICA
(WHO)
NEOPLASTICA (55%)
NON NEOPLASTICA
(45%)
ALTRO
TUMORI TUMORI DELLO
TUMORI A (10%)
EPITELIALI STROMA E DEI
Luteinoma (10%) CELLULE CORDONI SESSUALI
GERMINALI (60%) (20%)
Ipertecosi
Cisti semplice
Cistoadenoma
Cisti follicolare - sieroso Gonadoblastoma
Teratoma Tumore a cellule
- mucoso della granulosa
Cisti del corpo luteo Tumori dei tessuti
Disgerminoma
Cistoadenocarcinoma Tumore a cellule molli
Endometriosi - sieroso Carcinoma della teca
- mucoso embrionale Tumori metastatici
Flogosi
Fibroma ovarico
Yolk Sac Tumor Tumori non
Cisti paraovariche classificabili
Androblastoma
Cisti da inclusione Coriocarcinoma
Tumore a cellule lipoidee
Sindrome di Poliembrioma
Stein-Leventhal
Tumori misti

14. Tumore ovarico a cellule della granulosa tipo
giovanile
1% dei tumori in età pediatrica
70 % dei casi si sviluppa puberta’precoce periferica
85% dei casi si rilevano elevati livelli di estrogeni e
soppressi di gonadotropine (Cronje HS 1993)
Descritti casi di puberta’precoce centrale dopo l’
asportazione del tumore (Dengg K 1993, Kukuvitis A
1995, Feilberg Jorgensen N 1998, Bas 2009)
Rilevati polimorfismi del recettore per FSH
(Bas F 2009) e mutazioni oncogene gsp (Villares-
Fragoso 1998)

15. CASO CLINICO
A 6 mesi telarca , a 7 mesi peluria pubica, leucorrea
EO Sviluppo mammario II - III stadio con areole intensamente
iperpigmentate genitali nettamente iperemici , addome globoso
Ecografia addome :massa ovalare di 6 X 10 cm ad ecostruttura
mista
TAC addome massa addominale di 7 X 10 cm con aree colliquate
Es istologico tumore a cellule della granulosa , ad elevato indice
mitotico

16. Non recidive a sette anni dall’intervento

19. GNAS1 GENE
α
(encoding Gsα protein, on 20q13.1)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
R201H
R201C
Mutazioni di
gran lunga più
frequenti
Weinstein LS et al. N Engl J Med 1991

20. SEGNI CLINICI DI
McCUNE ALBRIGHT SYNDROME (MAS)
DISPLASIA CUTANEA
GNAS1 GENE
(Gsa protein, on 20q13.1)
“café au lait” spots
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
R201H
R201C
ATTIVAZIONE PERSISTENTE Gs alpha-subunit
PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA
Telarca con
Iperpigmentazione areolare DISPLASIA
Cisti ovariche FIBROSA
POLIOSTOTICA aree
cistiche
Sclerosi base
cranica

21. Evoluzione clinica della puberta’
puberta’
precoce periferica in ragazze MCAS
Episodi sporadici a intervalli imprevedibili
Possono avere lunghi periodi di
quiescenza
In alcune puberta’ precoce rapidamente
progressiva
frequenti flussi mestruali con accelerazione di
crescita e maturazione ossea

22. Matarazzo P et Al JPEM 2006

23. OVARIAN FUNCTION IN ADOLESCENT AND YOUNG FEMALES
WITH McCUNE-ALBRIGHT SYNDROME
Case Menstrual Estradiol LH FSH Ovarian Endometrial
dysfunction cysts hyperplasia
1. + + + - - -
2. + + + + + -
3. + - + + + +
4. - - - - - -
5. + + + + + +
6. + - + + - -
7. + + - - + -
8. + + - - + -
9. - - - - + +
10. - + - - - -
Matarazzo P et Al JPEM 2006

24. OVARIAN FUNCTION EVALUATION
DURING FOLLOW UP
Cases Year Year Year Year Year 5 Year Year Year Year Year Year Year
8 1 2 3 4 7 8 9 10 11 12
1 L F L
2 F E E E I G
3 D N L L H
4 n.r. n.r N N N N
5 I n.r A L L A
6 n.r. n.r F n.r N N E N N
7 n.r. n.r n.r I B B n.r A I
8 n.r. n.r L N N N
9 n.r. L N N C G D N n.r L
10 n.r. n.r n.r n.r n.r N n.r N n.r N N N
11 N N N n.r n.r n.r N N L L L
A estradiol >250 and LH+FSH <1 and cyst(s)
B estradiol >250 and LH+FSH <1
C estradiol >250 and cyst(s)
D estradiol > 250 Histologic specimen of
E estradiol 100-250 and LH+FSH <1 and cyst(s) ovarian tissue in the two
F estradiol 100-250 and LH+FSH <1 patients submitted to
G estradiol 100-250 and cyst(s)
H LH+FSH <1and cyst(s)
ovarian surgery showed
I LH+FSH <1 granulose cells
L isolated cyst(s) proliferation with signs of
N normal n.r. not registered premature luteinization

25. Terapia chirurgica: ovariectomia

26. Ovarian cysts in MAS
6-year old girl with MCA:
serial pelvic ultrasonograms
at 2-week intervals.
Breast development and
vaginal bleeding coincided with
the enlargement of the ovarian
cyst.
With the spontaneous
regression of the large ovarian
cyst, the breasts regressed in
size and vaginal bleeding
ceased.
Consequence: If there are no severe signs of compression on adjacent organs,
there is no rationale for ovariectomy!
Kaplan & Grumbach 1990

27. Anovularietà Terapia con LHRH
Luteinizzazione agonista
prematura Ovariectomia
Irregolare aspetto monolaterale
dell’endometrio “fuori
fase” Normalizzazione della
Ambiente endocrino funzione ovarica
anormale
Infertilità
Gravidanza

28. Terapia medica
OBIETTIVI
Ridurre gli effetti dell’iperestrogenismo
STRUMENTI TERAPEUTICI
Inibizione della PRODUZIONE di estrogeni
Inibizione dell’ AZIONE RECETTORIALE degli
estrogeni

29. Terapia medica : inibitori dell’aromatasi
1° generazione : testolattone
Foster CM, Pescovitz OH, Comite F, Feuillan P, Shawker T, Loriaux DL, Cutler
GB Jr.
Testolactone treatment of precocious puberty in McCune-Albright
syndrome.
Acta Endocrinol (Copenh). 1985 Jun;109(2):254-7.
Feuillan PP, Foster CM, Pescovitz OH, Hench KD, Shawker T, Dwyer A,
Malley JD, Barnes K, Loriaux DL, Cutler GB Jr.
Treatment of precocious puberty in the McCune-Albright syndrome
with the aromatase inhibitor testolactone.
N Engl J Med. 1986 Oct 30;315(18):1115-9.
Feuillan PP, Jones J, Cutler GB Jr.
Long-term testolactone therapy for precocious puberty in girls with
the McCune-Albright syndrome.
J Clin Endocrinol Metab. 1993 Sep;77(3):647-51
Numero significativo di “non-responders”
Scarsa compliance

30. FIG. 1. Individual number of days of vaginal
FIG. 2. Uterine and ovarian volumes
bleeding (upper panel) and rates of skeletal
throughout the 1-yr study
maturation (lower panel) at baseline and 12
months
The Aromatase Inhibitor Anastrozole Is Ineffective in the Treatment of Precocious Puberty
in Girls with McCune-Albright Syndrome
Jakub Mieszczak, Elizabeth S. Lowe, Paul Plourde and Erica A. Eugster
J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2751-2754
Copyright ©2008 The Endocrine Society

31. This pilot study of nine girls
with MAS indicates that
Mean {+/-} SD growth rate SDS,
letrozole can be effective
BA/CA,
MOV, treatment for girls with
and serum E in girls with MAS gonadotropin-indipendent
before and during letrozole precocious puberty.
treatment
Our patients had decreased rates
of growth and bone maturation
and cessation or slowing of
menses during therapy.
However,although there was a
significand decrease in ovarian
volume over the first six
months, the mean MOV tended
to increase over the first and
second year of treatment and
cysts redeveloped in some girls.
Letrozole Treatment of Precocious Puberty in Girls
with the McCune-Albright Syndrome:
A Pilot Study
Penelope Feuillan, Karim Calis, Suvimol Hill, Thomas Shawker, Pamela Gehron Robey and Michael T. Collins
.
Copyright ©2007Clin Endocrinol Metab 2007;92:2100-2106
. J The Endocrine Society

32. Tamoxifene treatment of
precocious puberty in Mc Cune
Albright Syndrome
Results of a multicenter trial
1,4
Rate of skeletal growth 25 girls 2.9-10.9 years with MCAS
2.9-
1,2 studied for 1 year
1
18 had vaginal bleeding at baseline
0,8
7 had complete cessation
0,6
8 had a reduction
0,4
7 did not have vaginal bleeding at
0,2
baseline
0
Baseline Month 6 Month 12 5 continued to have no bleeding
2 had bleeding
60
70
60
Ovarian asymmetry Uterine volume
50
50
40
30 40
20
10
30
0
-10
-20 20
-30
-40
10
-50
-60
-70
0 6 mo 12 mo 0
0 6 mo 12 mo

33. Nuovi trattamenti per la
Pubertà Precoce Periferica
nella MAS:
Anti-
Anti-estrogeni puri
Fulvestrant (Faslodex)
Faslodex)
Studio multicentrico ( UK, Fr, Ger, It, Sp, Ru, USA )
30 bambine di età < 10 anni , con PPP
comparsa prima degli 8 anni e
diagnosi di MAS
Ad oggi incluse a Torino 3 bambine

34. •Bambine di età < 10 aa a inizio
Anti-
Anti-estrogeni trattamento
•Progressione stadio di Tanner negli
puri ultimi 12 mesi
•Presenza di sanguinamento vaginale
Fulvestrant •Anticipo di età ossea di almeno 12 mesi
(Faslodex)
Faslodex) •ISA > 2 DS
VELOCITA' DI CRESCITA ETA' OSSEA
12
11 11
12 10,4
10 10 10
11
V elocità di crescita (cm /a)
10 8,9
8,5
9 8 7,9
8 6,9 7
A nni
7 6
6 5,5
5
4
4
3
2 2
1
0 0
pre trt 6 12 18 24 30 0 1 2 3 4 5 6 7
Mese di trattamento
pz 1 pz 2 pz 3
pz 1 pz 2 pz 3

35. Terapia della pubertà precoce periferica
Terapia medica (farmaci off-label , studi pilota)
Inibitori aromatasi di terza generazione
Agonisti–antagonisti degli estrogeni (tamoxifene)
Antiestrogeni puri degli estrogeni (fulvestrant)
Associazione con LHRH analogo nelle forme combinate
Terapia chirurgica
Forme tumorali (a cielo aperto)
Cisti follicolari o in MCAS se persistenti–resistenti a
terapia o complicate (laparoscopia)

36. Gestione di 18 pazienti con MCAS
e puberta’ precoce periferica

37. Terapia in 16 pazienti con MCAS e
puberta’ precoce periferica

38. Casistica di 18
pazienti con MCAS
e puberta’ precoce
periferica

39. CONCLUSIONI
La puberta’ precoce periferica e’ una malattia rara ,
di difficile inquadramento diagnostico e prognostico
Ha un esordio anche molto precoce , la terapia e’ in
genere irrinunciabile
Il trattamento non e’ standardizzato, spesso
sperimentale con farmaci off-label
Nonostante i progressi terapeutici , alcuni segni e
sintomi restano di difficile controllo
Proseguono gli studi multicentrici internazionali

40. GRAZIE PER
L’ATTENZIONE!
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE!