SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI RISCHIO TROMBOTICO IN CORSO DI FECONDAZIONE ASSISTITA

1. SINDROME DA ANTICORPI
ANTIFOSFOLIPIDI
RISCHIO TROMBOTICO
IN CORSO DI
FECONDAZIONE ASSISTITA
Clementina PERIS
Maria Gina LANZA
Ginecologia Endocrinologica
ASO OIRM-S.ANNA
Torino

2. APS: il rischio trombotico in
corso di fecondazione assistita
• APS è definita dal rischio trombotico
• Un rischio trombotico è inerente all’applicazione di tecniche di
fecondazione assistita (Procreazione Medicalmente Assistita o PMA)
L’entità del rischio della gravidanza in sé è noto, mentre certamente
basso ma non indifferente e difficilmente quantificabile è quello della
PMA (Al-Khaduri M. e al., 2008)
• Assenza di monitoraggio in tutto il mondo di rischio trombotico
correlato alla stimolazione ovarica in sé (con il conseguente anche
notevole rialzo di estradiolo) e/o all’iperstimolazione ovarica severa
(OHSS, condizione caratterizzata dall’emoconcentrazione) (Delvigne A. e
Rozenberg S., 2003; Klemetti R. e al., 2005).
• OHSS è stimata pari allo 0,5-4% dei cicli di PMA
E il rischio trombotico in caso di APS + PMA?

3. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
Una delle seguenti tecniche di PMA può essere
indicata in caso di sterilità e APS (non in caso di
aborto ripetuto o morte fetale):
• Induzione dell’ovulazione (se anovularietà)
• Stimolazione ovarica controllata associata o meno a
inseminazione intrauterina (PMA di I° livello)
• Ciclo naturale (o minimamente stimolato) o
stimolazione ovarica convenzionale associati a
FIV-ER o ICSI (PMA di II° livello) con eventuale
crioconservazione oociti
• IVM (in vitro maturation) (tecnica sperimentale)

4. APS: il rischio trombotico in corso di
fecondazione assistita
I farmaci utilizzati comprendono:
• se anovularietà: clomifene, gonadotropine,
GnRH nativo.
• se PMA I° livello: clomifene, gonadotropine a basso
dosaggio
• se PMA II° livello: gonadotropine ad alto dosaggio
(stimolazione convenzionale), applicabile con analoghi
risultati anche ciclo naturale o minimamente stimolato
(bassi livelli di estradiolo, nessun rischio di OHSS)
• se IVM: nessun farmaco

5. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
• Il rischio trombotico è legato sia alla stimolazione
stessa (Harnett M.J.P. e al., 2002) sia alla eventuale condizione
di iperstimolazione ovarica severa (Delvigne A. e Rozenberg S.,
2003; Al-Khaduri M. e al., 2008) sia all’insorgenza della
gravidanza (Ray J.C. e Chan W.S., 1999; Le Thi Huong D. e al., 2001)
• Dato che nella definizione di APS è anche compresa
una morbilità gestazionale, che eventualmente ne può
comportare il riconoscimento, una APS è
generalmente identificata in ambito ginecologico in
pazienti desiderose di prole ma non sterili e questo
anche può spiegare la scarsità di dati relativi
all’applicazione di PMA in casi di APS

6. APS: il rischio trombotico in corso di
fecondazione assistita
•La nostra esperienza in PMA (1983-2008) non riporta alcun
caso di APS noto e trattato con PMA di II° livello (solo 1
caso di sterilità tubarica con connettivite indifferenziata e
aPL)
• Nei primi anni della nostra esperienza in PMA vi è stato un
caso di trombosi arteriosa senza OHSS legato a trombofilia
non identificata (non valutata presenza aPL)
• Da allora accurata anamnesi e monitoraggio durante e dopo
la stimolazione e profilassi con eparina se rischio trombotico:
nessuna trombosi

7. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
• In una casistica di 75 gravidanze in 47 pazienti
affette da APS solo tre gravidanze erano dovute a
PMA (Le Thi Huong D. e al., 2001)
• Solo due casistiche riportano l’esito di trattamenti di
PMA in APS (Guballa N. e al., 2000; Le Thi Huong D. e al., 2002)
• Vi sono vari “case reports” di stimolazione ovarica
controllata (alcuni con documentati aPL o APS) ad
esito fatale o grave per un episodio trombotico
venoso o arterioso non dovuti a gravidanza, anche
senza OHSS (Aurousseau M.H. e al., 1995; Le Thi Huong D. e al., 1996;
Casoli P. e al., 1997; Koo E.J. e al., 2002; Chauvet E. e al., 2005; Demirol A..,
2007……..)

8. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
• In questi casi il rischio trombotico era non noto o non
percepito come tale in PMA, poichè correlato piuttosto allo
stato di gravidanza e non alla stimolazione ovarica: in realtà
la stimolazione ovarica di per sé costituisce un rischio
trombotico, indipendentemente dalla gravidanza che
può insorgere o meno
• La stimolazione ovarica convenzionale in PMA inoltre può
essere ripetuta molte volte prima che insorga gravidanza e
ogni volta si manifesta un nuovo rischio (trombotico,
tumorale…)

9. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
Incresead risk of upper extremity deep vein thrombosis in ovarian
hyperstimulation syndrome after assisted reproductive
technology:
more common than we thought
(Al Khaduri M. e al., Fertil.Steril. 2008, 90, Suppl.1: S398)
• Incidenza 0,08-0.11% (escluso rischio trombotico arterioso o dell’emisoma
inferiore) dei casi di stimolazione ovarica, più comune in caso di OHSS (71%), ma
presente anche solo con stimolazione ovarica (29%). Circa in metà dei casi era stata
diagnosticata una trombofilia. Si manifesta generalmente in caso di gravidanza,
verso la 7°-10° settimana, anche dopo la risoluzione della OHSS. La trombosi può
manifestarsi nonostante la profilassi anticoagulante.
• Sottostima in quanto sovente il curante dell’episodio trombotico non è in contatto
con chi ha condotto la stimolazione ovarica
• Non vi è registro per tali episodi, solo per l’OHSS e anche questa è sottostimata
(riportati 197 casi in Italia nel 2006 su circa 70000 cicli di PMA)
• In caso di trombofilia nota generalmente si instaura profilassi anticoagulante

10. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
Ovulation induction and IVF in SLE and APS
(Guballa N. e al., Arthritis&Rheumatism, 2000; 43: 550-6)
• 47 cicli indotti con varie terapie in 10 pazienti con APS in
contemporaneo trattamento con ASA e/o eparina: 16
gravidanze (34% per ciclo), 5 bimbi “in braccio” (10,6%
per ciclo)
• Nessuna trombosi
• 1 caso di osteopenia; 1 caso di emorragia intracranica in
neonato
• Elevato rischio di aborto e parto prematuro (50%)
• Conclusioni: Attenzione IVF non è una pratica banale per
pazienti con APS, dato il rischio fetale e neonatale!

11. APS: il rischio trombotico in
corso di fecondazione assistita
Importance of Planning Ovulation Induction Therapy
(OIT) in Systemic Lupus Erythematosus and
Antiphospholipid Syndrome: A Single Center
Retrospective Study of 21 Cases and 114 Cycles
Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88
Se APS non è nota al momento di PMA:
• Elevato rischio abortivo in caso di gravidanza (3/4 dei casi)
• Non rischio di trombosi in caso di uso di clomifene
• Rischio trombotico elevato in caso di uso di gonadotropine (17 cicli
con gonadotropine senza gravidanza: 1 embolia polmonare,1 trombosi
vena cava inferiore)
• 47 cicli, 6 gravidanze (12,7%), 1 bimbo nato (2,12%)

12. APS: il rischio trombotico in corso
di fecondazione assistita
Importance of Planning Ovulation Induction Therapy (OIT)
in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid
Syndrome: A Single Center Retrospective Study of 21
Cases and 114 Cycles
Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88
Se APS è nota al momento di OIT:
• 25 cicli (9 con gonadotropine): 5 gravidanze (20%),
• di cui 1 aborto, 1 morte fetale, 1 prematuro e 2 a termine
(12% nati per ciclo)
• Nessuna trombosi
• Alta incidenza prematurità e HELLP

13. Importance of Planning Ovulation Induction Therapy (OIT)
in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid
Syndrome: A Single Center Retrospective Study of 21 Cases
and 114 Cycles
Le Thi Huong D., e al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2002; 32: 174-88
CONCLUSIONI:
OIT può svelare APS o SLE con aPL per complicanze
tromboemboliche anche senza gravidanza, dunque:
• in tutti i casi di PMA, sempre accurata anamnesi che
comprenda il rischio trombotico e esame clinico
• se sospetto rischio, consulenza immuno-reumatologica che non
controindichi gravidanza, quindi
• ricorso a OIT solo in caso di reale sterilità
• le gonadotropine devono essere usate a basso dosaggio e con
continuo e accurato monitoraggio
• aspirina a basse dosi è probabilmente sufficiente in aPL, ma
anche APS, se OIT con clomifene; se gonadotropine, da subito
LMWH

14. Management of the controversial aspects of the
antiphospholipid syndrome pregnancies: a guide for
clinicians and researchers
Erkan D. e al., Rheumatology 2008; 47 iii23-iii27
• I medici che trattano pazienti con APS spesso
affrontano problemi che non hanno una risposta nella
medicina basata sull’evidenza, ma che in ogni modo
richiedono una decisione
• C’è una sottostima della severità dei problemi legati a
una gravidanza in APS verosimilmente per non essere
direttamente coinvolti nella gestione dei momenti più
rischiosi (ad es. HELLP)
• Non ci sono linee guida per una prevenzione ottimale
delle trombosi in PMA: generalmente si ricorre a
ASA se aPL asintomatica e a eparina se APS

15. APS: il rischio trombotico in corso di
fecondazione assistita
• Ove necessario per reale sterilità e APS, è raccomandabile una
terapia individualizzata con ricorso a PMA su ciclo
spontaneo o minimamente stimolato al posto delle
stimolazioni convenzionali con gonadotropine, dato il rischio
trombotico e autoimmune insito nella stimolazione in sé, che deve
essere comunque probabilmente ripetuta più volte, e il rischio legato
alla gemellarità
• Il consenso dei pazienti deve essere ottenuto dopo counselling in
stretta collaborazione con l’immuno-reumatologo e l’ostetrico esperto
in gravidanze a rischio riguardante il rischio di trombosi, effetti
collaterali dei farmaci, aborto, eclampsia, HELLP, parto prematuro e
rischio neonatale
• E’ possibile che una buona alternativa in futuro sia offerta dalla IVM