Miopatie infiammatorie idiopatiche: criteri diagnostici e diagnosi differenziale

1. Miopatie infiammatorie
idiopatiche: criteri diagnostici e
diagnosi differenziale
Centro per le Malattie Neuromuscolari, Torino

2. Miopatie infiammatorie
idiopatiche
– Polimiosite/Dermatomiosite
– Miosite a corpi inclusi
– Miositi in corso di collagenopatie
(“overlap syndromes)

3. Polimiosite/Dermatomiosite:
epidemiologia
• Dermatomiosite: prevalentemente
infanto-giovanile
• Polimiosite: incidenza 1-12 nuovi
casi/milione/anno; prevalenza 4
casi/milione
• Sesso: femmine/maschi 2:1, 1:2
per le forme associate a neoplasie

4. Polimiosite/Dermatomiosite:
patogenesi
In un soggetto geneticamente
predisposto (p.e. portatore di
specifici antigeni HLA) interviene un
fattore esterno (p.e. virus) che
scatena una reazione immunitaria
con danno muscolare/cutaneo

5. Polimiosite: patogenesi
processo citotossico sulle fibre
muscolari attuato da linfociti T
contro componenti della superficie
della fibra (antigeni di
istocompatibilità) o contro altri
organelli intracellulari (nucleo,
nucleolo, RNA, ecc.), con
conseguente necrosi tessutale

6. Dermatomiosite: patogenesi
interessamento primario dei piccoli
vasi arteriosi e dei capillari, che
vengono attaccati da fattori del
complemento (C5-b9), con distruzione
del vaso tramite linfociti B e CD4
→ sofferenza muscolare di tipo
vasculitico, con microinfarti, atrofia
e necrosi per contiguità

7. Polimiosite/Dermatomiosite:
quadro clinico
• Debolezza simmetrica,
prossimale > distale
• Debolezza dei muscoli posteriori del
collo
• Disfagia, disfonia, deficit muscoli
respiratori
• Dolore spontaneo ed alla palpazione
• Interessamento cutaneo e capillare

9. Complicanze sistemiche
• Aritmie, cardiopatie infiammatorie
• Insufficienza respiratoria
• Polmoniti interstiziali
(23%)
• Paresi esofagea
(37%)

10. Associazione con neoplasie
• Rischio maggiore: dermatomiosite
(32%), maschi, bianchi, sopra 45
anni, entro 3 aa dalla diagnosi
• Tipo di neoplasia: polmone, ovaio,
linfoma non-Hodgkin, pancreas,
colon, altri
esiste inoltre una miopatia
necrotizzante paraneoplastica

11. Miosite a corpi inclusi
• la più frequente miopatia dell’adulto
anziano: 4-9 casi /milione, 35/milione
sopra i 50 anni
• prevalenza maschile 2:1
• Patogenesi ignota: invecchiamento,
“misfolding” proteico, inibizione del
proteasoma, stress ossidativo, alterato
traffico di colesterolo e traslazione
proteica

12. Miosite a corpi inclusi
(IBM)
• debolezza asimmetrica,
prevalentemente distale specie agli
arti superiori
• disfagia, non interessamento sistemico
• scarsa risposta alla terapia steroidea
e IS

13. PM/DM: esami diagnostici
• CK molto aumentata, anche 500 volte
• indici di infiammazione spesso normali
• talora anticorpi specifici (Jo-1, Mi2;
ANA, Ro/SSA, La/SSB, PM/Scl in
“overlap syndromes”)
• EMG: PUM brevi, polifasici, attività
spontanea con fibrillazione

14. PM/DM:biopsia muscolare
• indispensabile in assenza di alterazioni
cutanee diagnostiche
• diagnosi differenziale PM/DM e con
altre miopatie genetiche ed acquisite
• può dare informazioni prognostiche e
terapeutiche
va eseguita prima della terapia
steroidea

15. Biopsia muscolare: atrofia, necrosi

16. Biopsia muscolare:infiammazione

17. Biopsia muscolare: altri aspetti
atrofia perifascicolare
deficit parziale di COX

18. Biopsia muscolare: ultrastruttura

19. Marcatori infiammatori: CD8

20. Marcatori infiammatori: MAC (C5b9)

21. Miosite a corpi inclusi:
diagnosi
• CK poco elevata
• biopsia indispensabile per la
diagnosi:
– aspetti infiammatori
– vacuoli orlettati,
– inclusioni filamentose al ME

23. Revisione della nostra casistica di miopatie
infiammatorie idiopatiche: 63 pazienti
follow-up (1-15 anni)
gruppi clinico-istologici
scarsa risposta alla terapia,
polimiositi 36 (57.1%) peggioramento 9 (17.3%)
dermatomiositi 9 (14.3%)
discreta risposta alla terapia,
sintomi residui 21 (40.4%)
miositi a corpi inclusi 3 (4.8%)
buona risposta alla terapia,
asintomatici 22 (42.3%)
miositi overlap 15 (23.8%)
associati a neoplasie 3
Esclusi: HCV, HIV, CMV correlati
deceduti 5 (1 correlato)

24. Parametri considerati
clinici IHC e IF
sierologici istologici
• Linfociti T
• Età all’esordio
CD8+
• CK • Vacuoli
• Distribuzione
• macrofagi
deficit • Proteine • Infiltrati
della fase • MAC
• Disfagia • Necrosi
acuta
• HLA
• Ipostenia collo • COX –
• Leucocitosi
• αB-cristallina
• Dolore
• Autoanticorpi
• p-tau
• EMG
• β-amiloide
• Risposta alla
terapia • TDP-43
• Interessamento
multisistemico

25. Distribuzione del deficit di forza

26. Caratteristiche cliniche
%
PM DM IBM OM
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Dolore muscolare Ipostenia muscoli del collo Disfagia Ipotrofia Aumento proteine della fase acuta

27. Creatin kinasi (CK) sierica
Titolo del grafico
100
90
80
70
60
PM
50 DM
IBM
OM
40
30
20
10
0
CK >10x CK 3x-10x CK < 3x CK normale

28. Parametri istologici e IHC

29. Marcatori di degradazione proteica
αB-cristallina
β -amiloide
p-tau
PM DM s-IBM OM
%
100
Fortemente espressi nei
90
casi di IBM
80
70
Espressi anche nelle PM,
60
nelle DM e nelle OM
50
40
L’espressione non è
30
significativamente
20
correlata a esordio,
10
diagnosi o CK sierica
0
p-tau b-amiloide ab-cristallina
(p > 0.05)

30. Follow up
%
100
90
80 scarsa risposta alla
terapia, in
70 peggioramento
60 parziale risposta alla
terapia, sintomi lievi
50 costanti
40
buona risposta alla
30 terapia, asintomatici
20
10
0
p-tau b-amiloide ab-cristallina
La proteina tau, la β-amiloide e l’αΒ
αΒ-cristallina sono maggiormente espresse
αΒ
nei pazienti con peggioramento sintomatologico
Si avvicinano, ma non raggiungono la significatività statistica i confronti tra
espressione dei marcatori e decorso della patologia

31. TDP-43
Proteina nucleare altamente conservata, ubiquitaria, implicata nella repressione
della trascrizione genica e nell’inibizione dello splicing esonico.
E’ il componente maggiore delle inclusioni neuronali patologiche della
degenerazione lobare frontotemporale e della sclerosi laterale amiotrofica.
Ayala Y.M., Pantano S., D’Ambrogio A. Et al. Journal of Molecular Biology 2005; 348: 575-88. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K. Et
al. Science 2006; 314: 130-33. Elman L.B., McCluskey L., Grossman M. NeuroSignals 2008; 16: 85-90.

32. TDP-43
%
100
100%
scarsa risposta
90% 90
alla terapia, in
80%
peggioramento
80
70%
70
60%
TDP-43
60
50% parziale
risposta alla
40%
50
terapia, sintomi
30%
lievi costanti
40
20%
30
10%
buona risposta
0%
alla terapia,
20
TDP-43
asintomatici
10
PM DM IBM OM
0
TDP-43
Tutti i casi di IBM esprimono questa proteina. La proteina è espressa, in
percentuali minori, anche nelle PM, nelle DM e nelle OM
Esiste una relazione (p<0.001) in senso prognostico negativo tra
espressione della TDP-43 e decorso della patologia.

33. Conclusioni
In 9 casi di PM (25%), 1 caso di DM (11%), 7
casi di OM (46%) sono risultati positivi uno o
più marcatori considerati caratteristici delle
IBM, pur in assenza di vacuoli orlettati;
3 non hanno risposto alla terapia, 3 hanno avuto
una buona risposta, gli altri sono casi intermedi.
Tutti i casi di PM e DM non rispondenti
presentano forte positività per p-tau, TDP-
43 e beta-amiloide

34. Conclusioni
La biopsia muscolare eseguita prima di iniziare
la terapia è utile per la diagnosi differenziale e
per la caratterizzazione istopatologica
L’uso di marcatori di degradazione proteica
(TDP 43 > p-tau > beta-amiloide) è utile per
identificare un sottogruppo di pazienti in cui il
meccanismo eziopatogenetico porta a sintesi di
proteine atipiche, simile a quello delle miositi a
corpi inclusi, con tendenza a prognosi peggiore

35. Centro Malattie Neuromuscolari
Paolo Peirolo, Università di Torino
T Mongini
L Vercelli L Chiadò-Piat
M Zotta E Vittonatto
G Gai C Anatrone
N Olivero