Morbo di Behçet Criteri Classificativi e Diagnostici

1. 12° Convegno
Patologia immune e malattie orfane
Torino 22-24 Gennaio 2009
Morbo di Behçet
Criteri Classificativi e Diagnostici
Stefano Bombardieri
U.O. Reumatologia
Università degli studi di Pisa

2. Cenni storici
“..Vi sono altre febbri, che descriverò in
“Ησαν δε και αλλοι πυρετοι περι ων
seguito. Molti hanno afte e piaghe nella
γεγραψεται. Στοµατα
γεγραψεται. πολλοισιν bocca. Le flussioni attorno ai genitali sono
αλκωδεα.
αϕθωδεα, αλκωδεα. Πευµατα περι abbondanti: piaghe, escrescenze esterne ed
αιδοια πολλα, ελκωµατα, ϕυµατα interne, gonfiori a livello inguinale. Una
εξωθεν, εσωθεν πολλα ϕθειροντα τα infiammazione acquosa negli occhi,
επονοπαζουσιν.
οψιασ, α ρυκα επονοπαζουσιν. cronica e dolente: escrescenze sulle
Εϕθετο δε και επι των αλλων ελκεων palpebre esterne ed interne chiamate
quot;fichiquot; che in molti casi distruggono la
αιδοιοισιν.
πολλα και εν αιδοιοισιν. Ανθρακεσ vista. Vi sono anche escrescenze su altre
πολλοι κατα θεροσ, και αλλα, α σεψ piaghe particolarmente ai genitali. Molti
καλεεται εκθευµατα µεγαλα ερπητεσ antraci in estate ed altre affezioni chiamate
πολλοισι µεγαλοι ” quot;marciumequot;. Larghe pustole. Molti hanno
larghe vescicole ..”
Brano del terzo libro delle malattie endemiche di Ippocrate
Nel 1937 Hulusi Behçet, segnalò l’associazione tra
irite, aftosi orale ricorrente e ulcere genitali.
Hulusi Behçet
(1889-1948 )

3. Introduzione
• Il M. di Behçet rappresenta una
patologia multisistemica, causata da
un processo flogistico cronico che può
coinvolgere vasi arteriosi e venosi di
qualsiasi calibro.
• Il quadro clinico è caratterizzato dalla
presenza di impegno muco-cutaneo
ricorrente e impegno oculare, a cui si
associano con frequenza variabile altre
manifestazioni cliniche estremamente
eterogenee, che coinvolgono le
articolazioni, il SNC, il SNP, l’apparato
gastroenterico e cardiovascolare.

4. Epidemiologia
La distribuzione geografica della malattia assume proporzioni “endemiche” in
Giappone e in Turchia; la prevalenza risulta elevata anche in molti paesi del
bacino del Mediterraneo
• Associazione con
l’antigene HLA B51
• Età di esordio:
2a-4a decade
• Sesso maschile
Prevalenza
maggiormente
Alta colpito
Media
Bassa

5. Criteri classificativi e diagnostici
1. Mason RM, Barnes CG: Behçet syndrome with arthritis (1969)
2. Behçet Disease research Committe of Japan: Guide to diagnosis of Behçet’s disease (1974)
3. O’Duffy ID: Suggested criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1974)
4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)
5. Dilsen N et al: Our diagnostic criteria of Behçet’s disease (1985)
6. Mizushima Y et al: Diagnostic criteria for Behçet’s disease (1987)
7. International Study Group for Behçet’s disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1990)
8. Davatchi F et al: Classification tree for the diagnosis of Behçet’s disease (1993)
9. Chang HK et al: Classification criteria commonly used in Korea (2004)
Lee S, Diagnostic criteria of Behçet’s disease. Problems and suggestions. Yonsei Medical Journal 1997

6. Criteri classificativi e diagnostici
1. Mason RM, Barnes CG: Behçet syndrome with arthritis (1969)
2. Behçet Disease research Committe of Japan: Guide to diagnosis of Behçet’s disease (1974)
3. O’Duffy ID: Suggested criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1974)
4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)
5. Dilsen N et al: Our diagnostic criteria of Behçet’s disease (1985)
6. Mizushima Y et al: Diagnostic criteria for Behçet’s disease (1987)
7. International Study Group for Behçet’s disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1990)
8. Davatchi F et al: Classification tree for the diagnosis of Behçet’s disease (1993)
9. Chang HK et al: Classification criteria commonly used in Korea (2004)
Lee S, Diagnostic criteria of Behçet’s disease. Problems and suggestions. Yonsei Medical Journal 1997

7. Criteri classificativi I
Classificazione ISG (International Study Group for Behçet’s disease)
Criterio maggiore
- Aftosi orale ricorrente: aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi che recidivano
almeno 3 volte in 12 mesi
Criteri minori
-Aftosi genitale ricorrente: ulcere o esiti cicatriziali
-Lesioni oculari: uveite anteriore, uveite posteriore o cellule nel corpo vitreo all’esame
con lampada a fessura; vasculite retinica
-Lesioni cutanee: eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolose o noduli
acneiformi in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento steroideo
-Patergia: presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro 24-48 ore
Necessaria la presenza del criterio maggiore + almeno 2 criteri minori
International Study Group for Behçet's Disease. Criteria for diagnosis of Behçet's disease. Lancet. 1990

8. Criteri classificativi II
Criteri ISG = criteri diagnostici?
Criterio maggiore Criteri minori
- Aftosi genitale
- Aftosi orale
- Lesioni oculari
- Lesioni cutanee
- Patergia
Dervis Eet al, Sensitivity and specificity of different diagnostic criteria for Behçet's disease in a group of Turkish patients.
J Dermatol. 2005

9. Criteri classificativi II
Criteri ISG = criteri diagnostici?
Criterio maggiore Criteri minori ???
- Aftosi genitale - Impegno articolare
- Aftosi orale
- Lesioni oculari - Impegno vascolare
- Lesioni cutanee - Impegno SNC e SNP
- Patergia - Impegno tratto G-E
- Sintomi costituzionali
Dervis Eet al, Sensitivity and specificity of different diagnostic criteria for Behçet's disease in a group of Turkish patients.
J Dermatol. 2005

10. Limiti dei Criteri ISG
• Esclusione dell’impegno gastro-enterico, neuro-
psichiatrico, articolare, vascolare e dei sintomi
costituzionali.
• Diagnosi differenziale con le malattie infiammatorie
croniche intestinali.
• Ruolo della positività per HLA B51.
• Ruolo della differente prevalenza geografica delle
manifestazioni cliniche.

11. Criteri classificativi alternativi 1
Manifestazioni cliniche Score
- Aftosi genitale ricorrente: ulcere o esiti cicatriziali, con aspetto 2
macroscopico diverso dall’herpes genitalis e/o lesioni etp
- Aftosi orale ricorrente: aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi che 1
recidivano almeno 3 volte in 12 mesi
- Lesioni oculari: uveite anteriore, uveite posteriore o vasculite retinica 1
- Lesioni cutanee: eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolose 1
o noduli acneiformi, in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento
steroideo
- Patergia: presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro 1
24-48 ore
- Ulcerazioni a carico del tratto ileocecale, con istologia diversa da IBD e/o 1
TBC intestinale
HLA B51: elemento diagnostico di “rinforzo”
Necessaria la presenza di score ≥ 3
Chang HK et al, Validation of the classification criteria commonly used in Korea and a modified set of preliminary criteria for
Behçet's disease: a multi-center study. Clin Exp Rheumatol. 2004

12. Criteri classificativi alternativi 2
Diagnosi dei controlli No.
Manifestazioni cliniche MB Controlli
LES 46
n= 155 n=170
S. di Sjogren 26
Ulcere orali 153 83 Spoondiloartriti § 61
Stomatite 27
Ulcere genitali 129 5
Colite ulcerosa 8
Lesioni EN-like 82 14
M. di Crohn 2
Pseudofollicolite/PPL 80 26 § Spondilite anchilosante: 43 pts, Spondiloartrite
indifferenziata: 8 pts, Artrite reattiva: 8 pts,
Lesioni oculari 45 13 Artrite psoriasica: 2 pts
Patergia 48 0
Ulcerazioni intestinali 31 8
Artrite 61 57
Criteri Sensibilità Specificità
Lesioni vascolari 17 7
Criteri ISG
Epididimite 4 1 (International Study 79,4 99,4
Group for BD
Coinvolgimento SNC 9 5
Criteri alternativi
94,2 98,1
(Korea)
EN: eritema nodoso; PPL: lesioni papulopustolose.
Chang HK et al, Validation of the classification criteria commonly used in Korea and a modified set of preliminary criteria for
Behçet's disease: a multi-center study. Clin Exp Rheumatol. 2004

13. Limiti dei Criteri Coreani
• Esclusione dell’impegno neuropsichiatrico.
• Esclusione dei sintomi costituzionali

14. Febbre
• Manifestazione frequente durante le fasi di attività di
malattia
• Meno frequentemente può rappresentare un sintomo
d’esordio
• Potenziale elemento predittivo di riacutizzazione
• Fattore talora condizionante la riduzione e/o la
sospensione dello steroide, anche in assenza di altre
manifestazioni
Niamane R, Protracted fever of unknown origin as the presenting symptom of Behçet's disease. Joint Bone Spine. 2005

15. Impegno neurologico 1
• Prevalenza del 10-40%
• Le manifestazioni solitamente si presentano entro i primi 5 anni
dall’esordio e risultano essere più frequenti negli uomini.
• Fattore prognostico negativo, in relazione alla possibilità di recidive
anche a lungo termine (> 2 anni).
• Frequente riscontro di manifestazioni neurologiche anche in
assenza di danno del SNC dimostrato da tecniche di imaging
Yazici H. et al, Behçet's disease: diagnostic and prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol. 2001

16. Impegno Neurologico 2
Casistica U.O. Reumatologia di Pisa
3
meningoencefalite
4
ipertensione endocranica
7
neuropatia periferica
manifestazioni
11
neuropsichiatriche
12
eventi cerebrovascolari
14
ipoacusia
31
cefalea
%
0 5 10 15 20 25 30 35

17. Impegno psichiatrico
I dati della letteratura suggeriscono che l’impegno
psichiatrico in corso di M. di Behçet può correlarsi a due
principali fattori:
• l’andamento tipicamente recidivante delle lesioni muco-
cutanee ed oculari, a cui consegue un grave
peggioramento della qualità di vita
• l’impegno neurologico, riscontrabile nel 10-40% dei casi,
con presenza di lesioni organiche cerebrali di entità
frequentemente medio-grave.
Calikoglu E et al, Depression, anxiety levels and general psychological profile in Behçet's disease. Dermatology. 2001

18. Manifestazioni cliniche
Casistica U.O. Reumatologia di Pisa (110 pazienti)
% Prevalenza totale
Prevalenza MASCHI
Prevalenza FEMMINE
p<0,0001
p<0,03

19. Prevalenza manifestazioni cliniche
e distribuzione geografica
100
100
95
90
Italia (Pisa)
90
Giappone
80 78
80
74 Libano
72 72
66
70
60
56
60
54
49
47
% 50
40 40
38
40
27
30
23 22 22
20
20
10
6
10
0
Impegno Impegno Impegno Impegno Impegno
Impegno
Aftosi Aftosi
cutaneo oculare neurologico vascolare gastro-enterico
articolare
orale genitale

20. Prevalenza dell’HLA B51
Casistica U.O. Reumatologia di Pisa
Prevalenza
HLA B51 (%)
Nazione
HLA B51 - 34% Turchia 84
37/110
Grecia 80
(14 M, 23 F)
Svizzera 65
HLA B51 + 66% Francia 67
73/110 Giappone 70-80
(49 M, 24 F)

21. Applicazione dei Criteri Classificativi
Sensibilità
Coorte di 155 Coorte di 110
Criteri pazienti pazienti
(Corea) (Pisa)
Criteri ISG
79,4 80%
(International Study Group for BD)
Criteri alternativi
94,2 90%
(Korea)

22. Proposta di Criteri Coreani modificati (Pisa)
Manifestazioni cliniche Score
- Aftosi orale ricorrente:aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi che recidivano almeno 3 1 (2)
volte in 12 mesi
- Aftosi genitale ricorrente:ulcere o esiti cicatriziali, con aspetto macroscopico diverso 1
dall’herpes genitalis e/o lesioni etp
- Lesioni oculari: uveite anteriore, uveite posteriore o vasculite retinica 1
- Lesioni cutanee: eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolose o noduli 1
acneiformi, in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento steroideo
- Patergia: presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro 24-48 ore 1
- Ulcerazioni a carico del tratto ileocecale, con istologia diversa da IBD e/o TBC intestinale 1
- Impegno neurologico, dimostrato da tecniche di neuroimaging 1
HLA B51 e/o febbre responsiva agli steroidi: elementi diagnostici di “rinforzo”
Necessaria la presenza di score ≥ 3
Sensibilità
Criteri Coorte di 110 pazienti
(Pisa)
Criteri ISG 80%
Criteri alternativi (Korea) 90%
Criteri Coreani modificati (Pisa) 96%

23. Conclusioni
• In assenza di markers sierologici specifici, la diagnosi di M. di
Behçet rimane una diagnosi clinica.
• I criteri ad oggi disponibili, pur mostrando una buona sensibilità e
specificità, non presentano validità diagnostica, ma solo
classificativa.
• Rispetto ai criteri ISG, i criteri Coreani modificati sembrano essere
dotati di maggiore sensibilità e specificità, pur essendo carenti nella
considerazione di alcuni impegni d’organo.
• E’ auspicabile un accordo internazionale per la creazione di criteri
diagnostici universalmente accettati, che tengano conto delle nuove
conoscenze nel campo dell’imaging.