1. ASMA
INTRODUCCIÓN
El asma esuna delas enfermedades más antiguasconocidas, pero sólo hasido reconocido como unproblema de
salud públicaimportante desdemediados de 1970.La prevalencia del asmaha aumentado dramáticamentey el
asmaes ahora reconocida comouna causa importante deincapacidad,gastos médicosymuerte evitable. El
asmaha atraído atodo el espectro dela investigación biomédica, a partir de estudiosdela prevalencia de
síntomasasmáticosen diferentes poblacionesdelos estudios de losefectos de la sustituciónde pares de
basesindividualesen los genesen modelos animales dela sensibilización alérgicade las vías respiratorias. Estos
estudios continúanpara afinarla comprensión científicadel asmay sugerirnuevos enfoques dediagnóstico y
tratamiento.Elalcance y la profundidadde estosestudios presentanimportantes retosenla revisión del temadel
asma.Este capítulocombina las perspectivas delos autorescon una"instantánea"del cuerpodel conocimiento,
quese está expandiendoa un ritmoexplosivo.
DEFINICIÓN
Aunque el asma es una entidad claramente reconocida clínica, un acuerdo sobre una definición precisa del
asma ha demostrado ser difícil de alcanzar. El asma se ha descrito con mayor frecuencia que los define. La
primera función que se describe fue la Respiración rápida y típica de los ataques de asma, porque la palabra
"asma" se deriva de la antigua palabra griega para "jadeo." A medida que el conocimiento sobre el asma ha
crecido, las funciones que se describen como una característica del asma se han ampliado. La medición de
flujo espiratorio máximo llevado al reconocimiento de la obstrucción reversible al flujo aéreo como un rasgo
característico, la medición de los cambios en el flujo de aire después de la inhalación de productos químicos o
irritantes físicos llevó a la definición de la hiperreactividad bronquial. Además, los estudios de biopsias
bronquiales añadido una descripción de las características propias de patológicos. Esta evolución en la
comprensión del asma se resume en la definición ofrecida en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la
Sangre de 2007 sobre la actualización de la fisiopatología del asma y de las directrices de tratamiento. El asma
es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celulares
juegan un papel, incluyendo los mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y células epiteliales.
En individuos susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y
tos, particularmente durante la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente con
obstrucción generalizada pero variable del flujo de aire que a menudo es reversible espontáneamente o con
tratamiento. La inflamación también causa un incremento asociado en la hiperreactividad bronquial a una
variedad de estímulos. Una característica que se encuentra aún más consistente que la eosinofilia en las biopsias
bronquiales de pacientes con asma es el engrosamiento de la lámina reticular inmediatamente debajo de la
membrana basal subepitelial, que se considera una característica de las vías respiratorias "remodelación", sin
embargo esta característica no ha sido aún incorporado en definiciones de consenso de características de
asma.
La conferencia de consenso "definición" del asma sirve así como una descripción de las características
principales de asma, pero no se mantiene como una definición precisa. Ninguna característica es única para el
asma, y no es universal en función de los pacientes con la enfermedad. Por ejemplo, todas las pruebas del
calibre de las vías respiratorias puede ser normal entre los ataques, incluso en pacientes cuyos ataques son
repentinos y severos. La reactividad bronquial puede ser normal en la mayor parte del año en los pacientes con
asma estacional, y la hiperreactividad bronquial es frecuente en personas con rinitis alérgica sin asma. Aunque la
asociación entre la inflamación eosinofílica bronquial y el asma es inconstante. Algunos pacientes con episodios
recurrentes de sibilancias y la disnea asociada con obstrucción reversible al flujo aéreo e hiperreactividad
bronquial no hay evidencia de inflamación eosinofílica en las biopsias bronquiales. Otros pacientes tienen
inflamación eosinofílica de la mucosa bronquial y tos crónica responde al tratamiento con un corticosteroide
inhalado, pero no tienen ni obstrucción al flujo aéreo ni la hiperreactividad bronquial. Por último, algunos
pacientes con asma grave tienen un predominio de neutrófilos, eosinófilos en lugar de en la mucosa bronquial.
La falta de firma, universalmente acordado los criterios para definir el asma complica los estudios
epidemiológicos de la prevalencia de asma en diferentes poblaciones y de los cambios en la prevalencia de la
misma población a través del tiempo, pero el acuerdo sobre "definiciones de trabajo" de asma se ha llevado a
muchos informativa estudios. Lógicamente, los estudios de la base genética del asma deben ser los conceptos
más afectados por la falta de criterios diagnósticos precisos, pero el enfoque desarrollado por los investigadores
de genética ha refinado de la enfermedad. Los genetistas reconocido que el asma es un rasgo complejo, lo que
refleja las variaciones en muchos genes y sus interacciones con el medio ambiente, por lo que se examinaron los
determinantes genéticos de los fenotipos bien definidos y no a los del asma clínicamente definida. Este enfoque
ha aclarado el papel de los genes como determinantes de la capacidad de respuesta atopia, bronquial, y la
respuesta al tratamiento, tales como beta-agonistas. El reconocimiento del asma como una enfermedad
compleja, multifactorial ha conducido a un mayor enfoque en el individuo y las alteraciones diversas en la

2. función que contribuyen a una expresión más o menos común clínico. Los recientes avances en la ciencia no ha
llevado necesariamente a una definición más precisa del asma, sino que estos avances han hecho que la
necesidad de un acuerdo sobre una definición parece menos urgente.
ASMA EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
Introducción
La epidemiología del asma es compleja y cuidadosos estudios epidemiológicos son esenciales para mejorar
nuestra comprensión de una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los retos que
enfrentan en el estudio de la epidemiología del asma comienza con la falta de una definición universalmente
aceptada de la enfermedad. El asma se define por la American ThoracicSociety en 1962 como una
enfermedad caracterizada por aumento de la hiperreactividad de los bronquios y la tráquea a diversos
estímulos, que implica estrechamiento generalizado de las vías respiratorias que los cambios en la gravedad, ya
sea espontáneamente o como resultado de la terapia. En 1975, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
descrito el asma como una enfermedad crónica caracterizada por broncoespasmo recurrente como resultado
de una tendencia a desarrollar estrechamiento reversible de las vías respiratorias luces en respuesta a los
estímulos de un nivel o intensidad no causa disminución de la brecha en los individuos normales. El énfasis en la
broncoconstricción o broncoespasmo como el mecanismo del asma está justificada. Sin embargo, los recientes
avances en técnicas de investigación han demostrado que el asma es una enfermedad compleja que involucra
tanto la broncoconstricción y la inflamación.
Los estudios epidemiológicos se basan en las evaluaciones de los cuestionarios de síntomas de asma,
diagnóstico médico de asma, y el uso de medicamentos para el asma. Desafortunadamente, las pruebas
fisiológicas altamente sensibles y específicos para diagnosticar el asma no están disponibles. La prueba de
provocación con metacolina es muy sensible pero no específico. En 1991, el Instituto Nacional Institutes of Health
(NIH) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) ha descrito el asma como una
enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celulares
implicados. La inflamación crónica causa un incremento asociado en la hiperreactividad de las vías respiratorias
que provoca sibilancias recurrentes, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche y temprano en
la mañana. Estos episodios se asocian generalmente con obstrucción al flujo aéreo generalizada pero variable
que a menudo es reversible, bien espontáneamente o con tratamiento. El NIH actualizado el diagnóstico de
asma y las pautas de tratamiento en 2007. Las guías actuales enfatizan el papel de la inflamación en el asma y
se centran en la evidencia de que los patrones y grados de inflamación son variables, dando lugar a diferencias
fenotípicas que tienen una influencia importante en la respuesta al tratamiento.
La prevalencia de asma
La prevalencia del asma ha ido en aumento en todo el mundo durante las últimas décadas. La etiología de este
aumento en la prevalencia está claro, pero probablemente es multifactorial. Los factores que resultan en el
aumento de las tasas de prevalencia son la obesidad y la exposición a alérgenos como los ácaros del polvo, el
moho y el humo del tabaco. La exposición a los desencadenantes ambientales resulta en aumento de la
hiperreactividad bronquial y asma. La rinitis alérgica y la atopia con la exposición a los alérgenos a una edad
temprana probablemente contribuyen a la mayor incidencia de asma. La obesidad también ha ido en
aumento en la prevalencia desde mediados de 1980. Aunque los estudios disponibles no se puede abordar la
dirección de la causalidad, que indican que existen importantes relaciones entre factores ambientales e
individuales que requieren más investigación. En 2006, la Encuesta Nacional de Salud (ENS) estima que 16.1
millones de adultos (7,3% de la población) y 6,8 millones de niños (9,4% de la población) en los Estados Unidos
tenían un diagnóstico de asma. La prevalencia de asma en los Estados Unidos aumentó de 3,1% en 1980 al 7,7%
en 2005. La prevalencia del asma disminuye con la edad. Hay importantes diferencias raciales en la prevalencia
y la morbilidad del asma. En 2005, los puertorriqueños tuvieron una tasa de prevalencia de asma en un 125% más
alto que los blancos no hispanos y el 80% más que los negros no hispanos. Las mujeres tuvieron una tasa de
prevalencia del 40% mayor que los hombres, sin embargo, los niños menores de 18 años de edad tenían una
mayor prevalencia que las niñas. El Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Niñez (ISAAC) se realizó entre
junio de 1996 y noviembre de 1997. Este es el mayor estudio para documentar la prevalencia mundial de asma.
En el estudio participaron 91 centros en 56 países y más de 6000 temas. En el estudio participaron dos grupos de
sujetos: los niños de 6 a 7 años de edad y de 13 a 14 años. La prevalencia del asma varía ampliamente entre
países, que van desde 2,1% a 4,4% en Albania, China, Grecia e Indonesia al 29,1% a 32,2% en Australia, Nueva
Zelanda y el Reino Unido. Las menores tasas de prevalencia se observa en Asia, el norte de África, Europa
Oriental, y las zonas del Mediterráneo Oriental (Fig. 38-1). Las tasas de prevalencia en la cohorte más joven van
desde un promedio de 4,1% en la India, Indonesia, Irán y Malasia a 32,1% en Australia, Brasil, Nueva Zelanda y
Panamá. Los resultados del estudio ISAAC indican que la rinoconjuntivitis atopia, alergia y el eccema atópico
están altamente correlacionadas con la prevalencia y los síntomas del asma. Los países con menores tasas de
atopia tenían menores tasas de prevalencia de asma.

3. El objetivo de la segunda fase del estudio ISAAC fue investigar más a fondo la contribución de la sensibilización
atópica a la variación internacional a gran escala en la prevalencia de asma. Este fue un estudio transversal de
muestras aleatorias obtenidas a partir de 8 - a 12 años de edad en 30 centros en los países en 88522. Los países
incluidos en una amplia gama de ambientes incluyendo tanto las zonas urbanas y rurales. La relación entre la
sensibilización atópica y las sibilancias actuales no fue significativa. Sin embargo, hubo una correlación entre las
sibilancias y atopía en los países con mayor ingreso nacional bruto (por lo general en el mundo desarrollado). Las
tasas de prevalencia del asma es mayor en los países ricos, un efecto que se atribuye a los diferenciales de las
exposiciones ambientales en los países industrializados, en comparación con los países en desarrollo, en el que
más personas viven en zonas rurales que en las zonas urbanas. ISAAC fase III tuvo como objetivo identificar los
cambios temporales en las tasas de prevalencia de asma. La prevalencia de los síntomas del asma aumentó en
África, América Latina, y partes de Asia durante el período de observación, pero la prevalencia de sibilancias en
general disminuyeron en los países de habla Inglés y Europa Occidental. La EuropeanRespiratoryHealthSurvey
Comunidad (ECRHS) fue diseñado para recopilar datos sobre el asma prevalencia, la variación en los síntomas,
factores de riesgo y tratamiento de los patrones en Europa y en varios centros de fuera de Europa. En 1996, el
ECRHS informó una amplia variación en la prevalencia de síntomas de asma entre los países. Las tasas de
prevalencia más bajas se produjeron en la India y Argelia, mientras que las tasas de prevalencia más altas se
produjeron en las Islas Británicas, Nueva Zelanda, Australia y los Estados Unidos. El aumento de la prevalencia del
asma ha sido demostrada por varios grandes estudios epidemiológicos.
La muerte de asma que se pensaba que ser muy raro, sin embargo, las muertes relacionadas con el asma
aumentó constantemente en los Estados Unidos y en todo el mundo entre 1980 y mediados de la década de
1990. Hubo un fuerte aumento en las muertes relacionadas con el asma en Australia y Nueva Zelanda en la
década de 1980. Este aumento del riesgo de muerte fue atribuida al uso excesivo de la fenoterol β-agonista. En
1999, un nuevo sistema de codificación de diagnóstico se inició, que se cree que han causado la aparente
disminución de las tasas de mortalidad entre 1998 y 1999. Aunque las tasas de los últimos de la muerte han
disminuido, la morbilidad relacionada con el asma y la mortalidad siguen siendo un problema significativo. A
nivel mundial, aproximadamente 180.000 muertes son atribuibles a asma cada año, aunque existe una
considerable variación regional. Aproximadamente 4000 muertes por año en los Estados Unidos se atribuyen al
asma. La reciente disminución de las muertes relacionadas con el asma está probablemente relacionado con el
aumento del uso de los corticosteroides inhalados, un mejor acceso a una mejor atención médica, y un mayor
reconocimiento y diagnóstico de asma. Existen disparidades en la morbilidad relacionada con el asma y la
mortalidad. En los Estados Unidos, ciertas poblaciones tienen una mayor carga de morbilidad relacionada con el
asma y la mortalidad. Las muertes por asma son poco frecuentes en la edad de 18 años. La morbilidad and
MortalityWeeklyReport (MMWR) reportó una meseta en las muertes relacionadas con el asma entre 2001 y 2003.
En 2003, el 4055 las muertes por asma se produjo, lo que sugiere una tasa de 1.4/10, 000 personas. Las mayores
tasas de mortalidad se observaron en las personas mayores de 65 años de edad y en mujeres (tasa de
mortalidad 2.3/10, 000 en comparación con 1.8/10, 000 en hombres). Las mujeres tuvieron un riesgo 45% mayor
de morir de asma que los hombres. Los puertorriqueños fueron los más propensos a morir de asma, con una tasa
de mortalidad 3,6 veces mayor que los blancos no hispanos. Los negros no hispanos tuvieron una tasa de
mortalidad por asma dos veces mayor que los blancos no hispanos. Las tasas dispares de la muerte se atribuyen
a variaciones en la severidad de la enfermedad, los factores socioeconómicos como la falta de acceso a la
atención sanitaria de calidad, una mayor exposición a factores desencadenantes en el centro de las ciudades,
la falta de acceso a los medicamentos, y las diferencias en los medicamentos prescritos por los profesionales
médicos . Las disparidades de salud contribuyen a las diferencias importantes en los resultados en diferentes
poblaciones.
Factores de Riesgo
Hipótesis de la higiene
Varios grandes estudios epidemiológicos han sido diseñados para identificar los factores de riesgo que
predisponen a los individuos a desarrollar asma. En 1989, Strachan 25 propone que la exposición a las infecciones
tempranas en los resultados de la vida en el desarrollo de una predominantemente T-helper (Th) 1-mediada por
la respuesta inmune y la baja regulación de la respuesta Th2 mediada. La falta de exposición a los microbios en
los resultados de los primeros de la vida en una hiperactiva mediada por la respuesta Th2 con la rinitis alérgica y
la atopia mayor y un mayor riesgo de desarrollar asma. Ambientes modernos son más propensos a ser higiénica,
con familias más pequeñas, un mayor acceso a los antibióticos, y la disminución de la exposición a patógenos
bacterianos y los microbios, lo que lleva a un desequilibrio entre lo innato y los mecanismos de inmunidad
adaptativa. Este sistema inadaptado aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas como el asma.
La presencia de una alérgicas, sobre todo los resultados milieu Th2 impulsadas en defectuosos mecanismos de
defensa que hacen que el huésped más susceptible a la infección (fig. 38-2). La hipótesis de la higiene con el
apoyo de los datos obtenidos de varios estudios epidemiológicos posteriores relacionados con las cohortes de
nacimiento en el Reino Unido, Europa, y los estudios prospectivos en todo el mundo. Esta asociación parece ser
más fuerte en Europa que en otros países. Por ejemplo, la mayor incidencia de asma en el centro urbano no se

4. explica por esta hipótesis. Von Mutius10 llegó a la conclusión de que la hipótesis de la higiene ha dado lugar a
importantes descubrimientos acerca de la etiología del asma y la interacción entre los mecanismos de
inmunidad innata y adaptativa, a pesar de que todavía carece de una etiología unificador. Las implicaciones
prácticas de la hipótesis de la higiene no han sido plenamente probado.
Infecciones
El efecto de las infecciones respiratorias en la incidencia de asma no se conoce bien. La exposición a microbios
temprana en la vida puede tener un efecto protector contra el desarrollo de asma y rinitis alérgica más
adelante en la vida. Las infecciones respiratorias, en particular de los patógenos virales, son especialmente
comunes en la infancia y la niñez. La relación entre la infección y el desarrollo de atopia y asma es compleja y
depende en gran medida del tipo de infección. La exposición a la enfermedad respiratoria puede aumentar o
disminuir la incidencia de asma, dependiendo de factores del huésped y el momento, la ubicación y tipo de
exposición a microbios. Utilizando una cohorte de nacimiento, Ramsey y sus colaboradores encontraron que
después de haber diagnosticado por un médico crup o tener dos o más diagnosticados por médicos
infecciones del oído en el primer año de vida se relacionó inversamente con la atopia en la edad escolar. Por el
contrario, la bronquiolitis en el primer año de vida se asoció con mayores probabilidades de desarrollar asma a
la edad de 7 años. El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa más frecuente de bronquiolitis y se asocia con un
mayor riesgo de desarrollar sibilancias o asma posteriores. Recientemente, rinovirus ha sido reconocido como un
importante factor de riesgo para el desarrollo de asma. Las infecciones por rinovirus son comunes en la infancia y
se producen en la primavera y el otoño. El rinovirus es una causa conocida de la bronquiolitis y es la segunda
causa más frecuente de bronquiolitis grave con resultado de hospitalizaciones. Hasta hace poco, se sabía poco
sobre el papel de los pacientes ambulatorios moderadamente severa infección respiratoria en el desarrollo de
asma. Jackson y sus colegas realizaron un lavado de senos paranasales, la cultura, y la reacción en cadena de
polimerasa (PCR) para ARN microbianos en los bebés y niños con enfermedades ambulatorias sibilancias.
Etiologías virales fueron responsables de más del 90% de las enfermedades sibilancias durante la niñez temprana.
Desde el nacimiento hasta los 3 años de edad, sibilancias con el VRS, rinovirus, o de ambos dio lugar a la odds
ratio de 2,6, 9,8, y 10 para el desarrollo de asma a la edad de 6 años. Otros estudios también apoyan el aumento
del riesgo de desarrollar asma después de las infecciones por rinovirus. El rinovirus es un predictor muy importante
del asma si la infección ocurre temprano en la vida.
Comprender el mecanismo por el cual los virus de modificar el riesgo de desarrollar asma es un área de intensa
investigación. En los seres humanos, infecciones virales graves y el resultado bronquiolitis en alteraciones en los
niveles de citoquinas tanto Th1 y Th2. VRS invade el epitelio respiratorio a través de proteínas de unión y de fusión.
Rinovirus se une la molécula de adhesión intracelular (ICAM) -1 y de baja densidad (receptores de lipoproteínas
LDLPRs) en el epitelio respiratorio y se interioriza con la regulación positiva del receptor posterior. Efectos
posteriores incluyen la inducción de quimioquinas y citoquinas inflamatorias, incluyendo interferón tipo 1 (IFN), la
interleucina (IL) -12 y la IL-18. Otros factores que median en los efectos de las infecciones virales agudas de las
vías respiratorias son neuropéptidos, factores de crecimiento, y los leucotrienos. La secreción de
citocinasproinflamatorias provoca inflamación de las vías, mientras que el crecimiento en el resultado de
factores de remodelación de las vías respiratorias, lo que eventualmente puede aumentar el riesgo de
sibilancias. Aunque no existe un conocimiento sustancial acerca de los mecanismos por los cuales los virus
inducen la inflamación de las vías aguda, se sabe poco acerca de por qué estos cambios producen el asma
meses o años después. Las infecciones respiratorias graves que podrían dañar el sistema inmune innato, y la
regulación de los cytokines49 Th2 aguda puede causar cambios irreversibles en las vías respiratorias que
conducen a la hiperreactividad bronquial aumentada (AHR) y el asma en los últimos tiempos. Atípicos
patógenos bacterianos están implicados en el desencadenamiento de asma aguda y la propagación de asma
crónica y la inflamación de las vías respiratorias. El papel de estos agentes patógenos en el inicio del asma no
está bien definido. Johnston y Martin, informó que con pocas excepciones, la mayoría de los estudios apoyan la
presencia de una relación entre los patógenos atípicos y el asma crónica estable. Chlamydia pneumoniae y
Mycoplasmapneumoniae están presentes en las vías respiratorias de los asmáticos crónicos y están asociados
con la inflamación las vías respiratorias y un fenotipo de asma más grave. La interacción entre los agentes
patógenos y el asma no es necesariamente causal, sino que podría indicar una mayor susceptibilidad a las
infecciones asociadas con atopía y el asma. Se necesitan más pruebas para determinar el papel de las
infecciones en el desarrollo de asma.
La atopia
La incidencia de asma en la infancia está fuertemente e independientemente asociados con la fiebre del heno
y el eccema. ISAAC fase I participan 155 centros en 56 países y se centró en la prevalencia de asma, rinitis
alérgica y eczema atópico en dos cohortes de la infancia. Este estudio encontró grandes variaciones en la
prevalencia de asma entre los países y en diferentes regiones de los países. Las tasas de prevalencia difiere en
más de 20 veces entre los centros de estudio. Esta variabilidad es probable que se explica por factores
ambientales o del estilo de vida.ISAAC fase II fue diseñado para determinar el papel de los factores ambientales

5. y estilo de vida de las diferencias observadas en las tasas de prevalencia. Este estudio incluyó a un grupo más
pequeño de los niños de 9 a 11 años procedentes de 30 centros de estudio en 22 países y añadió mediciones
objetivas de la atopia, incluyendo examen de la piel, pruebas cutáneas, pruebas de provocación bronquial, y la
inmunoglobulina E específica (IgE) las mediciones. Selección de los estudios del sitio se basa en las tasas de
prevalencia, y los sitios con una prevalencia alta o baja se incluyeron en la segunda fase del estudio. Modelos
de regresión logística reveló una correlación significativa entre la atopia y sibilancias en esta cohorte de los
niños. El análisis de subgrupos basado en el ingreso per cápita mostró un incremento en la respiración sibilante
asociados con la atopia y alergia en los países con mayor ingreso nacional bruto. La asociación entre la atopia
materna o paterna y la incidencia de asma en los niños es objeto de controversia. Atopia paterna o el asma no
está fuertemente asociada con la incidencia de asma en la infancia, sin embargo, AHR materna se asocia con
sibilancias no atópicas en niños. Por el contrario, varios estudios muestran que una historia familiar de atopia es
un importante factor de riesgo de atopia en los niños.El tipo de alergeno y la duración de la exposición pueden
ser importantes predictores de asma en la infancia y la vida posterior. Torrent y sus colaboradores demostraron
que una dosis umbral de exposición a los alérgenos del medio ambiente es necesario para inducir a la
sensibilización o el asma, mientras que ninguna relación dosis-respuesta existido por encima de este umbral. Los
factores determinantes de si uno desarrolla rinitis alérgica / atopia, asma, o ambas cosas no son claras. El papel
de la atopia en la primera infancia en el desarrollo del asma sigue siendo un área de investigación en curso, y
aunque los datos muestran una relación significativa, las preguntas importantes todavía permanecen.
Obesidad
El papel de la obesidad en el desarrollo del asma es una nueva área de investigación. La epidemia de obesidad
ha ido en aumento durante las últimas décadas y no hay señales de que la tendencia va a cambiar en un futuro
próximo. Los Centros para el Control de los últimos y Prevención de Enfermedades (CDC) encuesta ENS informó
que el 30% de los adultos mayores de 18 años son obesos y un 68% de los adultos de los Estados Unidos son
obesos o tienen sobrepeso. La incidencia de la obesidad casi se ha duplicado desde 1990. La incidencia y la
prevalencia de asma también se han incrementado, y los datos actuales sugieren que la prevalencia de asma
afecta aproximadamente al 5% de la población de los EE.UU.. Muchos estudios han examinado si el aumento de
la prevalencia de la obesidad se ha traducido en la creciente incidencia de asma. Más de 30 estudios
transversales y de casos y controles de la relación entre la obesidad y el asma han aparecido desde la década
de 1990. Casi sin excepción, estos estudios muestran una mayor prevalencia de asma en las personas obesas y
con sobrepeso en todo el mundo. Aunque estos estudios no se refieren a la dirección de la causalidad, varios
grandes estudios epidemiológicos han encontrado que los individuos obesos tienen una odds ratio o riesgo
relativo mayor de desarrollar asma (definida como un índice de masa corporal [IMC]> 30). La obesidad se
asocia con múltiples comorbilidades, como la hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, apnea
obstructiva del sueño, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), y la depresión.
La base biológica de la relación entre la obesidad y el asma no ha sido establecida, pero los mecanismos se han
propuesto varias, incluida la etiología genética común, las comorbilidades, el efecto de la obesidad sobre la
mecánica pulmonar y el papel de mediadores inflamatorios secretados por el tejido adiposo (adipocinas). Weiss
sugiere que la obesidad y el asma comparten etiologías comunes, por ejemplo, los efectos comunes de la
programación fetal o la genética común. La obesidad puede aumentar el riesgo de asma a través de sus
efectos en otros procesos patológicos, tales como trastornos respiratorios del sueño (SDB) y el reflujo
gastroesofágico. El efecto de estos procesos de la enfermedad en el desarrollo de asma es controvertida. En un
estudio de cohorte basado en la comunidad de casi 800 niños, Sulit y compañeros de trabajo informó de que la
asociación entre la obesidad y el asma era fuerte, incluso después de ajustar por TRS. ERGE se asocia con
aumento de AHR y sibilancias, como resultado de la estimulación del nervio vago por el reflujo ácido en el
esófago distal y microaspiración de ácido en los bronquios. El tratamiento de la ERGE con medicamentos o
intervención quirúrgica con funduplicatura de Nissen mejora el control del asma y reduce la hiperreactividad
bronquial. Considerando que la ERGE y TRS pueden contribuir al desarrollo de la hiperreactividad bronquial y
afectar el control del asma, estas enfermedades no del todo cuenta de la relación entre la obesidad y el asma.
Recientemente, ha habido interés en el papel de adipocinas en el desarrollo y perpetuación de asma.Una
relación entre la obesidad y el asma pueden ser los efectos de la inflamación de las vías de adipocinas. El tejido
adiposo es metabólicamente activo y participa en la homeostasis energética. Los estudios en animales de la
obesidad muestran que el tejido adiposo segrega citoquinas biológicamente activos, incluyendo necrosis
tumoral α-(TNF-α) e IL-6, y adipocinas como la leptina, adiponectina, inhibidor del activador del plasminógeno-1
(PAI-1), y la resistina. La adiponectina, un potente anti-inflamatorio hormona secretada por el tejido adiposo, se
encuentra en niveles bajos en el suero de los individuos obesos. La adiponectina atenúa la inflamación inducida
por alergenos y la hiperreactividad de las vías respiratorias en el OVA sensibilizado y desafiado ratones. En los
seres humanos, la obesidad resulta en la inflamación sistémica que se caracteriza por la elevación de los niveles
séricos de estas adipocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda. La obesidad está asociada con un aumento
de los niveles de leptina, que pueden estar asociados con aumento de la inflamación en las vías respiratorias de
los asmáticos obesos. Guler y sus colegas notaron que los niveles séricos de leptina fue predictivo de asma en los
niños, incluso después de ajustar por índice de masa corporal. Otros estudios revelan altos niveles de leptina en

6. mujeres asmáticas en comparación con las mujeres normales, sin embargo, el ajuste de niveles séricos de leptina
no afecta a la asociación entre el IMC y el asma. La relación entre la obesidad y el asma no parece estar
mediada a través de la leptina, a pesar del hecho de que la leptina puede ser un predictor independiente de
asma. El efecto de la obesidad en el desarrollo del asma sigue siendo no del todo comprendidas, pero estos
estudios iniciales son prometedores y más trabajo en esta área es necesaria.
Genética
La genética juega un papel importante en el desarrollo de asma y enfermedades alérgicas y se discute con
mayor detalle en la "Genética del Asma" sección. La interacción entre la predisposición genética y exposición
ambiental subyace en el desarrollo de asma. Los avances en genómica han conducido al descubrimiento de
varios polimorfismos que son importantes en el desarrollo del asma y la respuesta al tratamiento. Senthilselvan y
colaboradores estudiaron una cohorte de 915 estudiantes no fumadores y se identificó una asociación entre el
tipo Toll polimorfismos del receptor 4 (TLR4) y la atopia en las mujeres. TLR4 polimorfismos reduce las
probabilidades de tener la fiebre del heno en un 88%. Por el contrario, Raby y compañeros de trabajo no se
encontraron asociaciones entre los polimorfismos de TLR4 y el asma o fenotipos relacionados con la atopia. Otros
polimorfismos de interés en el asma incluyen los polimorfismos en la IL-4, IL-4 receptor alfa-y IL-5 polimorfismos que
contribuyen a la susceptibilidad para el asma bronquial. La heterogeneidad fenotípica y genética en el asma
supone un desafío para el descubrimiento de mutaciones genéticas específicas que únicamente aumentan el
riesgo de asma.
El consumo de tabaco y la exposición ambiental
La exposición al humo ambiental del tabaco es común y su papel en el desarrollo de asma y función pulmonar
anormal en la infancia es controvertido. Hay una creciente evidencia de que tanto en el útero y la exposición
infantil al tabaco en los resultados de los efectos perjudiciales sobre la salud respiratoria. Los estudios han
demostrado que la exposición en el útero y la primera infancia con el tabaco conduce a un aumento del riesgo
de la función pulmonar anormal y enfermedades con sibilancias en la infancia, un efecto que persiste en la
edad adulta. Los estudios basados en la población demuestran que la exposición ambiental de tabaco en la
infancia también se traduce en un mayor riesgo de asma. Estos efectos de la exposición al tabaco a temprana
edad se piensa que es mediado por la influencia en la función inmunológica temprana, en concreto las
alteraciones en la señalización TLR, que se traducen en una mayor susceptibilidad a las infecciones microbianas
y una menor capacidad para activar las vías regulatorias que inhiben las respuestas alérgicas. El efecto de la
exposición al tabaco desde el principio el desarrollo de la rinitis alérgica y la atopia es controversial, sin embargo,
existe creciente evidencia de que existe una fuerte interacción. Interacciones genético-ambientales son
importantes mediadores de los efectos de la exposición en el útero en el desarrollo de asma. Los polimorfismos
de IL-13 y de los receptores β-modificar el efecto de la exposición al humo del tabaco sobre el asma y sibilancias
en la infancia. El consumo de tabaco también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar asma. Polosa y sus
colegas encontraron que el riesgo de desarrollar asma se produce de una manera dosis-respuesta en los adultos
con rinitis alérgica. Hubo un odds-ratio de 2,98 (IC del 95% intervalo de confianza [IC], 1,81-4,92) de desarrollar
asma en los fumadores con rinitis alérgica. La exposición al humo ambiental en los resultados de los adultos en
una mayor morbilidad y peor control del asma. El asma es una enfermedad compleja que es el resultado de la
interacción entre la predisposición genética, exposición al medio ambiente, y las respuestas de los sistemas
inmune innata y adaptativa. Avances en la investigación han dado lugar al descubrimiento de muchos posibles
mecanismos que subyacen en el desarrollo y la persistencia del asma. Estos avances apoyan la conclusión de
que el asma incluye muchos fenotipos distintos que se relacionan con la fisiopatología y los mecanismos de la
enfermedad. La definición de estos fenotipos mejorará nuestra capacidad para adaptar terapias y mejorar los
resultados para los pacientes con asma.
GENÉTICA DE ASMA
Información general
Los estudios de gemelos mono y dicigóticos fueron utilizados inicialmente para estimar la heredabilidad del
asma. Estos estudios mostraron una mayor tasa de concordancia para el asma en gemelos monocigóticos que
en gemelos dicigóticos. Los estudios que muestran una mayor prevalencia de asma en familiares de primer
grado brindan un mayor apoyo a esta hipótesis. Muchos esfuerzos se han realizado para estudiar la etiología
genética del asma con el fin de comprender mejor su patogenia y por lo tanto mejorar las estrategias para
prevenir, diagnosticar y tratar el asma. La publicación del genoma humano en 2001 y la finalización del Proyecto
HapMap Internacional en el año 2005 se produjo un crecimiento exponencial en el campo, y más de 1 millón de
marcadores de asma han sido identificados. Sin embargo, el asma es muy heterogéneo y varía no sólo en la
edad de inicio, el grado de gravedad y respuesta al tratamiento, sino también en el fenotipo, que incluye AHR
no específica, la atopia, la eosinofilia y la hipersecreción de moco. Por otra parte, estos fenotipos cambiar
durante la vida, lo que complica aún más la búsqueda para encontrar los factores genéticos de riesgo para el

7. asma.Análisis de ligamiento de genes candidatos en comparación con los enfoquesLos estudios de genes de
susceptibilidad al asma se han llevado a cabo utilizando dos métodos generales: análisis de ligamiento y
estudios de genes candidatos de la asociación. El análisis de ligamiento es una técnica utilizada para analizar
de forma sistemática el genoma completo de varios miembros de la familia afectados por una enfermedad
para identificar las regiones genéticas asociadas o "en vinculación" con un fenotipo de la enfermedad.
Miembros de la familia afectados son la hipótesis de compartir ciertos alelos ubicados en las regiones
identificadas con mayor frecuencia que cabría esperar por azar. El análisis de ligamiento ha tenido éxito en la
identificación de enfermedades en las que la penetrancia de la enfermedad obedece órdenes sencillas de la
genética mendeliana, pero es limitado porque tiene menos poder que los estudios de asociación para detectar
débiles efectos genéticos de los loci implicados en enfermedades complejas que no cumplan con la genética
mendeliana. Este enfoque, originalmente llamado "genética inversa", también llamada clonación posicional, no
requiere de una hipótesis previa sobre qué genes causan el asma y ha tenido éxito en la identificación de genes
candidatos para el asma. ADAM 33 fue el primer gen identificado como un gen de susceptibilidad al asma
usando un enfoque de la clonación posicional. ADAM 33 pertenece a una familia de proteínas que se anclan a
la membrana metaloproteasas con diversas funciones, incluyendo el derramamiento de las proteínas de la
superficie celular. Aumento de la inmunotinción ADAM33 se ha encontrado en los pulmones de los pacientes
con asma grave en comparación con los sujetos de control o en aquellos con asma leve.
Varios estudios también han identificado vínculos entre las regiones de los genes y fenotipos asociados con el
asma, incluyendo atopia, AHR, y niveles elevados de IgE. Estos estudios han demostrado que, si bien el asma,
niveles elevados de IgE, y AHR están determinadas genéticamente, no solo gen controla la herencia de estos
fenotipos y la heredabilidad de los fenotipos no es lo mismo. En contraste con el análisis de ligamiento, los
estudios de asociación de genes candidatos seleccionar los genes específicos sobre la base de una teoría
biológica sobre su posible papel. El gen de interés se ha elegido porque se cree que influyen en la expresión de
un fenotipo debido a su función biológica o debido a su proximidad a una región de ligamiento o asociación en
un cromosoma específico. Los estudios de asociación se cree que son más poderosos que los estudios de
ligamiento en la detección de alelos que confieren un riesgo moderado de la enfermedad. Además, estudios de
asociación aprovechar el hecho de que es más fácil reclutar grandes poblaciones de individuos no
relacionados de lo que es reclutar un gran número de números de la familia. Por otra parte, existe una mayor
potencia estadística en el estudio de casos y controles que en las asociaciones basadas en la familia los estudios
de ligamiento. Para probar los genes asociados con una hipótesis biológica específica, estudios de genes
candidatos utilizan diseños de casos y controles o de la familia basada en. Diseños de casos y controles
comparar frecuencias de alelos entre los sujetos con y sin asma. Diseños de casos y controles han sido criticados
debido a que el reclutamiento de las poblaciones de estudio puede dar lugar a diferencias en las frecuencias
alélicas entre casos y controles no relacionados con el estado de la enfermedad e introducir error de tipo I. El
diseño basado en la familia, por el contrario, evita problemas de estructura de la población y se comparan los
alelos que los padres transmiten a los niños con asma con los alelos padres no transmiten. Si un alelo aumenta el
riesgo de asma, debe ser más común entre los alelos de transmisión que los alelos no transmitidos. Más de 100
genes han sido asociados con fenotipos de asma. Sin embargo, pocos informes de las asociaciones entre el
asma y los genes candidatos han sido replicados en todos los estudios. En una revisión de cerca de 500 trabajos
sobre la enfermedad de los estudios de asociación, Ober y Hoffjan identificado 25 genes que están asociados
con el asma o atopia en seis o más poblaciones y genes 10 que han sido asociados con el asma o atopia en
más de 10 estudios (IL-4 , IL-13, CD14, receptor adrenérgico beta 2 [ADRB2], antígeno del leucocito humano
[HLA]-DRB1, HLA-DQB1, TNF, FCER1B, IL-4RA, y ADAM 33). Estos genes en general quedan en cuatro grandes
categorías: la inmunidad innata (CD14, HLA-DRB1, HLA-DQB1), la señalización de las células Th2 (IL-4, IL-13, IL-
4RA), la inflamación celular (TNF, FCEDR1B), y el desarrollo pulmonar (ADAM 33, ADRB2).
En todo el genoma de la Asociación de Estudios
La realización del Proyecto HapMap Internacional en 2005 sentó las bases para el siguiente paso en la
investigación de la genética en el asma, en todo el genoma estudios de asociación. En todo el genoma
estudios de asociación (GWAS), selección de alto rendimiento de las variaciones genéticas comunes en todo el
genoma se utiliza para determinar el genotipo de una sola población. Este enfoque imparcial tiene el potencial
para identificar nuevos genes de susceptibilidad y las vías que antes no se identificaban con el asma. Los
primeros GWAS para el asma se publicó en 2007 y reveló una asociación entre un gen en el locus del
cromosoma 17q21 y el asma infantil. Este hallazgo condujo a la identificación de ORMDL3 como un gen de
susceptibilidad asma. El papel potencial de este gen en el asma no se ha definido todavía, y más estudios
deben ser realizados para determinar su efecto en la susceptibilidad al asma. Los GWAS segundo sobre el asma
fue reportado por Ober y sus colegas, y mostró una asociación entre una variante en el promotor de quitinasa 3-
como función de un gen que codifica la YKL-40 y el asma, AHR, y la disminución de pulmón. GWAS también han
identificado el locus 11p14, locus 5q23, y el cromosoma 18 como regiones potenciales portadores de loci de
susceptibilidad al asma que requieren más investigación.

8. Estudios sobre el Futuro
GWAS también tienen la capacidad de identificar interacciones gen-gen y las interacciones gen-ambiente.
Interacciones gen-gen identificar si un gen puede modificar el efecto de otro en una vía biológica. Solo la
variante tiene un efecto moderado, sin embargo, cuando se combina con otra variante genética en la vía de
señalización, la variante podría amplificar el impacto sobre la enfermedad. Mediante el análisis de los pasos en
un camino, el descubrimiento de nuevos genes en una forma imparcial puede ocurrir. Interacciones genético-
ambientales se pueden utilizar para estudiar el efecto que los factores externos que influyen en la variación
fenotípica. Este enfoque ha demostrado que la influencia de los genes de susceptibilidad para enfermedades
comunes, tales como el asma, puede no ser aparente a menos que la exposición adecuada a los estímulos del
medio ambiente se produce. Miller y Ho lista de 20 diferentes informes específicos como la identificación de
interacciones genético-ambientales con el asma. A modo de ejemplo, la vinculación de 5q con la
hiperreactividad bronquial fue encontrado en los niños asmáticos expuestos al humo del tabaco, pero no en los
niños de no expuestos al humo de las familias. El futuro de GWAS también se encuentra en el estudio del papel
de la epigenética en la etiología del asma y el efecto de los modificadores de la enfermedad, tales como la
obesidad. Las modificaciones epigenéticas se definen como un conjunto de cambios heredables en la
expresión de genes que no alteran directamente las secuencias de ADN. Las modificaciones epigenéticas más
comunes del genoma humano son la metilación del ADN y la modificación postraduccional de las proteínas
histonas centrales. Metilación del ADN implica la adición covalente de un grupo metilo a una citosina y ocurre
generalmente cerca de sitios CpG. La metilación de islas CpG puede afectar la expresión génica. Modificación
postraduccional de las histonas puede implicar la acetilación, metilación, fosforilación, y ubiquitinylation y puede
alterar la actividad transcripcional. Ambas modificaciones epigenéticas pueden ser hereditarias e influir en la
expresión de genes durante el crecimiento y desarrollo. Si las exposiciones ambientales como los alergenos, los
antibióticos, la contaminación del aire, la dieta y la exposición al tabaco puede inducir la regulación
epigenética en vivo, a continuación, la epigenética proporciona una explicación atractiva para la alteración
del medio ambiente regula la expresión génica. De hecho, la evidencia a partir de dos grandes estudios clínicos
prospectivos indican que la exposición prenatal al humo de tabaco se asocia con una mayor incidencia de
asma en los niños pequeños y adolescentes. Por otra parte, los datos también sugieren que la exposición al
humo del tabaco puede aumentar el riesgo de asma en generations.Determining si los cambios epigenéticos o
genéticos provocó el medio ambiente se producen en el genoma será importante para avanzar en la
comprensión de la patogénesis del asma. El primer estudio que demuestra todo el genoma vinculación y de
asociación de los rasgos de la expresión génica en los tejidos que no sean de líneas celulares linfoblásticas se
publicó en 2008. Emilsson y colaboradores demostraron que, en comparación con la correlación del 10% se
encuentra en la sangre, más del 50% de todos los rasgos de expresión génica en el tejido adiposo fuertemente
correlacionada con relacionadas con la obesidad rasgos. A continuación, utiliza todo el genoma vinculación y
estudios de asociación para la heredabilidad demonio de las estrategias de las variaciones genéticas en los dos
tejidos. Este enfoque puede ser utilizado para determinar el efecto de los modificadores de la enfermedad en el
asma. GWAS también tienen el potencial de afectar significativamente la atención médica en el futuro,
sentando las bases para la medicina personalizada. Caracterización genética en subpoblaciones de pacientes
asmáticos pueden ser utilizados para determinar si los polimorfismos genéticos predecir la respuesta al
tratamiento y los efectos adversos del tratamiento. Los EE.UU. Food and DrugAdministration (FDA) ha aprobado
varias pruebas genéticas para el citocromo 2D6 y 2C19 variantes, como parte de sus esfuerzos para mejorar la
seguridad del paciente en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana / síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (VIH / SIDA). Farmacogenética también se utiliza en el tratamiento de la leucemia
infantil, sin embargo, las terapias personalizadas para el asma están todavía bajo investigación. Hasta la fecha,
las variaciones genéticas más estudiadas en el asma son los polimorfismos de los receptores β2-adrenérgicos.
Tres loci en las posiciones de aminoácidos 16, 27, y se han encontrado para alterar significativamente la función.
Estudios de asociación genética y análisis de ligamiento en familias han establecido además la importancia de
estos polimorfismos. Aleatorizados controlados con placebo demuestran que el polimorfismo en la posición 16
puede influir negativamente en la respuesta a corto agonistas beta2 de acción. Sin embargo, los datos con
respecto a los efectos del polimorfismo y la respuesta a la acción prolongada beta-agonistas (LABA) son
polémicos porque un pequeño estudio, retrospectivo sugiere una relación, mientras que otros dos grandes
estudios retrospectivos no lo hizo. Dos prospectivos, estudios de genotipo-estratificadas están actualmente en
curso que deben responder a esta pregunta.
Fisiopatología del asma
La etiología del asma
El asma es una enfermedad compleja inflamatoria de las vías respiratorias que involucra a muchas células
diferentes (por ejemplo, los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastocitos, macrófagos, células estructurales) y los
mediadores (por ejemplo, citoquinas, quimioquinas, la histamina, leucotrienos, especies reactivas de oxígeno, y
tromboxanos ). Los conceptos sobre la patogenia del asma han evolucionado desde mediados de 1980, debido
principalmente a las nuevas técnicas que han vinculado a distintos fenotipos de asma en los patrones

9. genotípicos. Basándose en este trabajo, hay un consenso general de que la inflamación y la remodelación de
las vías respiratorias son componentes críticos de asma. Por otra parte, la exposición ambiental durante toda la
vida son capaces de modular la expresión de genes de susceptibilidad al asma, por lo que el asma una
enfermedad dinámica. Aunque el asma es de origen multifactorial, la inflamación se cree que es la piedra
angular de la enfermedad y se cree que el resultado de respuestas inmunes inadecuadas a una variedad de
antígenos en individuos genéticamente susceptibles. La evidencia de los pacientes con asma y los modelos
animales de la hiperreactividad bronquial sugiere que reclutó CD4 linfocitos orquestar e implementar la
respuesta inmune y la inflamación que contribuyen al asma.
La inflamación celular y el Asma
Los linfocitos CD4
Cuatro distintos subgrupos de linfocitos CD4, Th1 y Th2, células T reguladoras (Treg), y las células T17 se puede
diferenciar de las células T precursoras en el momento de la presentación antigénica y la producción de
citoquinas influencia. Las células Th diferenciadas se caracterizan por los conjuntos específicos de citoquinas que
liberan cuando es estimulado. Durante muchos años, se creía que el asma y otras enfermedades alérgicas como
resultado de un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 en favor de una respuesta Th2, la promoción de una
diátesis alérgica sobre la base de respuestas de las células Th2. La identificación de factores de transcripción
que controlan la diferenciación Th1 y Th2 ha proporcionado un mayor apoyo para un papel predominante de
las células Th2 en la patogenia del asma, ya que la expresión Tbet se reduce en el pulmón asmático y GATA-3 se
sobreexpresa. Sin embargo, recientes descubrimientos y una mejor comprensión de la interacción entre las
células Th17 y células T reguladoras han demostrado que la hipótesis simple Th1/Th2 no es suficiente para explicar
el asma.Las células Th1 accionamiento célula respuestas inmunes mediadas y se caracteriza por la producción
de IFN-γ, el TNF-α, y la IL 2-sin producción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13. Por el contrario, las células Th2 mediar
respuestas humorales y se caracterizan por su secreción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13 en ausencia de IFN-γ y TNF α-.
Antígeno reconocimiento por células T vírgenes en presencia de IL-12 favores STAT4 y la activación Tbet que
promueven Th1 diferenciación celular. A principios de IL-4 favorece STAT6 y GATA3 de activación, que conducen
a la producción de células Th2. Las células Th17, un subconjunto recientemente descubierto, la producción de IL-
17 e IL-22. Estas células T son proinflamatorias y se han estudiado principalmente en los ratones. Expresan un
factor de transcripción característico, receptor de ácido retinoico huérfana nuclear (ROR-γ). En un modelo
murino de asma alérgica, la IL-17 se encontró que era necesario para la inducción de asma alérgica. En sujetos
humanos sanos con asma, la IL-17 aumenta la producción en la sangre periférica después de la exposición al
alérgeno. Además de su función proinflamatoria en el asma, las células Th17 también se han detectado en otras
enfermedades inflamatorias autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, y la esclerosis
múltiple y han demostrado ser importante en la defensa del huésped frente a patógenos bacterianos.En
contraste con Th1, Th2 y células Th17, las células T reguladoras actúa directa o indirectamente para suprimir la
función de respuestas de células T efectoras en el asma alérgica. Estas células tienen perfiles de citoquinas que
son distintas de las células Th1 y Th2 y parecen controlar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y son
capaces de inhibir el desarrollo de respuestas Th2 alérgicas. Varios subconjuntos de células T reguladoras se han
identificado, incluyendo CD4 + CD25 + naturales las células Treg, células Th3 y inducibles tipo 1 las células Treg
(TR1). Una deficiencia en las células CD4 + CD25 + células T reguladoras pueden dar lugar a la aparición del
asma. Estas células se originan en el timo, requieren la expresión del factor de transcripción FoxP3 para el
desarrollo de la función supresora, y no producen citocinas. Th3 células producen principalmente factor de
crecimiento transformante-β (TGF-β) y su función reguladora es debido a un mecanismo de TGF-β-dependiente.
Células TR1 son inducibles y secretan altos niveles de IL-10, IFN-γ, y TGF-β, pero no IL-4 o IL-2. Estas células no
sobreexpresan FoxP3 y parecen estar regulado a través de diferentes vías. Los estudios epidemiológicos
demuestran una mayor prevalencia de asma en las sociedades occidentales industrializadas que en las
sociedades menos avanzadas tecnológicamente. Estas observaciones son la esencia de la "hipótesis de
higiene". La hipótesis de la higiene propone que reforzar la higiene y la falta de exposición a antígenos
ambientales, tales como los alergenos de animales, pueden afectar el sistema inmunológico cambiando el
equilibrio relativo del perfil inmunológico Th1 y Th2 . La exposición temprana a diversos elementos
desencadenantes, que pueden ocurrir con una frecuencia mayor en un entorno rural puede inclinar la balanza
a una respuesta Th1 dominante que tiene un efecto protector contra la diátesis alérgica promovido por las
respuestas Th2. Por lo tanto, más urbanos "más limpias" las sociedades donde las exposiciones de la primera
infancia son menos pronunciados, un cambio hacia un perfil inmunológico Th2 se produce, lo que resulta en una
mayor incidencia de asma y otras enfermedades alérgicas.
Los eosinófilos
Los eosinófilos son células importantes en las vías respiratorias de muchos pacientes con asma. La mayoría de los
fenotipos de asma están asociados con un mayor número de eosinófilos en sangre, médula ósea y de pulmón,
dando lugar a la hipótesis de que el eosinófilo es una célula central de efectos en el asma que contribuye a la
inflamación de las vías en curso. La secreción de peroxidasa de los eosinófilos, leucotrienos, especies reactivas

10. de oxígeno / especies reactivas de nitrógeno (ROS / RNS) por los eosinófilos puede resultar en daño epitelial,
broncoconstricción y la hipersecreción de moco. Los eosinófilos también antígenos presentes y segregan
citoquinas lo cual puede amplificar la respuesta Th2. De hecho, el número de eosinófilos en el lavado
broncoalveolar (LBA) y la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en humanos con asma. Sin
embargo, si los eosinófilos es causal en la patogénesis del asma o un espectador inocente todavía se discute.
Los estudios en ratones bloqueo de la IL-5, ya sea por deleción del gen blanco o el uso de anti-IL-5 anticuerpos
monoclonales han producido resultados contradictorios. Estudios posteriores en seres humanos confirman que la
inhibición farmacológica de la IL-5 puede producir depleción de eosinófilos, pero esto no proporciona una
mejora significativa en la función pulmonar o síntomas de la enfermedad en el asma. Dos estudios publicados
apoyado el concepto de que los eosinófilos son críticos en el asma alérgica en ratones. En un estudio, humilla y
compañeros de trabajo elimina la gran afinidad-GATA-1 sitio de unión en el promotor de GATA-1, el factor de
transcripción necesario para la diferenciación de las células mieloides inmaduras, y encontró que a pesar del
agotamiento de eosinófilos, no hubo ningún efecto sobre la AHR y el moco producción. En un enfoque
totalmente diferente, Lee y sus colegas utilizaron un promotor de peroxidasa de los eosinófilos para controlar la
expresión transgénica de la toxina de la difteria de la cadena A, para destruir los eosinófilos, y encontró que los
eosinófilos son esenciales para el RAC y la producción de moco. Los resultados divergentes en estos dos estudios
son difíciles de explicar y se han atribuido a la variabilidad del fondo de la tensión, la controversia acerca de la
IL-5 anticuerpo utilizado en los estudios, y los efectos indirectos de la toxina de la difteria A.
Citoquinas inflamatorias y el asma
Asmáticos atópicos tienen una mayor expresión de citocinas Th2 en las biopsias de las vías respiratorias y BAL en
comparación con voluntarios sanos. Las células Th2 regular la inflamación alérgica a través de la producción de
IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. IL-5 tiene un papel esencial en la regulación de la inflamación eosinofílica en el
asma y AHR posterior. IL-9 parece aumentar Th2 impulsada por la inflamación y el estar involucrado en la
liberación de los mastocitos, la producción de IgE, y la hipersecreción de moco. IL-10 es una citoquina anti-
inflamatoria y actúa para inhibir la expresión de citoquinas inflamatorias, quimiocinas, IL-5 y de granulocitos y
macrófagos factor estimulante de colonias (GM-CSF) de producción en el asma. Aunque todas las citocinas Th2
contribuir a la patogénesis del asma, la IL-4 e IL-13 son particularmente relevantes. IL-4 es crítico para la síntesis
de IgE y está implicado en el reclutamiento de eosinófilos a las vías respiratorias. Debido a que la IL-4 también
actúa para promover la diferenciación de células Th2, actúa en un sitio proximal crítico en la respuesta alérgica
y es un objetivo atractivo para la inhibición. Este concepto es apoyada por estudios en ratones IL-4-deficientes,
que muestran que la IL-4 es esencial para el desarrollo de síntomas alérgicos, porque alergeno-desafió IL-4-
deficiente ratones no desarrollan un fenotipo de asma. IL-13 tiene una estructura similar a la IL-4 y comparte un
receptor funcional, la IL-4Rα. Un importante cuerpo de evidencia apoya la IL-13 cuando sea necesario y
suficiente para inducir el asma alérgica. La administración aguda de la IL-13 a ratones recapitula muchas de las
características del asma alérgica, incluyendo AHR, eosinofilia, hipersecreción de moco, y la fibrosis subepitelial.
La evidencia genética en los seres humanos también apoya el papel de la IL-13 la desregulación en el asma
alérgica. Los polimorfismos en la región del promotor y de las regiones codificantes del gen están asociadas con
un mayor riesgo de desarrollar asma.
Mediadores bioquímicos del asma
Especies reactivas de oxígeno
El asma se caracteriza por la química alterada vía aérea redox y aumento del estrés oxidativo en las vías
respiratorias. Las células pulmonares inflamatorias, incluyendo eosinófilos, macrófagos y neutrófilos, se
incrementan en las vías respiratorias asmáticas y capaz de liberar cuantifica gran cantidad de ROS y RNS.
Además, los eosinófilos, macrófagos y neutrófilos aislados de pacientes asmáticos producir mayores
concentraciones de ROS en comparación con sujetos normales. Peroxidasamieloperoxidasa y eosinófilos
producido por estos granulocitos están incrementados en la sangre periférica y BAL en asmáticos y pueden
producir grandes cantidades de la potente ROS, el radical hidroxilo, resultando en daño epitelial y el aumento
de RHA en individuos asmáticos. La observación de que los eosinófilos en el BAL de pulmón y la sangre se
correlacionan con la AHR en el asma más apoyo para un papel proinflamatorio de ROS en el asma.
Coincidiendo con el aumento de los oxidantes en el asma, la actividad antioxidante en las vías respiratorias
inferiores se reduce, con un mayor apoyo indirecto a la importancia de los antioxidantes en el asma.
Especies reactivas de nitrógeno
Además de aumento de ROS, RNS también puede ser importante en la patogénesis del asma. Está bien
establecido que el aire espirado de los asmáticos contiene mayores concentraciones de óxido nítrico (NO) que
el aire exhalado de los individuos normales. NO es producido por la óxido nítrico sintasa (NOS). Las tres isoformas
de la NOS conocidos son miembros de una familia de proteínas NOS diferentes pero relacionadas: NOS neuronal
(NOS1), NOS (NOS2 inmunológicas), y NOS endotelial (NOS3). NOS1 y NOS3 se expresan constitutivamente,

11. aunque pueden ser regulados. NOS2 fue originalmente descrita en los macrófagos y es inducible. Todas las
isoformas NOS se expresan en el pulmón. Considerando que el NOS1 se encuentra principalmente en el plexo
neuronal; NOS3 es ubicua y se expresa en el epitelio respiratorio, endotelio vascular, y las neuronas. En contraste,
la expresión de NOS2 es inducible en el epitelio respiratorio y los macrófagos. NO puede reaccionar con el
oxígeno o ROS para formar productos de oxidación, NO2, NO3-, y peroxinitrito, que pueden inducir daños en los
tejidos. Las concentraciones de NO se incrementan en el aire espirado de los asmáticos, y las medidas de
vencimiento NO se puede utilizar para controlar la enfermedad y se valora con corticoides inhalados. NO
exhalado es un resumen de las vías respiratorias la formación de NO, el metabolismo del anión superóxido, los
cambios en el pH de las vías respiratorias, y el metabolismo de la S-nitrosoglutathione (GSNO), la presencia de un
broncodilatador endógeno en el pulmón. GSNO es deficiente en las vías respiratorias de los niños con
insuficiencia respiratoria aguda de asma. Los ratones deficientes en GSNO reductasa (GSNOR), una enzima que
metaboliza GSNO, desarrollar inflamación de las vías alérgica, pero no desarrollan AHR, lo que sugiere que el S-
nitrosotioles pueden jugar un papel crítico en la reducción de la broncoconstricción en el asma alérgica.
Arginasa
La evidencia reciente indica que el metabolismo de la arginina puede también contribuir al desarrollo de RHA
en el asma alérgica. Aumento de la actividad arginasa en el asma alérgica fue descrita por primera vez en un
conejillo de modelo por el cual la administración de un inhibidor de arginasa, N-hidroxi-nor-L-arginina (NOHA), la
reducción de AHR y restaurado la producción de NO. Expresión de arginasa también se incrementa en las
células del BAL, células inflamatorias y el epitelio vía aérea obtenida de las biopsias bronquiales de pacientes
asmáticos. Por otra parte, los polimorfismos genéticos en la arginasa se han identificado, apoyando el papel de
la arginasa en el asma y la atopia en los niños.
El metabolismo del ácido araquidónico
Productos del metabolismo del ácido araquidónico, también se incrementan en el aire exhalado de los
pacientes con asma. Cisteinilleucotrienos y otros productos de la vía de la 5-lipoxigenasa son potentes
mediadores inflamatorios implicados en la patogénesis del asma. Las concentraciones elevadas de los
cisteinilleucotrienos se producen en las vías respiratorias de los asmáticos y se han recuperado de la orina de los
pacientes con asma inducida por alergenos, asma inducida por el ejercicio y el asma inducida por aspirina. Los
leucotrienos actúan mediante la unión a receptores en la superficie de las células estructurales e inflamatorias.
Estos receptores acoplados a proteínas G activar los receptores en el citoplasma y aumentar el calcio
intracelular, dando lugar a la broncoconstricción y la secreción de moco. Los inhibidores de la vía 5-lipoxigenasa
y del receptor de leucotrienoscisteinil 1 se utiliza para tratar pacientes asmáticos que permanecen sintomáticos
a pesar de utilizar corticosteroides inhalados.
VÍA AÉREA remodelado en el asma
Introducción
Remodelación de las vías respiratorias es una de las características patológicas cardinales de asma crónica y se
define como la alteración estructural de la vía aérea con cambios característicos en la naturaleza, contenido y
distribución de los elementos de las vías respiratorias. El grado de la remodelación es una función de la
gravedad de la enfermedad con el tiempo, porque el grado de cambios estructurales en la biopsia y los
estudios de imagen se correlaciona con la gravedad clínica del asma. Los cambios patológicos más importantes
incluyen una mayor deposición de colágeno subepitelial, músculo liso bronquial (ASM) cambios hiperplasia, la
proliferación e hiperplasia de células caliciformes y las glándulas submucosas, y microvasculares. Estos resultado
cambios estructurales en el engrosamiento de las paredes las vías respiratorias y disminución del diámetro del
lumen las vías respiratorias, que se han observado en estudios patológicos y radiográficos. En última instancia,
contribuye a la remodelación de los cambios fisiológicos característicos del asma, analizadas con anterioridad,
incluyendo limitación del flujo aéreo, AHR, y la hipersecreción de moco. La principal hipótesis sobre la patogenia
de la remodelación de las vías es que la remodelación es causada por inflamación de las vías exagerada en
respuesta a los estímulos ambientales. El soporte experimental de esta hipótesis incluye los datos de animales que
enlazan impulsadas por alérgenos respuestas inflamatorias Th2 con la remodelación de las vías respiratorias
extensa en los ratones. Por ejemplo, la sobreexpresión de la citoquina Th2 IL-13 en ratones transgénicos conduce
a los cambios característicos de la remodelación de las vías respiratorias, incluyendo aumento de la deposición
del colágeno subepitelial, hiperplasia epitelial, una mayor producción de moco, y los cambios microvasculares.
Del mismo modo, en un modelo de desafío ovoalbúmina de asma alérgica, la inhibición de la formación de los
leucotrienos reducido sustancialmente remodelación de las vías y la reducción de la expresión de citocinas Th2.
Sin embargo, la limitada eficacia de un tratamiento antiinflamatorio en la prevención de remodelación sugiere
que la remodelación no puede ser totalmente debido a la inflamación. Alguna evidencia sugiere que la
remodelación puede ocurrir independientemente del reclutamiento de células inflamatorias. Constituyentes
nativos las vías respiratorias, incluyendo las células epiteliales, fibroblastos y células ASM, se ha demostrado que

12. producen mediadores asociados con la remodelación in vitro y, en menor medida, in vivo. La relación precisa
entre el remodelado y la inflamación no está claro.
Epitelio
Epitelio de la vía normal contiene ciliado columnar, copa secretora de mucosa y secreción de surfactante las
células Clara que forman una barrera altamente regulado e impermeable posible gracias a las uniones
estrechas situadas en la superficie apical de las células columnares. El epitelio de las vías respiratorias se altera en
las vías respiratorias de los asmáticos leves y graves, porque los cambios epiteliales se han identificado en las
biopsias de las vías respiratorias de adultos y niños. Aunque los estudios iniciales patológicos en el asma atribuido
anomalías epiteliales de la broncoscopia lesión relacionada, estudios recientes han revelado que el epitelio de
las vías respiratorias es anormal, tanto in vitro como in vivo. El hallazgo de que el epitelio dañado asma se asocia
con hasta reguladas receptores de factor de crecimiento epidérmico y la proliferación alterada sugiere un
patrón de lesión crónica y reparación aberrante. Esta es la hipótesis de dar lugar a aumento de la
permeabilidad del epitelio debido a una disfunción de las uniones estrechas las vías respiratorias y puede ser en
parte responsable del aumento de la susceptibilidad del epitelio asmática de daño oxidativo. Una gran
cantidad de evidencia sugiere que el epitelio de las vías respiratorias es un participante central en la respuesta
inmune innata y adaptativa. La alteración de las uniones estrechas permite la entrada fácil de micropartículas,
alergenos, y los microbios en el espacio subepitelial con la activación resultante de células inflamatorias, que
conduce a la producción de citocinas y quimiocinas y la propagación de la inflamación. Tras la producción de
factores de crecimiento se cree que conduce a la fibrosis subepitelial y la remodelación de las vías respiratorias.
Holgate propuso el concepto de la unidad trófica epitelio mesenquimal (EMTU) (Fig. 38-3), que es análoga a la
"tierra" que permite que la "semilla" de la inflamación Th2 a persistir. El EMTU activado es la hipótesis de propagar
la inflamación Th2 través de interacciones con las vías respiratorias células inmunes residentes a través de
mediadores proinflamatorios derivados de las células activadas estructurales del EMTU. Las citocinas producidas
por las células inmunes se proponen para alimentar de nuevo a la EMTU, lo que contribuye a un ciclo de la
inflamación crónica y persistente, con la propagación de miofibroblastos, la proliferación del músculo liso, y
alteraciones en la microvasculatura.
FIGURA 38-3 Representación esquemática de la interacción entre las células inmunes, inflamatorias y estructurales a través de
la unidad trófica epitelio-mesenquimal (EMTU) en la patogénesis del asma. (Adaptado de Holgate ST: El epitelio de las vías
respiratorias es fundamental para la patogénesis del asma AllergolInt. 57:1-10, 2008.).
Lámina basal del epitelio
Un rasgo característico del asma en adultos y niños es la hialinización y engrosamiento de la lámina basal por
debajo de la membrana basal del epitelio de apariencia normal. Acompañando a este cambio en la estructura

13. única vía respiratoria es un aumento del número de miofibroblastos capaces de fijar la matriz, incluyendo
cantidades crecientes de tipo III y V colágenos, fibronectina y tenascina. El asma no se asocia a engrosamiento
de la membrana basal, pero no la fibrosis subepitelial con la deposición de colágeno debajo de la membrana
basal. Estos cambios han sido reportados en asma temprano cerca del comienzo de la enfermedad, lo que
sugiere que los cambios en la deposición de matriz no son el resultado de la inflamación crónica. Tanto el Estudio
Respiratorio Infantil en Tucson y el Programa de Asma Infantil de Gestión demostrado que la función pulmonar
reducida puede ocurrir temprano en la vida y no compensados por las terapias convencionales. Los
mecanismos implicados en la remodelación de la lámina basal son desconocidos. Sin embargo, los modelos
murinos de asma han sugerido papeles para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el TGF-β, e
IL-13. El TGF-β promueve la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, que forman el colágeno y
secretan factores de crecimiento. En los seres humanos, PDGF se ha implicado en la remodelación de las vías
respiratorias mediante la inducción de las vías respiratorias fibroblastos para producir colágeno y aumentar la
formación de la matriz. La isoforma PDGF-BB aumenta la formación de procolágeno I fibroblastos en pacientes
con asma grave en comparación con aquellos con asma leve a moderada. Además, el PDGF y TGF-β se ha
demostrado que modulan la expresión de metaloproteinasas de la matriz y la regulación de la función
migratoria de las células humanas de músculo liso bronquial. Se requiere investigación adicional para determinar
los mecanismos de fibrosis vía aérea y para guiar la terapia más específica en el asma.
La matriz extracelular
Matriz extracelular (MEC) se incrementa en las paredes de las vías respiratorias de los seres humanos con asma y
se ve en modelos experimentales. En los modelos de las vías respiratorias, la ovoalbúmina desafío de la
paredcolágeno, fibronectina y proteoglicanos deposición se incrementan. La pérdida de contenido de fibra
elástica en la vía aérea pequeña capa adventicia se ha demostrado en los estudios de asma grave y fatal. Las
vías respiratorias elastina, el componente de la matriz cuya degradación es fundamental para el enfisema,
también se reduce en las biopsias de los pacientes asmáticos. Estos cambios parecen estar mediada, al menos
en parte, por la exposición a citocinas Th2. Por ejemplo, IL-5 aumenta la exposición de deposición alergeno-
inducida por colágeno, mientras que alergeno-desafió de IL-5 ratones han disminuido la deposición de
colágeno. Los ratones con un golpe de gracia de Tbet, un factor de transcripción Th1 específica, tienen
defectos profundos en la producción de citoquinas Th1 y el aumento de la producción de citocinas Th2. Como
resultado, los ratones desarrollan un fenotipo asmático remodelado, con altos niveles de citocinas Th2 y la
deposición de colágeno subepitelial mayor. El papel central de la IL-13 se ilustra mediante la mejora de las vías
respiratorias remodelación que se produce cuando la IL-13 se neutraliza. El TGF-β, derivada de los eosinófilos,
macrófagos y otras células, es también fuertemente implicados en la remodelación de ECM. Los ratones
tratados con anti-TGF-β anticuerpo han disminuido deposición de ECM, mientras que el tratamiento de los
asmáticos con anti-IL-5 anticuerpo disminuye deposición ECM y reduce las concentraciones de BAL de TGF-β.
Además, el gen de TGF-β es regulada hasta en ratones inoculados por alergenos y ratones Tbet / IFN-γ-
deficientes tienen niveles elevados de TGF-β. Los cambios en el ECM parece corresponder con los cambios
fisiológicos observados en el asma. El aumento de la deposición submucosa proteína de la matriz, además de
contribuir al estrechamiento luminal, cambia las propiedades mecánicas de la pared las vías respiratorias.
Endurecimiento de la pared las vías respiratorias reduce las fuerzas ejercidas sobre el parénquima pulmonar, que
conduce a la distensibilidad reducida. También hay datos que sugieren la pérdida de retroceso elástico en el
asma, y los primeros datos sugieren que la pérdida de elastina puede jugar un papel.
Músculo liso bronquial
Músculo liso bronquial (ASM) la masa se incrementa en los seres humanos con asma y los modelos
experimentales en animales. El aumento de la masa del músculo liso en las paredes de las vías respiratorias
contribuye al estrechamiento de las vías respiratorias luminal por ocupar el espacio y aumentar el grado de
estrechamiento por cada grado de contracción del músculo liso. En modelos animales, el aumento de las
cuentas de ASM en masa para un porcentaje significativo de AHR y se correlaciona con la sensibilidad a la
metacolina. En los estudios patológicos, aumento de la masa de ASM en las grandes vías respiratorias está
vinculado con el asma tanto grave y mortal. Además de los efectos del aumento de la masa del músculo liso de
las vías respiratorias fisiología, las células de ASM se han demostrado que desempeñan un papel central en los
eventos moleculares que inician y propagan remodelación de las vías. La relación de músculo liso de la ECM es
complejo, con células de músculo liso elaborar proteínas de la matriz, así como metaloproteinasas de matriz
(MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP), posiblemente a través de la señalización entre el ECM y los receptores de
la superficie celular. Prueba de esta relación viene de la capacidad de las células ASM para secretar proteínas
ECM en respuesta a asmático sueros, lo que sugiere la regulación autocrina de remodelación de las vías.
Además, ASM obtenido a partir de las vías respiratorias asmáticas segrega más proteínas ECM que no asmáticos
ASM y ECM de los asmáticos induce un mayor grado de proliferación celular. Las contribuciones relativas de la
hipertrofia del músculo liso en comparación con hiperplasia en aumentar la masa muscular lisa, que no está
claro. Los datos de una rata de Noruega ovoalbúmina desafío modelo muestra que los aumentos en la masa
ASM se asocian con aumento de la síntesis de ADN, lo que sugiere hiperplasia del músculo liso. Datos en seres

14. humanos más recientes demuestran que la biopsia de la masa muscular aumenta con el número de núcleos,
proporcionando un apoyo adicional para el papel de la hiperplasia del músculo liso en la remodelación. Sin
embargo, una segunda ovoalbúmina-desafío modelo mostró aumento de la masa muscular sin un aumento
concomitante en el número de núcleos de células de músculo liso. Además, estudios de biopsia humana
hipertrofia apoyo como la causa de aumento de la masa de músculo liso en el asma, con mayor diámetro del
músculo liso celular asociada con asma más grave. En conjunto, parece probable que tanto la hipertrofia y la
hiperplasia de contribuir al aumento de masa muscular suave característico visto en las vías respiratorias
remodelación de los pacientes con asma. Asmática ASM puede ser fenotípicamente diferentes de ASM en las
vías respiratorias no asmáticos, con alteraciones de las capacidades proliferativas o contráctil. Las células
musculares lisas presentan plasticidad fenotípica in vitro, con la capacidad de cambiar entre una
hiperproliferativa y un fenotipo hiperfuncional, dependiendo de las condiciones de cultivo. Este fenómeno
teóricamente podría explicar la presencia variable de dos hiperplasia e hipertrofia de ASM en el asma. Hasta la
fecha, los estudios de expresión génica que tratan esta posibilidad son interesantes pero no concluyentes.
Además de las alteraciones en la cantidad y la función, asmática ASM parece tener una relación anatómica
alterada con células inflamatorias. Los datos demuestran que la infiltración liso bronquial por los mastocitos es
una característica importante de la remodelación vías respiratorias asmáticas. Notablemente, este
colocalización de los mastocitos y ASM está presente en una sección transversal de los fenotipos de asma y
grados de gravedad. Varios productos de células cebadas tienen el potencial para afectar adversamente el
crecimiento y la función del músculo liso, y su localización en el músculo liso puede facilitar esta interacción. Por
ejemplo, el mástil de células derivado de histamina mediadores, prostaglandina D2, y los cisteinilleucotrienos son
potentes constrictores de músculo liso bronquial. ASM Humanos promueve la célula humana mástil de pulmón
(HLMC) la supervivencia in vitro, induce la proliferación rápida HLMC, y mejora la degranulación HLMC
constitutiva, lo que sugiere un músculo liso impulsada por alérgenos mecanismo independiente de la activación
crónica de los mastocitos.
Cáliz hiperplasia de las células y la hipersecreción de moco
Hiperplasia de células caliciformes es una característica de la patología del asma en la enfermedad leve,
moderada y severa. La mucina es secretada por las células caliciformes en el epitelio de las vías respiratorias y
glándulas mucosas en el espacio submucoso. Moco vías respiratorias es un gel viscoelástico compuesto de
células, polipéptidos secretados y restos celulares, que forma una película delgada que recubre la superficie las
vías respiratorias. En circunstancias normales, el moco vía aérea tiene una función protectora, atrapando
partículas extrañas, bacterias y virus, que entonces trabajaba en conjunto con el epitelio ciliado para eliminar el
material capturado. En el asma, la producción excesiva de moco contribuye a la obstrucción de las vías
respiratorias. Secretadas niveles de mucina en el esputo inducido son más altos en los pacientes con menor
volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) los valores, lo que indica que la hipersecreción de moco juega
un papel importante en la obstrucción de las vías respiratorias en el asma. La acumulación de moco intraluminal
juega un papel importante en el asma fatal o casi fatal, y la oclusión generalizada de las vías respiratorias por el
moco es un hallazgo común en los estudios de autopsia de asma fatal. La mucina es el principal componente
proteico de estos tapones, que es una glucoproteína de alto peso molecular producida por las células
caliciformes en el epitelio y las glándulas en la submucosa. El acumulo de moco secretado y oligimerizado
tienen un papel importante en la determinación de las propiedades de la capa de moco extracelular. En los
pacientes con asma, el número de copa secretora de mucosa y submucosa células en las vías respiratorias se
incrementa en comparación con la de los individuos normales. Aunque 19 genes humanos de mucinas (MUC) se
han descrito, las principales proteínas secretadas mucosas incluyen el gen productos MUC5AC y MUC5B.
MUC5AC es el principal formador de gel de mucina y se aumentan de manera desproporcionada en el asma.
Además de las diferencias cuantitativas en los productos génicos de moco en el asma, el moco asmático
puede ser funcionalmente diferente. El aumento de la viscosidad visto en el moco asmático puede ser
explicada por variaciones en oligimerization y por la liberación incompleta de mucinas de las células
caliciformes. Este último puede dar lugar a "inmovilización" de mucinas luminales en el epitelio de las vías y el
aumento de la adherencia de moco en las paredes las vías respiratorias. El aumento en la producción de moco
visto en el asma se puede atribuir a la producción de mucina aumentado, exocitosis aumentada de moco
previamente formado a partir de las vías respiratorias células, o ambos. La migración de la mucosidad de
gránulos preformados a la superficie apical de las células epiteliales es dependiente de la presencia de
myristolatedalanina-rico sustrato quinasa C (proteína MARCKS), y la activación de la proteína MARCKS requiere
la fosforilación por la proteína quinasa C. La fuerza de esta relación se ve reforzada por la observación de que la
proteína quinasa C se regula, junto con la producción de mucina después de la estimulación de las células
epiteliales respiratorias con elastasa de los neutrófilos. La unión de la expresión de TLR micoplasma y la posterior
de citocinas Th2 también se ha demostrado que conducen a la producción de mucosidad aumentó en un
modelo murino de asma, posiblemente mediado por un factor nuclear kB (NF-kB) sitio de unión en el promotor
MUC5AC. Sin embargo, TLR2 ratones knock-out han aumentado la producción de moco, posiblemente debido a
la disminución de los niveles de IFN-y, posteriormente, el aumento de los niveles de TGF-ß.
Los cambios microvasculares

15. Neovascularización bronquial es una característica reconocida de la remodelación de las vías respiratorias, con
vasos mucosas dilatadas y tortuosas de la sangre presentes incluso en el asma leve. Funcionalmente, la
microvasculatura las vías respiratorias es más permeable, con pérdidas de proteínas del plasma en el espacio
extravascular asociado con edema de la mucosa. Resultados edema de la mucosa en las vías respiratorias
estrechamiento, que puede tener un efecto pronunciado sobre la función de las vías respiratorias. Factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) parece ser un mediador clave de la patogénesis de las alteraciones
vasculares las vías respiratorias en el asma. Los niveles de VEGF están aumentados en las vías respiratorias
asmáticas, con los niveles de VEGF manchas correspondientes al aumento de la vascularización bronquial. Un
número de diferentes estímulos para la expresión del VEGF están presentes en el asma. La exposición de
citocinas Th2 induce la liberación de VEGF en las células de ASM, al igual que aumento de la tensión mecánica
como se ve en la obstrucción de las vías respiratorias sintomáticas. La inducción transgénica de VEGF en las
células epiteliales respiratorias murinas conduce a aumento de la angiogénesis pulmonar y aumento en la
expresión de citocinas Th2, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación cada vez remodelado
vascular.
Manifestaciones fisiológicas del asma
La hiperreactividad bronquial
AHR es un rasgo característico del asma. Hiperrespuesta puede ocurrir en respuesta a un número de
inespecíficos irritantes ambientales, agonistas farmacológicos y mediadores inflamatorios. En el pasado, la
opinión predominante era que la inflamación de las vías fue el mecanismo que causa AHR. Este concepto ha
sido criticado, debido a una serie de estudios han mostrado disociación entre la AHR y la inflamación,
destacando el hecho de que la inflamación por sí sola es insuficiente como mecanismo de la enfermedad. La
evidencia sugiere que una serie de citoquinas inflamatorias Th2, células CD4, y los mediadores bioquímicos
contribuir al desarrollo de la AHR en el asma. La exposición a citocinas Th2 en las vías respiratorias asmáticas
puede aumentar la respuesta constrictora isométrica de ASM mediante el aumento de la liberación de calcio
desde los depósitos intracelulares. Además de la inflamación de las vías, los factores que contribuyen a la
obstrucción de las vías respiratorias mecánicas también han sido implicados en la patogénesis de la AHR,
incluyendo la permeabilidad epitelial, hipertrofia del músculo liso, hipersecreción de moco, y la remodelación de
las vías respiratorias.
La permeabilidad epitelial
El epitelio de las vías respiratorias es la fuente de muchas de las citoquinas y mediadores inflamatorios que
contribuyen a la inflamación de las vías respiratorias y AHR aumento en el asma. El epitelio de las vías
respiratorias desempeña varias funciones diferentes en el pulmón. El epitelio de las vías está en una posición
única, ya que está expuesta al medio ambiente y es el principal objetivo de los virus y agentes inhalados
conocidos para causar o exacerbar el asma. Además de la protección de barrera y la depuración mucociliar
de los agentes patógenos no deseados, el epitelio puede regular la respuesta de las células pulmonares de otros
implicados en la respuesta inflamatoria y fibrosis de los pulmones a los estímulos externos. En el asma, no hay
evidencia de que la función de las vías respiratorias de barrera del epitelio está alterada y epiteliales uniones
estrechas se interrumpe. Estas células muestran una resistencia reducida transepitelial indicando permeabilidad
epitelial, que se asocia con RHA. La microscopía confocal con anticuerpos dirigidos a proteínas adaptadoras
(ZO-1) y las proteínas de unión apretados (occludin) apoyar el concepto de que las uniones estrechas están
poco desarrollados en el epitelio de asma. Además de la interrupción de las uniones estrechas, descamación
epitelial ha sido descrito como un rasgo patológico en pacientes con asma que mueren de insuficiencia
respiratoria aguda. Por otra parte, los marcadores de apoptosis que indica la muerte celular programada
también se han observado en el tejido de las vías respiratorias de los pacientes con asma y se correlacionan con
la severidad de la enfermedad y la cronicidad.
Hipercontractilidad del músculo liso
Hipercontractilidad de ASM se cree que es un determinante clave del desarrollo de la AHR en el asma. Todavía
no está claro si la fuerza contráctil se ha mejorado en las vías respiratorias asmático, donde se acumulan
mediadores inflamatorios, o si el músculo liso es anormal en el asma. Numerosos informes han identificado
aumento de la masa ASM en el asma fatal y no fatal. El mecanismo celular de la masa ASM aumento en el asma
representa un equilibrio entre la hipertrofia del músculo liso y proliferación. Benayoun y colaboradores
encontraron que los pacientes con asma leve tenían un diámetro mayor de células musculares lisas de las vías
respiratorias que los sujetos control. El aumento de la masa ASM correlaciona con la severidad del asma, lo que
sugiere un papel causal de la hipertrofia del músculo liso en el desarrollo de AHR. A la inversa, Woodruff y sus
colegas encontraron que la hiperplasia del músculo liso se produce en asma leve o moderada sin cambios en el
tamaño celular o la expresión génica. Acortamiento excesivo de la ASM también puede dar lugar a un
estrechamiento excesivo de las vías respiratorias, y de diferentes mecanismos se han propuesto. Una de las

16. propuestas sugiere que la exposición a mediadores de la inflamación crónica en los resultados
medioambientales de carácter local asmáticos en acortamiento crónico de ASM, de modo que una mayor
reducción se produce durante la activación. Una segunda propuesta sugiere que el MEC que rodea ASM altera
el fenotipo de ASM ASM aumento de la masa y la disminución de sus propiedades secretoras. Un tercer
escenario sugiere que la relajación anormal de ASM se produce en el asma, que puede contribuir a aumentar el
broncoespasmo, mientras que un cuarto escenario sugiere que hay un cambio en la interdependencia entre la
pared y las vías respiratorias del pulmón circundante.
Efectos del tratamiento en el remodelado
Debido a la importancia de la remodelación de las vías respiratorias en la patogénesis del asma, los esfuerzos se
han dedicado a invertir remodelación de las vías. Una hipótesis es que el tratamiento del componente
inflamatorio del asma pueden disminuir remodelación de las vías. En un modelo murino de asma, la
administración de corticosteroides en combinación con la evitación del alergeno reduce las vías respiratorias
fibrosis y la masa muscular liso. En otro estudio que compara un antagonista de leucotrieno y un corticosteroide
en un modelo de ratón alergia impulsada de asma, el inhibidor de los leucotrienos disminución de la masa ASM y
deposición de colágeno subepitelial, mientras que los corticosteroides no tuvo ningún efecto sobre la
remodelación. Un enfoque alternativo consiste en reducir mecánicamente la masa muscular liso con el fin de
mejorar la función fisiológica. La aplicación de energía térmica controlada a través de un catéter de
radiofrecuencia con el fin de reducir la masa del músculo liso se ha demostrado que reduce la capacidad de
respuesta metacolina en los perros. Los primeros ensayos clínicos en humanos han demostrado efectos
beneficiosos sobre los síntomas del asma a través de la reducción de la masa del músculo liso, con resultados
que se mantuvieron durante un año. Con una mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la
fisiopatología del asma y la remodelación de las vías respiratorias, las estrategias terapéuticas más específicas
pueden ser explorados. En estudios in vitro de los compuestos destinados a mediadores putativos implicadas en
la remodelación sugieren un papel prometedor para nuevos agentes en el tratamiento del asma. Estudios
recientes destacan nuevos genes asociados con la remodelación de las vías respiratorias y los síntomas de asma
sugieren nuevas vías terapéuticas dirigidas a la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias en el
asma.
FISIOLOGÍA
Introducción
Como la comprensión de la patogénesis de la mejora el asma y las estrategias para el tratamiento de
evolucionar, es importante reconocer que el vínculo entre la fisiopatología y el tratamiento del asma es
funcional, que implica la limitación variable de flujo de aire. Estas dos manifestaciones cardinales del asma, la
variabilidad de los síntomas en respuesta a factores ambientales y la limitación del flujo de aire, son cruciales
para hacer el diagnóstico de asma y el asma distinguir de otras enfermedades pulmonares obstructivas.
Fisiología de la limitación del flujo aéreo
Durante las exacerbaciones del asma, difundir el estrechamiento de las vías respiratorias en los resultados de
profundas consecuencias fisiológicas. Esta reducción se ha pensado que se produzca de manera
desproporcionada en los bronquios pequeños, aunque estudios recientes sugieren un papel destacado para las
vías respiratorias grandes y medianas empresas. Como resultado, pruebas de función pulmonar son anormales,
con un aumento de la resistencia de las vías y una disminución del flujo espiratorio máximo. Estrechamiento de
las vías respiratorias también se evita que los pulmones se vacíen por completo ("atrapamiento de aire"), debido
a la resistencia al flujo espiratorio y el cierre bronquial a superiores a los volúmenes pulmonares normales. La
variabilidad de la respiración a respiración asmática de la obstrucción y el atrapamiento de aire llevó al
concepto de la hiperinflación dinámica. Como resultado de la hiperinflación dinámica, los asmáticos respirar a
mayores volúmenes pulmonares totales, detectable como aumento del volumen residual. A pesar de elevados
volúmenes pulmonares totales, los asmáticos suelen haber reducido la ventilación de las mareas. La disminución
de la capacidad vital forzada (FVC) sugiere empeoramiento de atrapamiento de aire, mientras que el
empeoramiento de la relación VEF1/CVF indica estrechamiento cada vez mayor las vías respiratorias. En
volúmenes pulmonares, la limitación del flujo debido al estrechamiento bronquial se compensa con una mayor
tracción circunferencial en las vías aéreas bronquiales debido a la "inmovilización" de las vías respiratorias a los
alvéolos inflados. Esta respuesta puede ser menos efectivo en el asma, ya que las propiedades mecánicas de la
alteración de ECM en las vías respiratorias asmáticas reducir las fuerzas mecánicas opuestas contracción ASM. El
efecto neto es que el trabajo de respiración aumenta significativamente, debido en parte a pulmón disminuyó y
el cumplimiento de la pared torácica a mayores volúmenes torácica y en parte al mayor esfuerzo requerido
para superar la resistencia de las vías respiratorias estrechadas. El diafragma y los músculos intercostales están
sobrecargados debido a la hiperinflación torácica y en desventaja mecánica debido al posicionamiento
óptimo en sus curvas de longitud-tensión. Como resultado, los músculos accesorios de la respiración, incluyendo

17. los músculos abdominales y esternocleidomastoideo, son necesarios. Una gran proporción de la disnea subjetiva
asociada con exacerbaciones de asma se ha atribuido a la fatiga muscular respiratoria.
La obstrucción de las vías y el cierre en el asma no es uniforme, con una gran variabilidad regional que no
puede ser completamente reflejado por la disminución del flujo espiratorio máximo. Aunque el flujo sanguíneo
pulmonar se reduce en las zonas de hipoventilación alveolar, la magnitud de esta respuesta en insuficiente para
compensar más de obstrucción del flujo de aire moderado o grave. Desequilibrio ventilación-perfusión conduce
a una diferencia de oxígeno alveolar-arterial ampliado que realiza un seguimiento con el aumento de la
severidad del asma, la tensión arterial de oxígeno en el asma aguda grave por lo general cae por debajo de 70
mmHg. La presión arterial de dióxido de carbono inicialmente disminuye a medida que aumenta la ventilación
alveolar, ya que la eliminación de CO2 es menor que el deterioro de la absorción de O2 por el descalce de
ventilación-perfusión. Como la fatiga los músculos respiratorios, aumenta la tensión de dióxido de carbono, por lo
que una PCO2 normal o elevada durante una exacerbación del asma sugiere insuficiencia respiratoria
inminente. El empeoramiento de la obstrucción del flujo de aire o cualquier otro factor que disminuye el impulso
respiratorio (como sedación) puede caer precipitadamente la ventilación alveolar, y el consiguiente aumento
en la PCO2 inhibe aún más la mecánica respiratoria y el rendimiento muscular y acelera la insuficiencia
respiratoria.
Pruebas de función pulmonar
Incluso entre las exacerbaciones del asma, pruebas de función pulmonar muestra cambios característicos, que
reflejan la reducción del flujo y el atrapamiento de aire de la hiperinflación dinámica. La disminución del flujo
espiratorio puede ser fácilmente detectado y reproducible con un medidor de flujo máximo, en pacientes
ambulatorios, y el flujo espiratorio máximo (PEF), la medición es un método aceptado para correlacionar la
función fisiológica con la gravedad clínica del asma. Sin embargo, las mediciones de flujo pico no están
estandarizadas y no puede ser correlacionada con otras medidas de la función pulmonar. PEF como un
porcentaje del valor esperado es 10% mayor que el VEF1 en promedio, con una gran variabilidad entre las
mediciones. PEF tienden a subestimar la obstrucción menos grave y sobrestimar una obstrucción severa. En la
actualidad, el uso recomendado de la medición del FEM es para el monitoreo diario de los pacientes
ambulatorios. En esta situación, los valores deben compararse con la medición de referencia de cada paciente
obtiene cuando asintomática y bien controlados. Evaluación de las mediciones de flujo máximo obtenidos
durante un ensayo de largo a corto en comparación con los betaagonistas sugiere que el flujo máximo
individual es muy variable y que la variabilidad en el PEF tiene un mayor valor predictivo para las
exacerbaciones de asma que la medición del FEM absoluta.
La espirometría
La mejor prueba estandarizada y la mayor parte de obstrucción al flujo aéreo es el VEF1. El FEV1 tiene la ventaja
de ser un objetivo, no informada por el paciente de medición de la función pulmonar. Mejoría del FEV1 de más
del 12% y 200 ml después del tratamiento broncodilatador indica obstrucción reversible al flujo aéreo y es
sugerente, pero el diagnóstico no del asma. Prebroncodilatador FEV1 es un fuerte predictor de disminución en el
control del asma, mientras que posbroncodilatador FEV1 es un marcador de riesgo en el futuro. Sin embargo, la
medición precisa requiere detener LABA por lo menos durante 12 horas y los broncodilatadores de acción corta
durante al menos 6 horas. Por otra parte, debido a que el FEV 1 puede ser normal o casi normal entre los ataques
de asma, es un marcador pobre de respuesta a los broncodilatadores en el asma leve. El valor absoluto del FEV1
es dependiente de la FVC y también refleja las pequeñas vías aéreas. Interpretación de FEV1 por lo tanto,
requiere de la medición simultánea de la FVC. En el asma, la reducción relativa en el FEV 1 es generalmente
mayor que la reducción de la CVF. Como resultado, la relación VEF1/CVF en el asma es generalmente inferior al
70%. Una característica curva flujo-volumen se crea con pala del bucle espiratorio consistente con limitación del
flujo aéreo (fig. 38-4). Sin embargo, en el asma grave, esta relación puede en realidad aumentar a medida que
el aire quede atrapado profunda aumenta el volumen residual y reduce la FVC. Esta restricción reversible,
debido a atrapamiento de aire se ha informado en el asma. El rendimiento de la maniobra de espiración
forzada requiere la inhalación a la capacidad pulmonar total antes de la exhalación. En pacientes normales, el
tramo resultante de las vías respiratorias intrapulmonar provoca broncodilatación reflejo y un desplazamiento de
la curva presión-volumen. Esta alteración en la mecánica pulmonar se atribuye generalmente a una disminución
transitoria en el tono de ASM. Sin embargo, algunas personas asmáticas tienen la respuesta contraria, el
desarrollo de la broncoconstricción durante la inspiración profunda. El mecanismo de este
"espirometríabroncoconstricción inducida" es desconocido, pero algunas evidencias sugieren que puede
deberse en parte al aumento de la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias asmáticas. Un método
alternativo para evaluar la obstrucción al flujo aéreo es evaluar el MMEF, mide entre 25% y el 75% de la CVF
(FEF25% -75%). Se obtiene a volúmenes pulmonares bajos, las reducciones en el FEF25% -75% puede ser más
sensible para la identificación de obstrucción en las vías aéreas pequeñas. Los estudios realizados en pacientes
con alto riesgo para el asma basado en los síntomas atópicos han demostrado que este índice es muy valiosa en
la predicción de AHR. Del mismo modo, en los asmáticos infantiles que se han convertido asintomática, el FEF25%