farmacología opiaseos

1. ANALGESICOS OPIODES
CAPÍTULO 8:
DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA
Valsecia -Mondaini
ANALGESICOS OPIODES Robiquet aísla la codeína, y en 1848, Merck
aísla la papaverina. Desde entonces el uso
Agonistas y antagonistas de los alcaloides puros comienza a reempla-
zar al extracto de opio.
Los opiodes son drogas semejantes al opio o
a la morfina en sus propiedades, son potentes FUENTE DEL OPIO: El opio es obtenido del
analgésicos, pero poseen además muchas exudado lechoso que surge al hacer una inci-
otras propiedades farmacológicas, interactúan sión en las semillas inmaduras encapsuladas,
con varios subtipos de receptores denomina- de la planta Papaver Somniferum o Adormide-
dos: µ(mu); κ(kappa); δ (delta); y ε (épsilon). ra. Es una planta natural del Asia Menor, Egip-
Comparten muchas propiedades con los pép- to, y China. El jugo lechoso es secado al aire
tidos opioides endógenos: encefalinas, en- para formar una masa gomosa de color marrón
dorfinas, y dinorfinas, que son analgésicos . Sometido a un proceso de intensa deseca-
naturales que están presentes en el SNC de ción se forma un polvo que contiene los alca-
todos los vertebrados. loides activos(25 %), del peso, que son más
de 20 con acciones farmacológicas conocidas.
Terminología; Actualmente se tiende a usar
el término opiode para las sustancias exóge- QUIMICA Y CLASIFICACION: Los alcaloides
nas naturales o sintéticas capaces de e nla- del opio, pueden ser divididos químicamente
zarse a los distintos tipos de receptores para en dos grupos:
la morfina. El término opioide también se
utiliza para designar a los péptidos endógenos I)Derivados FENANTRENICOS
con propiedades semejantes a la morfina y
que se unen a los receptores opiodes (encefa- II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS
linas, endorfinas y dinorfina).
Los fenantrénicos derivan todos de esta fór-
mula básica estructural. Los radicales ubica-
OPIOIDES O HIPNOANALGESICOS dos en posición 3, 6, y 17, sirven para la ob-
tención de los alcaloides derivados .
Los efectos psicológicos, hipnóticos, y anal- Los derivados benzilisoquinolínicos derivan
gésicos del opio ya eran conocidos por los del grupo isoquinolina al que se le acopla un
sumerios 400 años antes de Cristo. Los grupo bencilo, los más importantes son la
griegos, de acuerdo con los escritos de H o- papaverina, noscapina,y narceína
mero, ya conocían al opio y sus derivados,
900 años antes de Cristo. También los árabes
lo conocían y fueron los que introdujeron el
opio a China y Oriente. CLASIFICACION DE LOS HIPNOANAL-
GESICOS u OPIOIDES
Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de
láudano o de opio, aún en uso en la medicina I) HIPNOANALGESICOS NATURALES
moderna. En 1803, Frederick Serturner, un
joven farmacéutico alemán, aisla y describe un a) FENANTRENICOS
alcaloide del opio, que llamó morfina (por Morfina
Morfeo, Dios griego de los sueños). En 1832, Tebaína (Demetilmorfina)
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2. Codeína (Metilmorfina) * van) analgesia
Alfentanil (Brevafen) uso en aneste-
b) BENZILISOQUINOLINICOS siología
Papaverina Sufentanil (Sufenta) idem anterior
Noscapina o narcotina * Acciones especiales
Narceína
Dextrometorfan Antitusivo
Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico
a)Poseen acción estimulante del músculo liso, lane)
e hipnoanalgésica. Difenoxilato antidiarreico
b)Poseen acción relajante del músculo liso, no
poseen acción analgésica. IV) ANTAGONISTAS:
II) HIPNOANALGESICOS Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.)
SEMISINTETICOS Grayxona)
Nalmefene i.v. (72hs.)
Dionina (Etilmorfina)* Naltrexona via oral
Heroína o Diacetilmorfina
Hidromorfona o dihidromorfinona
(Dilaudid) Los opiodes débiles analgésicos y con poca
Dehidromorfinona u oximorfona capacidad adictiva como dextropropoxifeno
Metilhidromorfinona (Metopon) suelen asociarse a analgésicos antipiréticos y
Apomorfina(acción emética) antiinflamatorios no esteroides:
Dehidroxicodeinona (Dicodid)
Oxicodona # dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
dextropropoxifeno + paracetamol
* Agentes con acciones antitusivas. (Supragesic)
# En otros países se combinan con aspirina.
Péptidos opioides endógenos:
III) HIPNOANALGESICOS SINTETICOS:
Son sustancias endógenas capaces de enla-
Meperidina (Meperol, Petidi- Prototipo anal- zarse a los receptores opiodes. Estas sustan-
na) gésico cias tales como encefalinas, endorfinas, y
Tramadol (Calmador, Nobli- dinorfinas poseen diferentes roles fisiológicos
gan) y han sido descriptos en diversas áreas como
Metadona Terapia de la de la nocicepción, del comportamiento y
sustitución en psiquiatría, del apetito, stress y shock. Tam-
adicción a bién ha despertado interés el rol de los opioi-
heroína des en la regulación endocrina del ser huma-
Dextro-Propoxifeno no. La mayoría de las acciones ocurren más a
Pentasozina (agonista kap- nivel de hipotálamo que de hipófisis.
pa y débila
antag. mu) Los opioides se distribuyen en tractos neuro-
Nalbufina (Nubaína) (agonista kap- nales específicos y las neuronas opiodérgicas,
pa y débila y los tres tipos de precursores están general-
antag. mu) mente separados, sin embargo se observan
Buprenorfina (Temgesic, (agonista mu) altas concentraciones de opioides y sus r - e
Magnogen) ceptores en hipotálamo y eminencia media.
Fentanilo (Fentanilo, Duroge- parenteral y en
sic) parches trans- Encefalinas: El precursor es la encefalina A,
dérmicos el cual contiene una copia de leucina encefali-
Fentanilo+Droperidol (Inno- neurolepto- na y 6 copias de metionina encefalina. Las
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3. encefalinas fueron halladas primeramente en mostró que no muestran un ritmo circadiano
cerebro, químicamente son pentapéptidos. de liberación.
Existen dos clases de encefalinas en el hom-
bre: 1) La metionina- encefalina ( tir- gli- gli- Estos pentapéptidos probablemente sean
fen- met) y la leucina - encefalina (tir- gli- gli- neurotransmisores moduladores de diferentes
fen- leu). Estas leucina y metionina encefali- acciones como por ejemplo: sensibilidad dolo-
nas, al unirse a receptores opiodes, producen rosa, euforia, depresión respiratoria.
analgesia y otras acciones opiáceas que pue-
den revertirse con la naloxona, que es un fár- Endorfinas: Otro sistema con propiedades
maco antagonista de todos los receptores semejantes al de encefalinas es el sistema de
opiodes y se utiliza para detectar la liberación endorfinas, en el cual la β-endorfina es la
de péptidos opioides endógenos. sustancia que posee propiedades analgésicas
y psicofarmacológicas. La β-endorfina fue
Estos pentapéptidos met-encefalina y leu- hallada originalmente en hipófisis: el precursor
encefalina coexisten en las mismas células, es la proopielomanocortina que por clivaje de
las cuales están ubicadas a lo largo del encé- su molécula produce ACTH, MSH y βlipo-
falo, médula espinal, SNP, SNA, en sistema tropina que dará origen a la β-endorfina.
límbico, en plexo mientérico del tracto gas-
trointestinal, en ganglios simpáticos, se alma- La βlipotropina es un polipéptido que contiene
cenan también en vesículas sinápticas de entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferen-
terminales nerviosas donde pueden coexistir tes endorfinas por separación de su molécula,
con otros neurotransmisores, como por ejem- de las cuales, la βendorfina es la que posee
plo acetilcolina o noradrenalina. Las encefali- mayor actividad. La βlipotropina se produce se
nas también existen en células paracrinas del produce por clivaje de la molécula precursora
tracto gastrointestinal, médula adrenal y glán- de ACTH, la proopiomelanocortina. Con estu-
dulas salivales. En el SNC, la larga vía que dios de microscopia electrónica, hipófisis, fue
contiene encefalinas es caudo-putamen- glo- demostrado que βlipotropina (β LPH), y ACTH
bus-palidus. , se almacenan en las mismas células y grá-
nulos, pudiendo incluso existir una covariación
Las encefalinas son bastante inestables, tanto entre β-LPH, ACTH, y MSH (melanocito esti-
en sangre como en SNC, siendo rápidamente mulante). Fue demostrado además que β LPH
degradadas por endo y exopeptidasas. y ACTH, comparten en hipófisis un mismo
precursor de 31000 daltons, que la proopiome-
Se postula que las encefalinas desempeñan lanocortina. Además como existen β- LPH , y
un rol neurotransmisor inhibidor o neuromodu- β-endorfinas en cerebro, se realizaron estudios
lador en el SNC, y que se liberaría ante estí- con anticuerpos para hallar ACTH en este
mulos específicos . lugar, y fue demostrado que existen fibras
ACTH positivas en encéfalo y con una distri-
Las encefalinas modulan la acción de neuro- bución semejante a las endorfinas . Por lo
nas dopaminérgicas. Si se administran cróni- tanto ACTH, β- LPH, y β endorfinas comparten
camente antagonistas dopaminérgicos como el mismo origen celular y un precursor común
el haloperidol, se produce un aumento de en- tanto encefálico como hipofisario.
cefalinas en núcleo estriado y sustancia gris,
que confirman esta acción. El sistema de endorfinas se halla centrado
alrededor del eje hipotálamo- hipofisario, con
Hasta el presente no se han dilucidado los influencias hacia vías ascendentes y descen-
fenómenos reflejos para la biosíntesis y libera- dentes involucradas en la modulación de las
ción de encefalinas. Fue demostrado que exis- respuestas subjetivas al dolor.
te una calcio dependencia para la liberación de
encefalinas de depósitos neuronales y que el La βendorfina, es un péptido de 35 a.a. y po-
potasio provoca aumento de la liberación, pero see una cadena N- terminal idéntica al penta-
en presencia de calcio. En n umerosos estu- péptido met- encefalina, pero a pesar de la
dios, se demostró que son productos de la semejanza química de estos dos sistemas,
síntesis proteica ribosomal. También se d e- posee una distribución regional y un origen de
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4. biosíntesis diferente, fue demostrado la au- Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa
sencia de encefalinas en las células que con- muestra una variación diurna y que se acentúa
tienen ACTH, y β- endorfinas . al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadia-
no de la liberación de endorfinas.
En el SNC las β-endorfinas se distribuyen en
forma difusa desde hipotálamo a tálamo me- Se postula que el sistema de endorfinas posee
dial y no se superponen a la vía encefali- un rol neurohumoral y se lo relaciona con la
nérgica. Fuera del SNC se halla en hipófisis variación diurna de la sensibilidad dolorosa y
junto con ACTH; los estímulos que liberan con una actividad tónica y general. En cambio
ACTH (stress por ejemplo), liberan β- endorfi- el sistema de encefalinas tendría un rol neu-
nas, y en cantidades equimolares. Fue de- romodulador o neurotransmisor que actúa ante
mostrado que las endorfinas de la hipófisis estímulos específicos, y que posee una loca-
anterior, se originan en los corticotrofos. lización amplificada.
Las endorfinas son agonistas de todos los Otros péptidos opioides endógenos:
receptores opiodes, aunque interactúan con
mayor afinidad con los receptores mu, delta y Dinorfina: Este péptido se halla en mayor
épsilon. Estas sustancias producen analgesia concentración en el lóbulo posterior de la hipó-
y otras acciones semejantes a la morfina, las fisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyr-
cuales pueden ser revertidas por el antagonis- gli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trp-
ta más potente de los opiodes, la naloxona. asp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los
receptores Kappa, principalmente, posee un
La β-endorfina, es más estable en cerebro, precursor que es la predinorfina (o proencefali-
donde produce analgesia por varias hs., en na B), y por clivaje produce la dinorfina y la
cambio en la sangre su vida media es de 10 rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra
minutos. La β - endorfina sería una neurohor- en respuestas a cambios en el balance hidro-
mona moduladora, tanto en SNC, como en salino y en la liberación de ADH y se asocia
SNP. con el parto y la lactancia, donde se libera en
grandes cantidades .
Es sabido que las drogas opiáceas interfieren
con la reacción al dolor y al sufrimiento más La dinorfina se localiza también en neuronas
que con la respuesta discriminativa sensorial. magnocelulares del núcleo supraóptico y para-
Se piensa que estos péptidos opioides endó- ventricular de neurohipófisis pero también en
genos se liberan en grandes cantidades en núcleo arcuato y en hipotálamo posterior.
situaciones clínicas de stress y ansiedad , un
clásico ejemplo es la a parente insensibilidad Péptido adrenal: Fue demostrado en la glán-
al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo dula suprarrenal que los gránulos de las célu-
mismo sucede en el parto, donde se observan las cromafines contienen proteínas precurso-
niveles aumentados, tanto en la madre como ras de péptidos semejantes a encefalinas y
en el niño (pudiendo producirse depresión mezclas heterogéneas de met- encefalinas y
respiratoria en el recién nacido, capaz de r e- leu- encefalina y un heptapéptido (Tir-gli-gli-fen-
vertirse con naloxona). met-arg-fen), al cual se lo llamó péptido adre-
nal. Estos péptidos pueden tener una acción
La hipotensión provocada en ratas por shock intraadrenal en corteza y médula, y una acción
endotóxico, o por trauma de médula espinal, hormonal extraadrenal en otros tejidos periféri-
se produce por liberación de endorfinas desde cos, estos péptidos poseen acción hipotensiva
hipófisis y puede ser revertida por naloxona. y podrían estar involucrados en mecanismos
vasodilatadores.
La β endorfina al igual que la morfina, produce
estimulación d la liberación de prolactina y
e Beta caso morfinas: Son péptidos opioides
hormona del crecimiento e inhibe la liberación derivados de la leche y productos lácteos.
de hormona folículo estimulante (FHS), luteini- Estos péptidos son estables en el jugo gástri-
zante (LH) y tirotrofina(TSH). co y se absorben a nivel intestinal en forma
intacta. Estas sustancias son capaces de
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5. producir aumento de la liberación de insulina y Receptores Delta: Fueron hallados primaria-
somatostatina postprandial y disminuyen el mente en conducto deferente de ratón y en el
tránsito gastrointestinal al interactuar con los íleon de guinea pig, aunque existen evidencias
diferentes subtipos de receptores opiodes. Se de una amplia distribución. La activación de
vio en el hombre que luego de la ingestión de los receptores delta, produce analgesia su-
leche o productos lácteos se produce un a u- praespinal y ligera depresión respiratoria; pro-
mento de estas sustancias, β-caso morfinas, ducen activación de músculo liso, secreciones
a nivel de intestino delgado y se postula que endocrinas y exocrinas y actividad neuronal
estos péptidos derivados de alimentos podrían sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores
modular las funciones gastrointestinales. La delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero
leche materna, también posee β- caso morfi- también se hallan en SNC, sobre todo en
nas, las cuales tendrían un rol modulador en áreas límbicas p udiendo mediar efectos eufó-
las funciones gastrointestinales del lactante . ricos y alteraciones del comportamiento afecti-
vo. Existen diferentes subtipos de receptores
MECANISMO DE ACCIÓN delta no bien identificados. Los agonistas con
mayor afinidad por estos receptores son las
Los opiáceos interactúan con receptores este- encefalinas.
reoespecíficos y saturables del SNC y otros
tejidos, donde también actúan péptidos opio- Receptores épsilon: Fueron hallados prima-
des endógenos. Estos receptores de mem- riamente en conducto deferente de rata, y en
brana son denominados mu, kappa, delta y íleon de guinea pig, este receptor es activado
epsilon. selectivamente por el benzomorfan y la β-
endorfina. Aún se desconoce el rol que des-
Receptores mu: Están involucrados en res- empeñan.
puestas de analgesia supraespinal, depresión
respiratoria, miosis, dependencia física, y
euforia. Estos receptores mu, predominan en Receptores Sigma?: Estos receptores al ser
las áreas asociadas con la percepción del activados producen disforia, alucinaciones, y
dolor, tales como el área periacueductal, tála- estimulación vasomotora y respiratoria. Los
mo medio, área gris periventricular. efectos psicotomiméticos no son totalmente
antagonizados por la naloxona. La N- allyl-
Son activados principalmente, por el opioide normetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina,
endógeno β endorfina, por la morfina y en for- son sigma agonistas. Existen subtipos de
ma parcial por la buprenorfina.. receptores sigma, no bien designados.
En la actualidad se duda que sean receptores
Existen dos subtipos de receptores mu: los de opiodes.
mu-1 que son de alta afinidad, y producen
principalmente analgesia, los mu-2, que son
de baja afinidad, y son los responsables de la En 1970 fueron identificados los receptores
depresión respiratoria. opiodes en cerebro de mamíferos y desde
entonces sus propiedades farmacológicas han
Receptores Kappa: Están relacionados con sido extensamente caracterizadas, aunque se
respuestas de analgesia espinal, sedación, sabe poco de las propiedades moleculares de
miosis, y ligera depresión respiratoria. los mismos.
Estos receptores se concentran en las capas Recientes trabajos indican una asociación de
profundas de la corteza, donde las células que los receptores opiodes y otras moléculas de la
se proyectan al tálamo, modulan el influjo membrana celular, como estimulación o in-
sensorial a la corteza. Estos receptores i - n hibición de adenilciclasa con intervención de la
fluencian integraciones sensoriales como la proteína Gi o Gs y activación de canales ióni-
sedación, y analgesia que producen las dro- cos como los canales de K voltaje dependien-
gas kappa agonistas. tes o inhibición de los canales de Ca++, aun-
que ninguna de ellas ha demostrado aún tener
un rol en la antinocicepción.
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6. favorece la actividad onírica, y puede originar
agitación psicomotora, con alucinaciones.
ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS Acciones sobre el hipotálamo:
HIPNOANALGESICOS En el hipotálamo existe una alta densidad de
Analgesia receptores opiodes y fibras encefalinérgicas
que se relacionan con el control endocrino.
Los opiodes producen analgesia eficaz con
respuesta clínica importante en casi todas las Los opiodes poseen algunas acciones sobre el
situaciones de dolor de cualquier tipo, intensi- centro termorregulador, en el hombre se pro-
dad y localización. La acción analgésica es duce una ligera hipotermia con dosis terapéuti-
“selectiva”, debido a que no afecta otras mo- cas únicas, aunque la temperatura corporal
dalidades sensoriales como térmica, tactil, puede aumentar con dosis altas y crónicas.
auditiva, y no afecta la conciencia. Los opiá- Existen diferencias en este aspecto en las
ceos actúan principalmente a nivel del SNC distintas especies animales.
sobre distintas estructuras vi nculadas con el
dolor, afectando el sistema aferente conductor La administración de 5 a 10 mg de morfina
de la información y el sistema eferente modu- producen:
lador de la transmisión y estructuras compro- -Desaparición del dolor o gran disminución de
mentidas con el componente afectivo de la la intensidad.
sensibilidad dolorosa, modificando así los dos -Desaparición del stress, disconfort o tensión
componentes del dolor. La sensación especí- nerviosa que acompaña al dolor (síndrome de
fica y el síndrome de sufrimiento. sufrimiento).
-Ligera somnolencia, con una sensación de
En la actualidad se están acumulando evi- plenitud y calidez corporal, miembros pesa-
dencias de la participación en la modulación dos, sensación de calor en la cara con prurito,
de la nocicepción a nivel periférico, compro- a veces, y sequedad de boca.
bandose la existencia de receptores específi- -Algunos pacientes pueden sentir euforia, una
cos (mu, kappa y delta) en terminales nervio- sensación de bienestar irreal. Si las condicio-
sas periféricas, funcionalmente activos y li- nes son apropiadas, el enfermo puede dormir,
β
gandos endógenos ( endorfinas y encefalina) y los sueños son entonces frecuentes. A v e-
liberados localmente aparentemente por célu- ces sobre todo en personas normales, puede
las que participan en procesos inflamatorios aparecer disforia que se caracteriza por una
(linfocitos T, B, monocitos y macrófagos). sensación de malestar, inquietud, temor y
Esto permitiría efectos benéficos en el trata- ansiedad desagradables, acompañadas en
miento del dolor localmente (intraarticular, algunos casos de náuseas y vómitos.
perineural, intrapleural) de drogas opiáceas, -Obnubilación mental: el paciente experimenta
evitando los efectos adversos sistémicos (dis- una disminución de la capacidad mental, de
foria, depresión respiratoria, sedación, náu- concentración, apatía, disminución de la c a-
seas). pacidad física y psíquica, que se acompaña
incluso de disminución de la agudeza visual.
Produce alteraciones gastrointestinales, con
Acción psicodisléptica disminución de la motilidad, y alteraciones del
La morfina es un psicotrópico, su efecto anal- sistema endocrino y nervioso autónomo.
gésico resulta de una modificación del carác-
ter de la sensación dolorosa. En una primera Con dosis más altas de morfina, 15-20 mg., el
dosis puede causar disforia (estado desagra- paciente puede experimentar:
dable, de náuseas y angustia), la repetición de -Incremento de la somnolencia y sueño pro-
las tomas puede causar euforia que se ca- fundo.
racteriza por sedación, ansiolisis, y sensación -Acentuada euforia (los que tienen la capaci-
de bienestar .La morfina exalta la imaginación, dad de sentir dicha sensación).
138

7. -Desaparición total del dolor que podía persis- La morfina y sus derivados producen constric-
tir parcialmente con menor dosis. ción pupilar (miosis), se debe principalmente a
-Frecuentemente, náuseas y vómitos. la activación de receptores kappa ubicados en
-Depresión respiratoria, síntoma que se acen- el núcleo pretectal pupilar del III par . En casos
túa marcadamente en casos de intoxicación. de intoxicación la pupila es usualmente punti-
forme por la intensa miosis, constituyendo un
signo patognomónico de esta intoxicación .
En los efectos sobre la regulación de la tem-
peratura intervienen varios tipos de receptores La tolerancia observada para muchas de las
de hipotálamo, médula espinal y rafe bulbar. acciones de la morfina, n se desarrolla para
o
el efecto sobre la pupila.
Los opiodes actúan en el hipotálamo inhibien-
do la liberación d hormona liberadora de go-
e Efectos excitatorios:
nadotrofinas y de factor liberador de corticotro- Con dosis suprafarmacológicas suelen o bser-
fina (CRF), con lo cual disminuyen las concen- varse convulsiones. Este comportamiento
traciones circulantes de hormona luteinizante epileptoide de los opiodes se debe a una inter-
(LH), hormona folículo estimulante (FSH), ferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo
corticotrofina, y β- endorfina, éstas dos últimas con neuronas gabaérgicas.
derivan del mismo precursor y se liberan si-
multáneamente, a partir de los corticotrofos de
la hipófisis. Como consecuencia de la dismi- Acciones sobre la respiración:
nución de las hormonas tróficas hipofisarias, La morfina produce una clara y permanente
disminuyen las concentraciones plasmáticas depresión de la respiración, por acción directa
de testosterona, y cortisol, en algunas espe- sobre el centro respiratorio. La depresión
cies se inhibe también la hormona tirotrofina producida es directamente proporcional a la
(TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el dosis de morfina .La depresión máxima se
hombre no suele ser constante este efecto. observa a los 7 minutos luego de la adminis-
tración I.V., a los 30 min. luego de la adminis-
La disminución de luteinizante produce dismi- tración I.M., y a los 90 min. luego de la admi-
nución de testosterona en plasma, y solo se nistración S.C., la depresión respiratoria
desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que usualmente dura 2 horas, pero puede per-
-3
se manifiesta con disminución de la libido, de manecer evidente aún a las 5-6 hs. de la ad-
la motilidad espermática y del volumen de ministración .
eyaculación , en general los opiodes producen
hipogonadismo, estimulando receptores mu, y El mecanismo de depresión respiratoria (u2),
épsilon . está relacionado con la activación de recepto-
res mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta
Los efectos de la morfina y otros opiodes so- manera, la respuesta del centro respiratorio al
bre la secreción de hormona antidiuréti- incremento de CO2. La respuesta de los qui-
ca(ADH) son controvertidos. Algunos autores miorreceptores aórticos y carotídeos a la dis-
hallan un aumento de liberación de ADH, por minución de PO2 , no se afecta.
lo que se observa oliguria usualmente, que es
antagonizada por la naloxona, pero otros estu- La morfina inhibe también los centros nervio-
dios sugieren que existe un efecto renal direc- sos superiores (pontinos y medulares), res-
to o hemodinámico y que la concentración de ponsables de la ritmicidad respiratoria, por lo
ADH, no se modifica ni disminuye. que se produce disminución del v olumen co-
rriente, y bradipnea.
La morfina y los opioides endógenos alterarían
la liberación de otros neurotransmisores, como La depresión respiratoria puede ser tan intensa
por ejemplo inhibiendo la liberación de acetil- en casos de intoxicación como para disminuir
colina, noradrenalina y sustancia P de diferen- la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto.
tes terminales nerviosas.
Fisiológicamente, los opioides endógenos
Acciones sobre la pupila: modulan el ritmo respiratorio normal por activa-
139

8. ción mu, y kappa ubicados en el área postre- Con dosis clínicas de morfina, se observan
ma del bulbo y en el núcleo solitario del tallo muy pocos efectos sobre la presión arterial,
cerebral( núcleo tracto solitario). Fue observa- frecuencia, y ritmo cardíaco, en cambio las
do que estos opioides son liberados en canti- mismas dosis son capaces de producir vasodi-
dades mayores en la enfermedad pulmonar latación arteriolar, con disminución de la resis-
obstructiva crónica, para minimizar el stress tencia periférica e inhibición de los reflejos
de la disnea. barorreceptores. Por lo tanto, cuando los p a-
cientes en decúbito dorsal elevan la cabeza,
Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen sufren hipotensión ortostática, y puede haber
el efecto penoso de la sensación de disnea, desmayo. La dilatación arteriolar y venosa
que padecen algunos pacientes, por acción periférica producida por la morfina, incluye
central. De allí, su utilidad en el edema agudo varios mecanismos: a nivel central estimula
de pulmón, donde disminuyen el síndrome de receptores u en el núcleo solitario del tallo
sufrimiento. cerebral. (NTS), y por otro lado produce libera-
ción de histamina, que aumenta marcadamen-
Tos: La morfina y derivados( sobre todo codeí- te, en casos de intoxicación.
na, dionina, y dextrometorfán), producen in-
hibición del centro de la tos, al activar recepto- Como los efectos de la morfina sobre el mio-
res opiodes del núcleo solitario del tallo cere- cardio no son significativos en el hombre, pue-
bral. Son útiles agentes antitusivos. Se trata den utilizarse dosis muy altas de morfina, para
de una propiedad que tienen todos los opio- producir anestesia (especialmente en cirugía
des, pero sólo algunos son utilizados en tera- cardíaca), evitándose así los efectos depreso-
péutica, para este fin. res de la mayoría de los anestésicos sobre el
miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K
Bronquios: Las dosis altas de morfina, pue- agonista), que tiene escasos efectos hemodi-
den provocar broncoconstricción, probable- námicos.
mente por liberación de histamina, por lo que
su uso en asmáticos debe ser cuidadoso. La circulación cerebral, no se afecta directa-
mente por la administración de morfina, pero la
Acciones sobre el centro del vómito: depresión respiratoria y la retención de CO2,
Del mismo modo que la apomorfina, la morfina provocan vasodilatación cerebral y aumento de
y derivados producen frecuentemente vómitos, la presión del LCR, el aumento de la presión
y estado nauseoso. Este efecto colateral in- no se produce, cuando la PCO2 se mantiene
deseable, se debe a estimulación de la zona normal con respiración artificial.
quimiorreceptora gatillo, que descarga en el
centro del vómito en la zona postrema del En el shock endotóxico, hipovolémico, o en el
bulbo en la base del cuarto ventrículo. traumatismo espinal, la administración de
opiodes empeora el estado cardiovascular, ya
Este efecto emetizante es inhibido por los que en estas circunstancias, se liberan pépti-
antagonistas opiodes, como la naloxona , o dos opioides endógenos, por lo tanto, es bene-
por neurolépticos, como la metocloprami- ficioso administrar antagonistas opiodes, co-
da,sulpirida, o domperidona , que inhiben el mo la naloxona.
centro del vómito, por su potente acción anti-
dopamina . Acciones sobre el tracto gastrointestinal:
El uso del opio para aliviar la diarrea y la di-
El estado nauseoso aparece en el 40% de los sentería (amebiasis), precedió durante mu-
pacientes ambulatorios, pero solo en un 16% chos años a su empleo como analgésico. Los
pueden aparecer vómitos(con dosis de 15 mg. efectos de los opiodes sobre el aparato gas-
de morfina). Dosis más altas o repetidas de trointestinal, varían mucho según la e specie.
morfina, paradójicamente deprimen el centro Por ello nos limitaremos a los efectos que se
del vómito. producen sobre el hombre.
Aparato cardiovascular: Estómago: La morfina, incrementa la secre-
ción de HCL, por activación de receptores
140

9. delta, que son secretagogos de la célula parie-
tal y por liberación de histamina, que activa La acción constipante y antidiarreica, puede
receptores H2 en la célula parietal. Inhibe no ser totalmente local, ya que la inyección de
además la secreción de somastotatina y se- pequeñas cantidades de morfina en los ventrí-
cretina. culos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva
gástrica e intestinal, efecto que es antagoni-
Los opiodes reducen la activi dad gástrica, zado por naloxona. Para estas a cciones se
incrementan el tono del antro pilórico y primera desarrolla poca tolerancia y los pacientes que
porción del duodeno, retardando marcadamen- reciben crónicamente opiodes, son constipa-
te, hasta en 12 hs. el vaciamiento gástrico, lo dos.
que retarda la absorción de las drogas admi- Acciones sobre el tracto biliar:
nistradas por vía oral. La morfina y derivados provocan un marcado
incremento de la presión del tracto biliar que
Intestino delgado: Los alcaloides del opio suele acompañarse de los síntomas clásicos
reducen marcadamente las contracciones del cólico biliar. Se debe a un espasmo de la
peristálticas propulsivas. Aumenta el tono de musculatura lisa del tracto biliar, incluso del
la válvula íleocecal y se observan espasmos esfínter de Oddi, lo que impide el vaciamiento
periódicos. La parte superior del intestino del- de la vesícula biliar. La atropina, solo se opone
gado, especialmente el duodeno es la más parcialmente a esta acción de la morfina, pero
afectada. La secreción pancreática y biliar la naloxona la inhibe totalmente .
disminuyen retardándose la digestión de los
alimentos en el intestino delgado. El agua se Acciones sobre el uréter y la vejiga:
absorbe más completamente desde el quimo Las dosis terapéuticas de morfina producen
debido al paso demorado del contenido intes- incremento del tono y las contracciones del
tinal, y así aumenta la viscosidad del quimo. uréter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la
Todas estas acciones desempeñan un papel vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para
importante en los efectos antidiarreicos de los miccionar. El tono del esfínter de la vejiga está
opiodes. también aumentado, lo que puede provocar
dificultad en la micción o en la cateterización
Intestino grueso: Las ondas peristálticas en caso de intoxicación. Por lo tanto la morfi-
propulsivas disminuyen o desaparecen con la na en las vías urinarias produce hipertonía,
morfina y el tono aumenta hasta llegar al es- que se debe más a un espasmo del esfínter
pasmo. La demora del paso del contenido, vesical, que a contracciones de la musculatura
causa desecación de las heces, lo que a su lisa de los uréteres.
vez retarda su avance a través del colon.
Acciones sobre el útero:
La amplitud de las ondas rítmicas no propulsi- La morfina prolonga la duración del parto, rela-
vas, aumenta. El tono del esfínter anal y otros ja el cuello uterino y reduce la intensidad y
esfínteres aumenta marcadamente y el reflejo frecuencia de las contracciones. Atraviesa la
de la defecación disminuye debido a las a c- placenta, por lo que puede afectar al feto y
ciones centrales de la droga, el resultado final deprimir la respiración del recién nacido.
es la constipación.
Acciones sobre la piel:
Las acciones sobre el intestino delgado se La morfina y sus derivados, provocan usual-
deberían a activación de receptores u y delta mente vasodilatación, lo que ocasiona rubicun-
ubicados en los plexos nerviosos mientéricos, dez, sobre todo en la cara. Este efecto puede
incluyendo interacciones con receptores coli- deberse parcialmente a la liberación de hista-
nérgicos y triptaminérgicos. Además los opio- mina, lo que puede explicar también el prurito
des antagonizan adenilciclasa, PGE1, y PGE2 y el incremento de sudoración frecuentemente
en yeyuno, lo que contribuye al efecto antidia- observada luego de la administración de morfi-
rreico de la morfina y análogos, debido a que na. el prurito también puede deberse a los
la prostaglandina E2, a través del AMPc esti- efectos de los opiodes sobre los sistemas
mula la transferencia de agua al lumen y au- neurales porque también es provocado por los
menta el peristaltismo produciendo diarrea. opiodes que no producen liberación de hista-
141

10. mina y desaparece rápidamente con la admi- mg. de morfina). La tolerancia no se desarrolla
nistración de naloxona. para los efectos pupilares (miosis) y consti-
pantes de los opiodes.
Acciones sobre el sistema inmune:
En los adictos a la heroína se observaron La adicción a los opiodes constituye uno de
respuestas linfoproliferativas reducidas. Por el los más graves problemas en el abuso de
momento no se saben con claridad la trascen- drogas . El síndrome de abstinencia se desa-
dencia de estos efectos y tampoco su meca- rrolla rápidamente, y constituye un grave peli-
nismo de acción. gro para el adicto por su intensidad, llegando
al máximo de manifestaciones de abstinencia
a las 36-48 hs. de la última dosis. En un pri-
Receptores mu: Analgesia supraespinal, mer momento puede aparecer un estado de
miosis, depresión respiratoria, dependencia necesidad psíquica, caracterizada por una
física y euforia. (mu1: analgesia su praespi- modificación del comportamiento, con el obje-
nal; mu2: depresión respiratoria. to de procurarse la droga, y prevenir la priva-
ción de ella. Después de algunas horas (8a16
Receptores kappa: Analgesia espinal, ligera hs.), aumenta la nerviosidad, la irritabilidad y la
depresión respi- ratoria, miosis y sedación. agitación, el paciente bosteza con frecuencia,
padece rinorrea, y transpira abundantemente.
Receptores delta: Analgesia supraespinal, Mas tarde (aproximadamente 24 hs), se o b-
actividad sobre músculo liso gastrointestinal. serva dilatación pupilar, con piloerección, lue-
go temblores con sacudidas musculares,
Receptores épsilon: Aún no se han descrip- mialgias (a nivel de espalda, miembros y a b-
to las acciones que desencadena su activa- domen). El sujeto vomita, pierde orina, y defe-
ción. ca. Presenta anorexia e insomnio. Según la
importancia y la duración de la toxicomanía,
Receptores sigma??: disforia, alucinaciones, este cuadro puede ser crítico, la respiración
estimulación respiratoria, y vasomotora. se acelera, aparece hipertermia, hipergluce-
mia, y es posible un colapso cardiovascular y
muerte.
Tolerancia, Dependencia física y Adicción
a los hipnoanalgési cos Intoxicación aguda con morfina:
El desarrollo de tolerancia, dependencia psí- La intoxicación aguda por morfina puede d e-
quica y física, o franca adicción y abuso com- berse a sobre dosis clínica, sobre dosis acci-
pulsivo subsiguiente, constituyen los factores dental en el adicto o a intento de suicidio.
más importantes para la limitación del uso Muchas veces la absorción de la morfina por
clínico de los opiodes. La administración cró- vía subcutánea en pacientes enfriados con
nica, se acompaña de necesidad de aumentar marcada hipotensión o shock es lenta y difi-
la dosis, a fin de seguir obteniendo los mis- cultosa por los que suele administrarse en
mos efectos farmacológicos. La tolerancia y forma repetida varias dosis terapeúticas, la
la dependencia, son procesos adaptativos a mejoría de las condiciones clínicas y de la
nivel celular (neuronal). La tolerancia se desa- circulación pueden ocasionar en estos casos
rrolla primariamente para los efectos analgési- intoxicación.Pueden observarse serios efectos
cos, euforizantes, sedativos, y depresores del tóxicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg
centro respiratorio. A través del mecanismo de por vía oral .
tolerancia el adicto, puede llegar a adminis-
trarse dosis que serían mortales para el p a-
ciente normal. Se han registrado casos de Sintomatología:
adictos que recibieron dosis diarias de 2 a 4 El paciente presenta sueño profundo, estupor
gramos de morfina,es relativamente usual la o coma. La frecuencia respiratoria está muy
dosis diaria de 250 a 400 mg. en adictos a la disminuida (2-4 respiraciones por minuto) y
morfina (la dosis clínica normal es de 10 a 20 puede observarse cianosis. A medida que el
142

11. intercambio respiratorio se hace menor, la de los opiodes pueden persistir 24- 72 hs. y se
presión arterial que al comienzo era normal han producido muertes por la supresión pre-
desciende progresivamente. Si se realiza oxi- matura del tratamiento con la naloxona.
genación adecuada la presión mejora, pero si
la hipoxia persiste sin tratamiento puede haber
daño capilar y se deben tomar medida para FARMACOCINÉTICA
combatir el shock. Las pupilas son simétricas
y puntiformes pero si la hipoxia es grave puede Absorción, metabolismo, excreción
estar dilatadas hay oliguria, hipotermia y rela- Los opiodes se absorben por vía oral, aunque
jación muscular. En lactantes y niños pueden lo hacen más lentamente. Por esta vía sus
observarse convulsiones. La muerte sobreviene efectos son menos intensos, pero más dura-
por insuficiencia respiratoria. deros, estos agentes se absorben también por
la mucosa nasal, y por los pulmones (la heroí-
La tríada de coma, pupilas puntiformes y na puede ser administrada por inhalación del
depresión respiratoria, sugiere firmemente polvo). Las vías más comunes de administra-
envenenamiento por opiodes. Como la sobre- ción de la morfina, son la s.c.; i.m.; e i.v..
dosis deliberada o accidental es común entre
los adictos, el hallazgo de marcas de agujas La distribución de la morfina se hace rápida-
que sugieren adicción, respalda aún más el mente y se concentra en el hígado, bazo,
diagnóstico. Los envenenamientos mixtos con pulmones, riñón, músculo estriado, y cerebro.
barbitúricos o alcohol, también puede ocurrir y No hay acumulación en los tejidos y a las 24
pueden dar un cuadro similar. hs. la concentración es muy pequeña.
La metabolización es hepática y se hace a
Tratamiento: El primer paso es establecer través de glucuronoconjugación y sulfoconju-
una vía aérea libre , y ventilar al paciente. Los gación, estos conjugados inactivos se encuen-
antagonistas opiodes como la naloxona, revier- tran en orina, y bilis.
ten la severa depresión respiratoria,y el uso de La excreción se realiza por vía renal, princi-
naloxona es ahora el tratamiento de elección. palmente, sobre todo las formas conjugadas,
Lo más seguro es la administración intraveno- aunque también lo hacen pequeñas cantida-
sa de pequeñas dosis (0.4mg.), que puede des de morfina activa. El 90% de una dosis de
repetirse a los 2-3 min..Para los niños la dosis morfina, se elimina en 48 hs. y el principal
inicial es de 0.01 mgkg.Si no hay efecto des- mecanismo es la filtración glomerular. Tam-
pués de una dosis total de 10mg. puede d u- bién se eliminan por leche materna, aunque en
darse del diagnóstico. El edema pulmonar que pequeña cantidad.
a veces se asocia con la sobredosis de opio-
des, puede combatirse con respiración a pre- La duración de la acción farmacológica de 10
sión positiva. Las convulsiones tónico- clóni- mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los
cas , que a veces forman parte de la intoxica- opiodes. El comienzo de la acción es de 30
ción con meperidina y propoxifeno, mejoran min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.
con la naloxona.
Los antagonistas parciales como la nalorfina, Efectos indeseables:
y el levalorfán, deben utilizarse con precau- Los opiodes pueden producir náuseas, vómi-
ción, porque pueden agravar la depresión res- tos, constipación, incremento de la presión del
piratoria. Como la naloxona, no tiene a cción tracto biliar, disforia y confusión mental. Oca-
sobre la respiración, es la droga de elección. sionalmente puede observarse excitación e
La presencia de alcohol o de un barbitúrico, no insomnio, principalmente en la mujer. Son
impide el efecto del antagonista, y en casos raros los fenómenos alérgicos. Existe un mar-
de intoxicación mixtas el cuedro en gran parte cado incremento a las acciones de la morfina
mejora, debido al antagonismo de la depresión en recién nacidos por lo que su uso debe ser
respiratoria que produce la naloxona. Los an- restringidos en esa edad y en el momento del
tagonistas tienen acción corta, 2hs., por ello parto. Los pacientes con asma o enfermedad
es necesario observar al paciente para que no pulmonar obstructiva crónica pueden verse
vuelva a caer en coma. Los efectos depresores
143

12. agravados bruscamente con el uso de opio- ratoria, reducir la motilidad intestinal, y causar
des. retención urinaria.
La cefalea es problema recurrente, que a v
e-
Interacciones con otras drogas: ces refleja perturbaciones emocionales, en
Los efectos depresores de la morfina pueden estos casos se puede utilizar la codeína, o
ser frecuentemente potenciados por los tran- propoxifeno u oxicodona, combinados con
quilizantes mayores fenotiazínicos con el con- aspirina.
siguiente riesgo de hipotensión ortostática lo
mismo con los antidepresivos triciclicos e En analgesia obstétrica se deben elegir drogas
inhibidores de la MAO. La morfina incrementa de tipo meperidínico, que aseguran buena
el efecto depresor del alcohol y de los barbitu- analgesia para la madre y menos peligro de
ricos. Las p equeñas dosis de anfetamina o depresión respiratoria para el feto.
cocaína aumenta los efectos de la morfina en
grado sustancial, lo mismo que el antihistamí- Tos: Los opiodes como la codeína, el dextro-
nico hidroxina por vía intramuscular. metorfán o dionina, son efectivos antitusivos.
Ciertas formas de disnea suelen aliviarse mu-
cho con la morfina sobre todo la producida en
Usos terapéuticos la insuficiencia ventricular izquierda aguda o
en el edema pulmonar.
Dolor: El empleo terapéutico más importante
de los opiodes es para aliviar dolores intensos, Diarrea: Los opiodes siguen siendo los agen-
sobre todo dolores crónicos permanentes, tes más efectivos para tratar la diarrea, varios
aunque los dolores agudos intermitentes, tam- de ellos como el difenoxilato, loperamida, y
bién responden a dosis más elevadas. difenoxina, se usan exclusivamente para este
propósito.
Son analgésicos potentes en dolores traumá-
ticos como fracturas y contusiones, dolores Anestesia: Neuroleptoanalgesia o neurolep-
debido a compresiones nerviosas, como suce- toanestesia: se asocia un tranquilizante m a-
de en el cáncer, o por aumento de la presión yor, como un droperidol y un opiode como el
interna de órganos huecos, como los cólicos fentanilo, para producir un tipo especial de
intestinal, biliar y renal. En el cólico biliar o anestesia. Aunque la respiración está tan
intestinal, como la morfina aumenta la presión deprimida que se requiere asistencia física, el
por espasmo intestinal o del esfínter de Oddi, paciente, conserva la conciencia. Los opiodes
se debe utilizar meperidina, o un agente simi- se pueden administrar por vía intratecal o epi-
lar con escasas acciones a ese nivel. dural para aliviar el dolor postoperatorio y cró-
nico.
En dolores breves como en procedimientos
diagnósticos, citoscopía, manipulación orto- En la actualidad se utilizan en anestesiología
pédica, entre otros, se usan agentes de a c- el sufentanilo y el alfentanilo, como agentes
ción corta como la meperidina. analgésicos potentes.
En los pacientes terminales los opiodes se
asocian con amfetaminas, que mejoran el Otros agentes análogos de la morfina:
estado de ánimo, surten efectos analgésicos,
y potencian la analgesia opiácea, también se Meperidina: Interacciona con todos los re-
obtienen efectos similares con la cocaína. ceptores opiodes, si se compara con la morfi-
na interacciona con más energía sobre los
Los opiodes se emplean comúnmente para kappa receptores. En dosis tóxicas la meperi-
controlar el dolor postoperatorio, se deben utili- dina a diferencia de la morfina causa excita-
zar con precaución porque pueden entorpecer ción del SNC. y convulsiones. Cuando se utili-
el reconocimiento de complicaciones, dismi- za por períodos prolongados, no causa estre-
nuir la efectividad de la tos, la ventilación respi- ñimiento tan marcado y produce menor e s-
pasmo del tracto biliar que la morfina. El uso
144

13. principal de la meperidina es la analgesia, no
es útil para el tratamiento de la tos y la d i- En dolores de moderada intensidad estas
arrea. asociaciones son de frecuente utilización de-
bido a que el dextropropoxifeno es un opiode
Fentanilo: Es 80 veces más potente como con menor capacidad adictiva que los demás
analgésico que la morfina. Es en particular un agentes del grupo.
agonista mu(µ).Generalmente se combina con
el droperidol para producir anestesia general
por vía intravenosa. Grandes dosis de fentanilo Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes
producen rigidez muscular, por las interaccio- son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de
nes sobre la transmisión dopaminérgica en el cerebro e intestino homogenados, para produ-
cuerpo estriado, se antagoniza con la naloxo- cir sus acciones. Las dosis terapéuticas pro-
na. El fentanilo generalmente se usa para ducen poco efecto subjetivo de tipo morfina,
anestesia. pero las dosis altas producen euforia y depen-
dencia física. El difenoxilato es insoluble en
Recientemente se ha introducido el fentanilo agua, lo que evita su abuso por vía parenteral.
por vía transdérmica para el tratamiento del
dolor crónico, evitando la vía parenteral. Debi- La loperamida en dosis altas se fija a la cal-
do a su corta vida media, la utilización de la modulina inhibiendo así numerosas enzimas
via transdérmica con formación de depósitos calcio dependientes, esta acción no es anta-
ha permitido una liberación sostenida por gonizada por la naloxona. No se sabe si esta
aproximadamente 72 horas. Se encuentra en 4 interacción con calmodulina contribuye a los
presentaciones con dosis crecientes (25, 50, efectos antisecretorios y antidiarreicos de la
75 y 100 ug de fentanilo por hora). loperamida.El efecto secundario más común
de la loperamida es el calambre abdominal. Se
Metadona: Es principalmente un agonista desarrolla escasa tolerancia al efecto consti-
mu. Posee las mismas propiedades que la pante. La loperamida no se absorbe bien por
morfina solo que su vida media es más pro- vía oral y no penetra al cerebro. es una droga
longada (1 a 1,5 días). La metadona se fija con poco potencial de abuso, incluso menor
firmemente a distintos tejidos, incluso al cere- que el difenoxilato.
bro, luego de la administración repetida hay
acumulación gradual en los tejidos. Cuando se Dextrometorfan: Actúa centralmente elevan-
suprime la droga el síndrome de abstinencia do el umbral de la tos no tiene propiedades
es prolongado pero bastante leve por la lenta analgésicas ni adictivas. Posee propiedades
liberación d la droga desde el sitio de unión
e semejantes a la codeína, es antitusivo, pero a
extravascular hacia la sangre. Posee una efec- diferencia de ésta produce menos perturbacio-
tiva propiedad analgésica, es eficaz por vía nes subjetivas o gastrointestinales. Su toxi-
oral, y por su acción prolongada puede ser útil cidad es muy baja, pero dosis altas pueden
para suprimir el síndrome de abstinencia en perturbar el SNC.
los adictos a la heroína.
Noscapina: derivado benzilisoquinolínico con
Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o acciones antitusivas y escasas acciones so-
dos terceras partes de la potencia de la co- bre el S.N.C.
deína oral. Las combinaciones de propoxifeno
y aspirina (como las de codeína y aspirina), Opiodes con acciones mixtas: agonista-
producen mejor analgesia que cualquiera de antagonista y agonistas parciales.
estos dos agentes por sí solos.
La mayoría de estas drogas se unen al recep-
En nuestro país se asocia generalmente a los tor mu, algunos son antagonistas competiti-
siguientes AINES: vos del receptor mu, es decir tienen afinidad
por el receptor pero carece de actividad in-
dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol) trínseca. Otras drogas son agonistas parciales
dextropropoxifeno + paracetamol del receptor mu, es decir que solo ejercen
(Supragesic) algunas acciones. Las drogas como nalorfina,
145

14. ciclazocina, y nalbufina son antagonistas de stress) surgirán nuevas indicaciones tera-
competitivos del receptor mu,(bloqueando los péuticas para estos agentes.
efectos de las drogas tipo morfina), pero son
agonistas de los receptores kappa y sigma. La naloxona es un antagonista total de todos
La pentazocina, es un débil antagonista mu, y los receptores opiodes, aunque algunos efec-
un potente agonista kappa. La buprenorfina es tos de la activación de los receptores sigma
un agonista parcial de los receptores mu. Nu- no son totalmente bloqueados. La naloxona es
merosos estudios sugieren que los opiodes un alcaloide 14-OH derivado de la tebaína. En
antagonistas de los receptores mu, también el hombree, dosis de 12mg. por vía subcutá-
poseen algunas propiedades antagonistas de nea no producen efectos subjetivos ni depen-
los receptores delta. dencia física, y 24mg. solo causa ligera som-
nolencia, en la intoxicación por opiodes se
Pentazocina: Posee actividad agonista kappa usan dosis de 0.4 a 0.8 mg. por vía I.V. o I.M.
principalmente, produce analgesia, sedación y Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de
ligera depresión respiratoria. La analgesia que 25mg. de heroína. En pacientes con depresión
produce difiere un poco a la de la morfina, respiratoria producida por opiodes, la naloxona
probablemente por su actividad kappa. En aumenta la frecuencia respiratoria en 1 a 2
dosis altas activa receptores sigma y produce minutos, lo mismo sucede con los efectos
efectos psicotomiméticos y disfóricos. La sedantes; la presión arterial si estaba depri-
pentazocina, posee una débil actividad anta- mida se vuelve normal.
gonista opiácea(50 veces menos potente que
la nalorfina). No antagoniza la depresión respi- La duración de los efectos antagonistas d e-
ratoria de la morfina, pero en morfinómanos la pende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs.
pentazocina, puede precipitar un síndrome de El antagonismo de los opiodes por la naloxo-
abstinencia, ya que posee algunas acciones na, se acompaña frecuentemente de un fenó-
antagonistas de los receptores mu. La penta- meno de rebote excesivo (overshoot), por
zocina se utiliza principalmente como analgé- ejemplo la frecuencia respiratoria deprimida
sico. por los opiodes, se hace transitoriamente ma-
yor que la previa a la depresión. Para provocar
Buprenorfina: posee actividad agonista par- síndrome de abstinencia en sospechosos se
cial del receptor mu. L buprenorfina se dis-
a administran pequeñas dosis de naloxona (0.5
ocia con lentitud, del receptor opiode, esto mg.).
hace difícil el antagonismo por la naloxona,
una vez producida la depresión respiratoria. Se Absorción, destino y excreción: Los efectos
absorbe bien por todas las vías, incluso la vía de la naloxona se ven en forma inmediata
sublingual, esta vía permite una satisfactoria luego de su administración intravenosa. Se
analgesia postoperatoria . metaboliza en el hígado, principalmente por
conjugación con ácido glucurónico. Su acción
dura 1 a 4 horas, su vida media plasmática es
ANTAGONISTAS OPIOIDES de aproximadamente 1 hora. Si se administra
por vía oral se metaboliza tan rápido en su
Las acciones farmacológicas de los antagonis- primer paso por el hígado que tiene 50 veces
tas totales, dependen de la administración menos potencia que por vía parenteral.
previa de otro agente agonista, de su perfil
farmacológico, y del grado de dependencia La naloxona altera la analgesia producida por
física a esa sustancia, ya que estos antago- placebo y acupuntura, ya que en éstas situa-
nistas carecen prácticamente de acciones ciones se liberan encefalinas. La naloxona
farmacológicas propias. Estos agentes son puede incrementar los niveles plasmáticos de
útiles en el tratamiento de la sobredosis de LH y FSH y disminuir los de prolactina y so-
opiodes. A medida que se adquieran más matotrofina, ya que los opioides endógenos
conocimientos sobre el papel de los opioides modulan la función hipofisaria. La naloxona
endógenos en los diferentes estados fisiopato- puede antagonizar la analgesia producida por
lógicos (como en el shock o en ciertas formas el óxido nitroso, algunos de los efectos depre-
sores del pentobarbital y del diazepam; tam-
146

15. bién antagoniza la depresión respiratoria de en la depresión respiratoria, en el diagnóstico
distintas etiologías (depresión respiratoria del de la dependencia física de los opiodes, y
recién nacido, apnea del mal asmático, depre- como agentes terapeúticos en los usuarios
sión respiratoria producida por barbitúricos, compulsivos de opiodes. Todavía no se ha
etc), en todos estos procesos están involucra- establecido su utilidad potencial en el shock y
dos los péptidos opioides endógenos. otros trastornos, en los cuales intervienen los
péptidos endógenos. Los antagonistas opio-
Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la des ejercen efectos espectaculares en la d e-
naloxona. Tiene la ventaja que puede adminis- presión respiratoria inducida por opiodes en el
trarse por vía oral y sus efectos son durade- adulto. También reducen la depresión respira-
ros, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en toria neonatal por administración de opiodes a
dosis 0.5 mg/día, para el tratamiento de la la madre (se administran 10 microgramos /kg.
dependencia de la heroína. La naltrexona es de naloxona en la vena umbilical después del
mucho más potente que la naloxona y dosis parto).
orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los
efectos de 25mg. de heroína (administrada por Los antagonistas también se emplean para
v.i.v.). prevenir la recaída en indivi duos dependientes
de heroína o análogos. El empleo prolongado
de un antagonista permite extinguir la absti-
Diprenorfina: Es el antagonista de mayor nencia condicionada, que es la responsable de
actividad conocido hasta ahora. Se conoce la tendencia de los adultos de usar nuevamen-
poco de su farmacología y sólo se utiliza para te la droga, la naltrexona es la droga de elec-
experimentación. ción en estos casos, ya que se administra por
vía oral y producen efectos prolongados.
Usos terapeúticos de los antagonistas:
Como se vio anteriormente, los antagonistas
están indicados en la intoxicación por opiodes,
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