Prevención cardiovascular en el paciente de riesgo. Nuevos retos para la acción. ¿Es sólo una cuestión de alcanzar objetivos?

1. Prevención cardiovascular en el paciente de riesgo. Nuevos retos para la acción ¿Es sólo una cuestión de alcanzar objetivos? Dr. Esteban L ópez de Sá Unidad de Cuidados Agudos Cardiológico 23 de Octubre 2009 Barcelona

2. ATP III: Objetivos de LDL-C y nivel para iniciar cambios en estilo de vida y ttº farmacológico Circulation. 2004; 110: 227-239 Categoría de riesgo Objetivo LDL-C Iniciar CEV Considerar ttº farmacológico Alto riesgo: CI ó equivalentes de CI (riesgo a 10 años >20%) <100 mg/dL (opcional: <70 mg/dL)  100 mg/dL 100 mg/dL (<100 mg/dL: consid. fármacos) Riesgo moderadamente alto: 2+ factores de riesgo (riesgo a 10 años 10%-20%) <130 mg/dL  130 mg/dL 130 mg/dL (100-129 mg/dL: consid. fármacos) Riesgo moderado: 2+ factores de riesgo (10 year risk <10%) <130 mg/dL  130 mg/dL 160 mg/dL Riesgo bajo: 0-1 factor de riesgo <160 mg/dL  160 mg/dL 190 mg/dL (160-189 mg/dL: ttº para  LDL opcional)

4. Reducción de c-LDL y de eventos coronarios en estudios de prevención secundaria P < 0.0001 LDL-C (mg/dL) Eventos coronarios (%) PROVE-IT-PR PROVE-IT-AT CARE-S LIPID-S HPS-S 4S-S HPS-P CARE-P LIPID-P 4S-P 0 5 10 15 20 25 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 TNT 80 TNT 10 A2Z 80 A2Z 20 IDEAL S20/40 IDEAL A80

5. Impacto de la reducción del c-LDL según edad Lancet 2007; 370: 1829–39

6. PREVENCION PRIMARIA Era pre-Estatinas Helsinki Heart Study J Intern Med. 1994; 235: 41-9 -20 -8 40 20 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 IM fatal o no Muerte cardiaca Muerte no cardiaca Muerte global  % 8.5 años Gemfibrozil = 2.051 Placebo = 2.030

7. TRATAMIENTO HORMONAL SUST. Cambio % desde el basal a 1 año HDL-C LDL-C Triglic. HERS-II. Am Heart J 2003; 146: 870–5 Incidencia de eventos coronarios Años de seguimiento HERS-II. JAMA 2002; 288: 49–57 n = 2.763 Placebo Estrogéno-Progest.

8. 48.5 48.2 48.9 49.2 48.9 79.3 80.5 80.5 80.7 128 127 128 130 129 79.9 0 20 40 60 80 100 120 140 Basal 1 3 6 12 Meses de seguimiento Lípidos (mg/dL) ILLUMINATE (evolución lípidos) Grupo asignado a Atorvastatina HDL-C LDL-C TG Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

9. Basal Meses de seguimiento Lípidos (mg/dL) ILLUMINATE (evolución lípidos) Grupo asignado a Atorvastatina + Torcetrapib Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22. 48.6 71.8 77.5 80.9 82.9 79.7 127 115 112 112 112 58.3 58.2 59.3 59.7 0 20 40 60 80 100 120 140 1 3 6 12 HDL-C LDL-C TG -9% (-27,+13) * +72.1% (34.7) † -24.9% (28.5) †

10. 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 Días desde la aleatorización % libre de eventos 90 92 94 96 98 100 Atorvastatina (eventos = 373) Torcetrapib/Atorvastatina (eventos = 464) Hazard Ratio 1.25 P=0.001 ILLUMINATE (Muerte CV / IM no fatal / ictus / angina inestable) Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

11. 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 95 96 97 98 99 100 Hazard Ratio 1.58 P=0.006 Días desde la aleatorización % libre de eventos Atorvastatina (eventos = 59) Torcetrapib/Atorvastatina (eventos = 93) ILLUMINATE (Mortalidad por cualquier causa) Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

12. Ictus fatal 4 4 Razón desconocida 3 4 Trauma/suicidio/homicidio 4 2 Otra no-cardiovascular 9 0 Infección 24 14 Cancer 40 20 Cualquiera no CV 3 2 Otra muerte CV / IM relacionado con proc. 2 1 Insuficiencia cardiaca fatal 4 1 Otra muerte cardiaca 6 0 8 6 IM fatal no relacionado con procedimiento 26 25 Muerte súbita 49 35 Cualquier muerte CV Torcetrapib/ Atorvast (n=93) Atorvast (n=59 ) ILLUMINATE (causas de muerte) Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

13. Hazard ratios de +CI / IM no fatal por quintil de HDL-C (grupo de referencia HDL-C < 60 mg/dL) 1.00 0.67 0.47 0.57 0.43 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Hazard ratios de +CI / IM no fatal por quintil de HDLc <60 60-70 71-80 81-93 >93 Quintiles de HDL-C (mg/dL) al mes 3 *P<0.05 * * * Analisis exploratorio Post-hoc en el grupo Torcetrapib/Atorvastatina Barter PJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

14. Regresión angio/Remodelado vascular Inhibición de la agregación plaquetaria Inhiben la generación de la trombina Modula la cascada inflamatoria Regresión de la disfunción endotelial Reducción del LDL Estatinas MECANISMOS DE ACCION

15. Efecto de las estatinas sobre la coagulación F1.2 = prothrombin fragment 1.2 pre2 = prethrombin 2 FIIa-B = a-thrombin B-chain Undas A, et al. Circulation 2001;103;2248-2253

16. Cambio en LDL Piorkowski M, et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1035-42. Atorva 40 mg Atorva 10 + Ezetimibe 10 mg Inhibición de la agregación plaquetaria con el tratamiento hipolipemiantes Cambio en agregación plaquetaria

17. Efecto de las estatinas sobre el ictus Goldstein LB, et al. Neurology 2008; 70: 2364–2370

18. Rosuvastatin 20 mg (N=8901) IM Ictus Angina Inestable Muerte CV CABG/ACTP JUPITER Multi-National Randomized Double Blind Placebo Controlled Trial of Rosuvastatin in the Prevention of Cardiovascular Events Among Individuals With Low LDL and Elevated hsCRP Hombre > 50 a, Mujer > 60 a LDL <130 mg/dL hsCRP > 2 mg/L Sin ECV prev Placebo (N=8901)

19. 0 1 2 3 4 0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 Incidencia acumulada Nº en riesgo Seguimiento (años) Rosuvastatina Placebo 8,901 8,648 8,447 6,575 3,927 1,986 1,376 1,003 548 161 8,901 8,652 8,417 6,574 3,943 2,012 1,381 993 556 182 HR 0.57, IC 95% 0.37-0.86 P= 0.007 Placebo 60 / 8901 Rosuvastatina 34 / 8901 - 43 % JUPITER: Incidencia de tromboembolismo Glynn RJ, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 1851-61.

20. HR 0.52, IC 95% 0.28-0.96 P= 0.03 0 1 2 3 4 0.000 0.005 0.010 0.015 0 1 2 3 4 0.000 0.005 0.010 0.015 Tromboembolismo venoso provocado HR 0.61, IC 95% 0.35-1.09 P= 0.09 Tromboembolismo venoso no provocado Beneficio clínico neto en ausencia de sangrado (eventos hemorragicos: rosuvastatina 258, placebo 275, P=0.45) Placebo Placebo Rosuvastatina Rosuvastatina JUPITER: Tromboembolismo provocado o no Glynn RJ, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 1851-61. Incidencia acumulada Seguimiento (años) Seguimiento (años) Incidencia acumulada

21. Hogue JC, et al. Metabolism. 2008; 57: 380-6. Cambios en PCR según tratamiento 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Atorvastatina (n = 19) Fenobibrato (n = 19) Basal Tratamiento CRP mg/L P = 0.004 P = 0.004

22. Efecto del ezetimibe + estatinas sobre PCR Pearson TA, et al. Am J Cardiol. 2009; 103: 369-74.

23. Efecto de la Niacina sobre PCR Kuvin JT, et al. Am J Cardiol. 2006; 98: 743-5. N = 54 con CI estable

24. N Tasa Placebo 7832 1.11 LDL > 70mg/dL, PCRus > 2 mg/L 1384 1.11 LDL<70mg/dL, PCRus > 2 mg/L 2921 0.62 LDL > 70mg/dL, PCRus<2 mg/L 726 0.54 LDL<70mg/dL, PCRus<2 mg/L 2685 0.38 Placebo 7832 1.11 LDL > 70mg/dL, PCRus > 1 mg/L 1874 0.95 LDL<70mg/dL, PCRus > 1 mg/L 4662 0.56 LDL > 70mg/dL, PCRus<1 mg/L 236 0.64 LDL<70mg/dL, PCRus<1 mg/L 944 0.24 1.0 0.5 0.25 2.0 4.0 P < 0.001 Rosuvastatina Mejor Rosuvastatina Peor P < 0.001 Ridker PM, et al. Lancet. 2009; 373: 1175-82. JUPITER: ¿Reducción del LDL?; ¿Reducción de PCR?; ¿Ambos?

25. LDL > 70 mg/dL y / o PCRus > 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84) LDL < 70 mg/dL y PCRus < 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54) Placebo HR 1.0 (referente) P < 0.0001 0 1 2 3 4 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 Incidencia acumulada Nº en riesgo Seguimiento (años) Rosuvastatina Placebo 7,716 7,699 7,678 6,040 3,608 1,812 1,254 913 508 145 7,832 7,806 7,777 6,114 3,656 1,863 1,263 905 507 168 JUPITER: Análisis LDLC<70 mg/dL, PCRus<2 mg/L

26. PROVE IT – TIMI 22 NEJM 2005;352:20-28. A to Z Circulation 2006;114:281-8 Relevancia clinica de alcanzar LDL-C < 70 mg/dL y PCRus < 2 mg/L en tratamiento con estatinas LDL>70, hsCRP>2 LDL<70, hsCRP>2 LDL>70, hsCRP<2 LDL<70, hsCRP<2 IM recurrente o muerte (%) IM recurrente o muerte (%) 0 2 4 6 8 10 2 4 6 8 0 180 360 540 720 900 Días de seguimiento 0 120 240 360 480 600 0 10 2 4 6 8 Días de seguimiento