REUNIÓN ANUAL DE LA SECCIÓN DE RIESGO VASCULAR Y REHABILITACIÓN CARDIACA DE LA S.E.C. Sede: Hotel Catalonia Plaza 9 - 10 de mayo de 2014 www.riesgo-vascular.com ÚLTIMOS AVANCES EN FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES Análogos de GLP-1 e inhibidores de SLGT-2. Dr. Eduardo Alegría Ezquerra · P. Guipuzkoa. San Sebastián

1. Eduardo Alegría Ezquerra
Mesa redonda
Avances en la farmacoterapia de
la diabetes
Análogos GLP-1 e
inhibidores SGLT-2

2. Páncreas
Sulfonilureas
Glinidas
Hiperglucemia
Secreción de
insulina
Hígado
Gluconeo-
genia
Tubo
digestivo
Absorción
de glucosa
Músculo
Tej. adiposo
Resistencia
insulina
Inh. -glucosidasa
Metformina
aGLP-1
Metformina
Glitazonas
iDDP-4
aGLP-1
Glitazonas
Metformina
iDDP-4
aGLP-1
En auge
En declive
Antidiabéticos: mecanismos de acción
Glucosuria
iSGLT2
Estímulo
Freno
2
3
5
1
4

3. Efecto incretínico y modificación farmacológica
Eficacia antihiperglucemiante
Efectos favorables y adversos
Efectos cardiovasculares
Indicaciones
Aplicación en la práctica
Un vistazo al futuro
Nuevos antidiabéticos
Agonistas GLP-1

4. Incretin-miméticos
Jose & Inzucchi, 2012
Saciedad
Vaciamiento
gástrico
Secreción
glucagón
Secreción
insulina
Captación
glucosaSíntesis
glucosa
Inhibidores
DPP-4
Mecanismo de acción
Alimento
Tubo
digestivo
Agonistas
receptor
GLP-1
Hígado
Páncreas
Músculo
Cerebro

5. von Websky et al, 2013Mecanismo de acción
Hipoglucemia Normoglucemia Hiperglucemia
glucemia glucemia glucemia
liberación de glucagón
por las céls. : no
efecto insulinotropo
Equilibrio entre los
efectos de glucagón e
insulina
liberación de insulina
por las céls. β: efecto
glucostático
Incretin-miméticos

6. Holst, 2008Efectos farmacológicos
Incretin-miméticos
Fisiológica Suprafisiológica/Farmacológica
AccionesdependientesdelreceptorGLP-1
Saciedad y pérdida de peso
vaciamiento gástrico
Inhibidores DPP-4
secreción insulina
secreción glucagón
Activación progresiva del receptor GLP-1
Agonistas del receptor GLP-1

7. Agonistas GLP-1
Fármacos Semivida (h) Dosis Administración
Acción breve*
Exenatida 2-5 h 10 µg Dos veces/día
Lixisenatida 2-5 h 20 µg Una vez/día
Acción prolongada**
Liraglutida 11-15 h 1,8 mg Una vez/día
Exenatida ER 14 d 2 mg Una vez/semana
Fármacos
*Más incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia postprandial
**Menos incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia en ayunas
Carrera et al, 2013

8. Agonistas GLP-1
Reflujo gastroesofágico, náuseas y vómitos
Pancreatitis (no en metanálisis Monami et al, 2014)
Astenia, nerviosismo, reacción local zona inyección
Efectos favorables
Efectos desfavorables
Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial
bajas tasas de hipoglucemia
Extraglucémicos: FRCV: peso, PAS, lípidos
biomarcadores de riesgo
Hipersensibilidad
Gastroparesia diabética
Insuficiencia renal avanzada
Contraindicaciones

9. Agonistas GLP-1
Efectos sobre la glucemia ( HbA1c)*
Asociación con Exenatida Liraglutida Exenatida ER
10 µg x 2 1,8 mg x 1 2 mg /semana
(Monoterapia) -0,7 -1,1 -1,6
Sulfonilurea -1,0 -1,1 -1,9
Metformina -0,9 -1,0 -1,5
Met + SU -1,0 -1,3 -1,5
Met + TZD -0,9 -1,5 --
*Sustraído efecto placebo
Vilsbøll, 2013

10. Agonistas GLP-1
Efectos sobre el peso
Poon et al, 2005; Mundil et al, 2012
+ orales +SU +Met +SU/Met +TZD + Met +Met + SU
Cambiodelpeso(lb)
Exenatida 10 µg/12 h
Liraglutida 1,8 mg/24 h
Exenatida 2 mg/semana

11. Exenatida ER (2 mg/semana)
Insulina glargina
Cambiodepesodesdebasal(kg)
Cambio de HbA1c (%) desde basal
16
12
8
4
0
−4
−8
−12
−16
−6 −4 −2 0 2 4 6
80 %
5 %
0 %
31 %
4 %
1 %
16 %
63 %
Agonistas GLP-1
Estudio DURATION-3. Diamant et al, 2010
HbA1c vs. peso

12. Petrie, 2013
Terapias
basadas en
el efecto
incretínico
Lesión por
isquemia-
reperfusión
Mecanismos relacionados
e independientes del GLP-1
Peso
Los agonistas GLP-1 causan
saciedad con reducción del
hambre y la ingesta calórica
Los iDPP-4 tienen efecto
neutro sobre el peso
Hiperglucemia
Bajo riesgo de
hiperglucemias
Dislipidemia
Presión
arterial
Disfunción
endotelial
Incretínicos: posibles efectos CV

13. EXSCEL Exenatida DM2 (14.000) 1+2+3 04.2018
ELIXA Lixisenatida DM2+SCA (6.000) 1+2+3+4 01.2015
LEADER Liraglutida DM2+ECV (9.340) 1+2+3 10.2015
Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Se espera
1: Mortalidad CV
2: IAM no letal
3: Ictus no letal
4: Ingreso por angina inestable
ClinicalTrials.gov, 2014
Agonistas GLP-1
Estudios CV en marcha

14. Agonistas GLP-1
Obesidad
Alta carga de factores de riesgo CV
Antecedentes de hipoglucemias
Indicación general
Escenario clínico más adecuado
Diabetes de tipo 2 en adultos con mal control glucémico
bajo tratamiento combinado con hipoglucemiantes orales
o insulina basal
Índice de masa corporal > 30 kg/m2
Condiciones de reembolso (España)

15. Exenatida
Terapia de la diabetes mellitus tipo 2 asociada con metformina, sulfonilureas,
tiazolidindionas, metformina y una sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona,
en adultos que no alcanzan control glucémico adecuado con las dosis máximas
toleradas de estos fármacos orales
Terapia coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en
adultos que no alcanzan adecuado control glucémico con estos medicamentos
Liraglutida
Terapia de adultos con diabetes mellitus tipo 2 en combinación con:
-Metformina o sulfonilurea con control glucémico insuficiente a pesar de recibir
dosis máximas tolerada en monoterapia
-Metformina + sulfonilurea o metformina + tiazolidindiona con control glucémico
insuficiente a pesar de recibir terapia doble
Lixisenatida
Diabetes mellitus tipo 2 en adultos combinada con medicamentos hipoglucemiantes
y/o insulina basal cuando éstos, junto con dieta y ejercicio, no logran control
glucémico adecuado
Agonistas GLP-1
Indicaciones aprobadas

16. Alimentación, ejercicio, control peso
Metformina
Insulina (múltiples dosis diarias)
Añadir
SU TZD
Inhib.
DPP-4
Agonista
GLP-1
Añadir
TZDSU SU SU
DM2: elección antihiperglucemiantes
Insulina
basal
TZDiDPP-4
aGLP-1
Insulina
iDPP-4
aGLP-1
Insulina
SU SUTZD
Insulina
TZD
SU
Insulina
TZD
iDPP-4
aGLP-1
Directrices ADA/EASD. Inzucchi et al, 2012
Monoterapia
Biterapia
Complejos
Triterapia
Insulina de inicio
•Cetosis
•HbA1c > 10%
•Glucemia ayunas > 250
•Glucemia casual > 300

17. AACE Guidelines, 2013
DM2: elección antihiperglucemiantes

18. Agonistas GLP-1
Perfil de paciente más adecuado
Hiperglucemia en DM2: reducción importante de HbA1c
Síndrome metabólico: mejora de peso, PAS y lípidos
Efecto complementario a la insulina
Mejora control de HbA1c
Evita aumentos de peso
Mejor control de glucemia postprandial
Mejor adherencia?
Introducción más precoz en la terapia de la DM2
Reducción de HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia
Reducción otros FRCV extraglucémicos
Datos de ensayos clínicos lo apoyan
Alternativa a la insulina?
Ross et al, 2013

19. Nuevos agonistas GLP-1
Taspoglutida ?/semanal Abandonado por tasas inaceptables de
náuseas y alergias, pese a buen efecto
Dulaglutida 4 d/semanal AWARD/EGO: superior control glucemia
que comparadores con pérdida de peso
mantenida. REWIND con CCV (04.2019)
Albiglutida 5 d/semanal HARMONY: superior control glucemia que
comparadores (salvo pioglitazona) con
pérdida de peso modesta
Semaglutida 6 d/semanal SUSTAIN-6 con CCVG (01.2016)
Fármaco Semivida/ Estudios y resultados
periodicidad
ClinicalTrials.gov, 2014

20. Nuevos antidiabéticos
Glucosuria y modificación farmacológica
Eficacia antihiperglucemiante
Efectos favorables y adversos
Efectos cardiovasculares
Indicaciones
Aplicación en la práctica
Un vistazo al futuro
Inhibidores SLGT-2

21. Tahrani et al, 2010
Inhibidores SLGT-2: fundamento
Glucosa
Segmento S1 del
túbulo proximal
Reabsorción
Segmento distal
S2/S3 del túbulo
proximal
Túbulo
colector
SGLT2
(cotransportador Na+/glucosa)
SGLT1
~ 90%
~ 10%

22. Inhibidores SLGT-2: mecanismo
Whaley et al, 2012
Transporte tubular de glucosa
Reabsorción de glucosa
Transporte tubular
Excreción de glucosa
Luz
tubular
Glucosa
Túbulo
proximal
S1
Capilar Luz
tubular
Túbulo
proximal
S1
Capilar
SGLT-2 SGLT-2GLUT2 GLUT2
Glucosa
Normal Inhibición SGLT-2

23. Inhibidores SLGT-2: mecanismo
Chao et al, 2010
SGLT1/2
Glucosa
Na+
Unión
inter-
celular
Espacio intercelular lateral
Membrana basal
GLUT2
Glucosa
Na+
K+
Glucosa
Na+
K+
Bomba
Na+/K+

24. Inhibidores SLGT-2: fármacos
Dapagliflozina 11.2012 01.2014
Canagliflozina 09.2013 03.2013
Empagliflozina Solicitud 2013 Solicitud 2013
Ipragliflozina (Solicitud Japón 2013)
Fármaco Aprobación
EMEA FDA

25. Infecciones genitourinarias
Hipotensión
Efectos favorables
Efectos desfavorables
Insuficiencia renal: Dapagliflozina: suspender si FGe < 60
Canagliflozina: < 100 mg si FGe de 60 a 45
Terapia con diuréticos de asa. ¿Insuficiencia cardiaca?
Contraindicaciones
Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial 0,5-1,5 %
bajas tasas de hipoglucemia
resistencia a la insulina
Extraglucémicos: peso 3-4 kg
presión arterial 3-4 mm Hg PAS
Inhibidores SLGT-2

26. Otros efectos (presión arterial)
Inhibidores SLGT-2
Langkilde et al, 2013
Dapa + Met Glimep + Met
PAS(mmHg)
semanas
-0,02 kg
(-1,7 a 1,6)
-3,69 mm Hg
(-5,2 a -2,1)
:-3,67

27. 1 4 8 16 24
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
Dapa 10 + MET (N=89) Pbo + MET (N=91)
-0.74
-2.22
-0.6
-1.1
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
semanas
Placebo + MET
n = 79
Dapa + MET
n = 82
kg
Radioabsorciometría dual a
a la semana 24ª
Magra
Grasa
Peso al inicio: 91,48 kg
-0,88
-2,96
-2.08 kg**
(p< 0,0001)
peso(kg)(ICal95%)
**
Efectos sobre el peso
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Bolinder et al, 2012

28. Efectos sobre el peso
Inhibidores SLGT-2: dapagloflozina
Langkilde et al, 2013
Dapa + Met Glimep + Met
semanas
peso(kg)
0,73 kg
(-0,06 a 1,4)
-3,65 kg
(-4,3 a -3,0)
: -3,65 kg

29. Infecciones genitales
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
List et al, 2011
-Todas de intensidad
leve/moderada
-La mayoría respondieron a un
ciclo de tratamiento estándar
-Raramente causa de
suspensión (0,2%)
-La mayoría de pacientes solo
un episodio a las 102 semanas
(74.6% dapa vs 77.8%
placebo)
24 semanas
Dapa
10mg
Placebo Dapa
10mg
Placebo
102 semanas
%
Mujeres (24 s) Hombres (24 s)
4,8
0,9
8,2
1,3
0
2
4
6
8
10
6,9
1,5
2,7
0,3
0
2
4
6
8
10
%
Dapa
10mg
Placebo Dapa
10mg
Placebo

30. Efectos cardiovasculares
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Metanálisis. Johnsson et al, 2012
0
1
2
3
4
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
Dapagliflozina vs control
Cociente de riesgos: 0,82 (IC al 95 % de 0,58 a 1,15)
Variable primaria*: 1,64% vs 1,99%
*Muerte CV, IAM, ictus ingreso angina inestable
Comparador
Dapagliflozina
%
Días

31. Obesidad/síndrome metabólico, buena función renal
Antes de añadir insulina
Complemento a metformina en vez de SU o iDPP4
Indicación general
Escenario clínico más adecuado
Diabetes de tipo 2 en adultos mal controlada, en
monoterapia como alternativa a metformina si intolerancia
o en combinación con ADO orales o insulina basal
Terapia doble con metformina cuando ésta solo con dieta y
ejercicio no alcanza control glucémico adecuado y en lugar
de la asociación de metformina con sulfonilurea cuando esta
última no se tolera o está contraindicada
Condiciones de reembolso (España)
Inhibidores SLGT-2

32. Inhibidores SLGT-2: estudios CV
DECLARE Dapagliflozina  riesgo CV (17.150) 1+2+3 2019
CANVAS Canagliflozina  riesgo CV (4.330) 1+2+3 2017
?? Empagliflozina  riesgo CV (7.000) 1+2+3 2015
Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Año
1: Mortalidad CV; 2: IAM no letal; 3: Ictus no letal