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1. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Carlos Darcy A. Bersot

2. Anestesiologia - Dados Históricos
1842 1846

3. PK Inalatória

4. PK Inalatória
 Captação
 FA
 FI
 FA/FI

5. Dalton’s law:
 partial pressure of each component gas is directly
related to its concentration
 P total = P1 + P2 + P3 + .......Pn
 The Partial Pressure is defined as the pressure of a
single gas in the mixture as if that gas alone occupied
the container

6. Henry’s law:
 The quantity of gas that will dissolve in a liquid is
proportional to the partial pressure of that gas in
contact with the liquid, or the partial pressure of the gas
in the gas phase

7. Partition coefficient:
 An expression of the relative solubility of a
substance in two immiscible phases. It
compares the amount of gas present in the first
phase when one part dissolves in the second
phase.

8. Partition coefficient:
 An expression of the relative solubility of a
substance in two immiscible phases. It
compares the amount of gas present in the first
phase when one part dissolves in the second
phase.

9. PK Inalatória

10. PK Inalatória

11. PK Inalatória

12. PK Inalatória

13. 300
Isoflurane
Enflurane
Halothane
250
200
Tempo(seg)
150
100
50
0
INDUCTION RECOVERY
Bersot,CD UFRJ 2006 in mice

14. Concentration/Second Gas Effects
As you  anesthetic
concentration, you 
alveolar concentration.
As you  1st anesthetic
concentration, you 
alveolar concentration of
2nd anesthetic .

15. A B
1% of 1.7 %
second gas of second
gas
19 % O2 31.7 % O2
Uptake of
half of
the N2O
66.7 % N2O
80% N2O

16. Minimum alveolar concentration (MAC)
 Alveolar concentration required to prevent movement
in 50% of subjects
 standard stimulus – originally incision
 represents +/- brain concentration
 additive

17. MAC Values (%)

18. PROPRIEDADES FISICOQUÍNICAS DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Sevoflurano Desflurano Isoflurano Enflurano Halotano N2O
Ponto de ebulição (°C) 59 24 49 57 50 –88
Pressão de vapor a 20°C (mm Hg) 157 669 238 172 243 38.770
Peso molecular (g) 200 168 184 184 197 44
Coeficiente de partição óleo:gás 47 19 91 97 224 1.4
Coeficiente de partição sangue:gás 0,65 0,42 1,46 1,9 2,50 0,46
Solubilidade cérebro:sangue 1,7 1,3 1,6 1,4 1,9 1,1
Solubilidade gordura:sangue 47,5 27,2 44,9 36 51,1 2,3
Solubilidade músculo:sangue 3,1 2,0 2,9 1,7 3,4 1,2
CAM em O , 30-60 a, 37°C P 760 (%)
2 B
1,8 6,6 1,17 1,63 0,75 104
CAM em 60–70% N O (%)
2
0,66 2,38 0,56 0,57 0,29
CAM >65 a (%) 1,45 5,17 1,0 1,55 0,64 —
Preservativo Não Não Não Não Timol Não
Estável em absorvedor CO úmido2
Não Sim Sim Sim Não Sim
Inflamabilidade (%) (N O/O 70/30%)
2 2
10 17 7 5,8 4,8
Recuperado como metabólitos(%) 2–5 0,02 0,2 2,4 20

19. NEUROSCIENCE OF
GENERAL
ANAESTHESIA

20. Molecular Mechanism of Action:
Two Ideas
1. Meyer-Overton Theory
lipid soluble drug increases volume of lipid
membranes which, in turn, distorts membrane
proteins
2. Protein Receptor Hypothesis
inhaled agent binds directly to hydrophobic part of
membrane protein

23. The GABA/Cl channel complex
 GABAA / GABAB
 ↑GABA effects vs
direct Cl- action
 ↑Channel open-time
 Bicuculline = GABAA
antagonist (NB
bicuculline doesn’t
reverse general
anaesthesia!!!)

24. Subcortical vs Cortical
 Cortex is more sensitive than thalamus/
reticular activating system (Steriade, Electro
Clin Neurophys 1994;90:1), (Tomoda, BJA 1993;71:383),
(Angel, Exp Phys 1991;76:1), (Dougherty, J. Neurophys
1997;77:1375)

25. The Pathways of MAC/Rousability
Actual State
Potential response

26. “Functional Disconnection of
cortico-thalamic circuits”
White & Alkire, Neuroimage 2003;19:402

27. Halothane and K Channels +
(IKAn) (Winegar -Anesth 1996;85:889)
 Hyperpolarization is
minor and NOT
proportional to Spike
Rate (MacIvor & Kendig,
Anesthesiology, 1991;74:83)
 May be important in
EEG phenomena of
Deep Anaesthesia

28. Nitrous Oxide
 Simple linear compound
 Not metabolized
 Only anesthetic agent
that is inorganic

29. Nitrous Oxide
 Low potency
 MAC value is 105%
 Weak anesthetic, powerful analgesic
 Needs other agents for surgical anesthesia
 Low blood solubility (quick recovery)

30. Nitrous Oxide Systemic Effects
 Minimal effects on heart rate and blood pressure
 May cause myocardial depression
 Little effect on respiration
 Safe, efficacious agent

31. Nitrous Oxide Side Effects
 Beginning of case: second gas effect
 End of case: diffusion hypoxia
 Diffusion into closed spaces

32. Nitrous Oxide Side Effects
 Inhibits methionine synthetase (precursor to
DNA synthesis)
 Inhibits vitamin B-12 metabolism
 Dentists, OR personnel, abusers at risk

33. Halothane
 Synthesized in 1956 by
Suckling
 Halogen substituted
ethane
 Volatile liquid easily
vaporized, stable, and
nonflammable

34. Halothane
 Most potent inhalational anesthetic
 MAC of 0.75%
 Efficacious in depressing consciousness
 Very soluble in blood and adipose
 Prolonged emergence

35. Halothane Systemic Effects
 Inhibits sympathetic response to painful stimuli
 Inhibits sympathetic driven baroreflex response
(hypovolemia)
 Sensitizes myocardium to effects of exogenous
catecholamines-- ventricular arrhythmias

36. Halothane Systemic Effects
 Decreases respiratory drive-- central response to
CO2 and peripheral to O2
 Depresses myocardium-- lowers BP and slows
conduction
 Mild peripheral vasodilation

37. Halothane Side Effects
 “Halothane Hepatitis” -- 1/10,000 cases
 fever, hepatic necrosis, death
 metabolic breakdown products are hapten-protein
conjugates
 immunologically mediated assault
 exposure dependent

38. Halothane Side Effects
 Malignant Hyperthermia-- 1/60,000 with
succinylcholine to 1/260,000 without
 halothane in 60%, succinylcholine in 77%
 Classic-- rapid rise in body temperature, muscle
rigidity, tachycardia, rhabdomyolysis, acidosis,
hyperkalemia, DIC

39. Enflurane
 Developed in 1963 by
Terrell, released for use
in 1972
 Stable, nonflammable
liquid
 Pungent odor
 MAC 1.68%

40. Enflurane Systemic Effects
 Potent inotropic and chronotropic depressant
and decreases systemic vascular resistance--
lowers blood pressure and conduction
dramatically
 Inhibits sympathetic baroreflex response
 Sensitizes myocardium to effects of exogenous
catecholamines-- arrhythmias

41. Enflurane Side Effects
 Metabolism one-tenth that of halothane-- does
not release quantity of hepatotoxic metabolites
 Metabolism releases fluoride ion-- renal toxicity
 Epileptiform EEG patterns

42. Isoflurane
 Synthesized in 1965 by
Terrell, introduced into
practice in 1984
 Not carcinogenic
 Nonflammable,pungent
 Less soluble than
halothane or enflurane
 MAC of 1.30 %

43. Isoflurane Systemic Effects
 Depresses respiratory drive and ventilatory
responses-- less than enflurane
 Myocardial depressant-- less than enflurane
 Inhibits sympathetic baroreflex response-- less
than enflurane
 Sensitizes myocardium to catecholamines -- less
than halothane or enflurane

44. Isoflurane Systemic Effects
 Produces most significant reduction in systemic
vascular resistance-- coronary steal syndrome,
increased ICP
 Excellent muscle relaxant-- potentiates effects of
neuromuscular blockers

45. Isoflurane Side Effects
 Little metabolism (0.2%) -- low potential of
organotoxic metabolites
 Bronchoirritating, laryngospasm

46. Sevoflurane and Desflurane
 Low solubility in blood-- produces rapid
induction and emergence
 Minimal systemic effects-- mild respiratory and
cardiac suppression
 Few side effects
 Expensive
 Differences

47. Sistema Nervoso Central

48. Silêncio ao EEG:
Iso, Sevo e Desflurano: em torno de 2 CAM
Halotano: acima de 3,5 CAM
Enflurano: não há silêncio
Proteção cerebral:
Isoflurano: semelhante ao tiopental, até silêncio
Atividade convulsivante:
Enflurano > 2 CAM

49. Fluxo Sangüíneo Cerebral
Stoelting
Isoflurano preserva auto-regulação
Halotano não preserva

50. Liquor
Produção Absorção Efeito na PIC
Enflurano + - +
Isoflurano = +
N 2O =

51. Sistema Nervoso Autônomo
Barash
Stoelting

52. Índice Cardíaco, PVC, RVS
RVS
Contra-
RVS PA
tilidade
Halot - + -
I, S, D = - -

53. Freqüência Cardíaca e Pressão Arterial
Pressão Arterial
FC: H -
I,S,D +
Mecanismos: depressão de reflexo baro-r, depressão NSA

54. Arritmias

55. Parâmetros Respiratórios
Mecanismo da depressão:
depressão dos centros
medulares
alteração da função dos
músculos intercostais
Barash

56. Resposta à hipoxemia
0,1 CAM diminui 50-70%
Resposta Ventilatória ao CO2
Stoelting

57. Broncodilatação
Barash
É difícil demonstrar efeito broncodilatador na
ausência de broncoconstricção

58. Vasoconstricção Hipóxica
A inibição da vasoconstricção
pulmonar hipóxica pelos
anestésicos inalatórios não
prejudica a oxigenação na
ventilação monopulmonar.
Barash

59. Músculos Esqueléticos
Hipertermia Maligna
Todos os halogenados podem desencadear
Aumento das contraturas induzidas por cafeína
no sartório do sapo
N 2O Iso Enfl Hal
1,3 3 4 11

60. Contratilidade Uterina

61. Metabolismo dos
Anestésicos Inalatórios

62. Metabolismo dos Anestésicos Inalatórios
Degradação pelos absorvedores de CO2
Monóxido de Carbono – CO
Composto A
Metabolismo
Oxidativo
Fluoretos
Trifluoracetato
Redutivo
O metabolismo dos halogenados pode:
gerar produtos tóxicos ao fígado, aos rins e órgãos reprodutores
influenciar na eliminação do anestésico (metoxiflurano)

63. Composto A
Produção maior com:
fluxos baixos de gases
temperaturas altas
umidade baixa
absorvedor baritado
O composto A em si não é tóxico.
A biodegradação para conjugados de cisteína e a ação da enzima
renal beta-liase resulta na produção de tiol potencialmente tóxico.
O metabolismo pela via da beta liase é menos extenso em humanos
que em ratos

64. Fluxo Sangüíneo Hepático
Stoelting
A ação do Desflurano é semelhante à do Isoflurano

65. Hepatotoxicidade
Os testes de função hepática ficam alterados transitoriamente com
quase todos os anestésicos, exceto isoflurano, em voluntários
Hipóxia e baixa perfusão agravam as alterações no pós-operatório
Indução enzimática aumenta necessidade de oxigênio
Pacientes com lesão hepática
têm alterações maiores
Barash

66. Hepatotoxicidade
As alterações no pós-operatório são mais evidentes com o Halotano:
20% têm quadro benigno e auto-limitado:
náusea, letargia, febre, aumento de transaminases
Produtos do metabolismo redutivo não são tóxicos
Hepatite por Halogenados
Eosinofilia, febre, alterações cutâneas, artralgia, exposição prévia
Há suscetibilidade genética
1:10.000 a 1:30.000 de pacientes que recebem Halotano
Ocorre também com enflurano, isoflurano e desflurano
incidência é menor que com halotano, em proporção com
solubilidade e metabolização oxidativa
há sensibilização cruzada entre anestésicos

67. Hepatite por Halogenados
TFA é produto do
metabolismo oxidativo
Proteínas trifluoracetiladas
evocam resposta imune
Do Sevoflurano não se
forma trifluoracetato

68. Hepatite por Halogenados
Quadro Clínico
Eosinofilia Fatores Predisponentes
Febre
Rash
Artralgia Mulher
Exposição prévia Meia idade
Exposições múltiplas

69. Rins
Todos os halogenados, pela queda da PA e do DC, diminuem:
FSR
TFG
Diurese
A hidratação pré-operatória abole ou diminui essas alterações

70. Nefrotoxicidade por fluoretos
Incapacidade de concentrar urina
Poliúria
Hipernatremia
Hiperosmolaridade
Aumento da creatinina sérica
Observada primeiro com Metoxiflurano:
Fluoretos: < 40 µm/L sem efeitos
50 – 80 µm/L toxicidade subclínica
> 80 µm/L toxicidade clínica
Os níveis não são iguais para outros anestésicos
produção intra-renal?

71. Sevoflurano e Função Renal

72. Netrotoxicidade por haletos vinílicos
(Composto A)
Composto A é fatal para 50% de ratos expostos a
400 ppm por 3 horas.
Circuito fechado > 5h: < 20ppm