1. THÉRAPIES CIBLÉES
Mythe ou réalité
Dr Benjamin HOCH

2. Généralités
 Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé
 dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs
 nombreux et complexes
 émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,
facteurs de croissance)
 ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant
sanguin).
 A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction
 entre en division,
 demeure quiescente
 voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).

3. Généralités (2)
 La réception de ces signaux implique la
présence de récepteurs à la surface cellulaire

4. Généralités (3)
 Ces voies de signalisation peuvent être
dérégulées et hyperactives et jouer un
rôle majeur dans le développement des
cancers

5. La cellule cancéreuse:
caractéristique s
 Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération
 Insensibilité aux signaux inhibiteurs
 Échappement à l’apoptose
 Capacité proliférative illimitée (immortelle)
 Capacité de susciter l’angiogenèse
 Acquisition d’un pouvoir invasif

6. Thérapies ciblées:
 traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies
biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.
 Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales
 Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode
d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire
par le blocage de la division cellulaire
 La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule
tumorale
 Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la
chimiothérapie

7. Thérapies ciblées :
les cibles potentielles
La cellule tumorale :
 récepteurs membranaires et ligands, voie d’aval
L’environnement:
 sur les substances dont la tumeur a besoin pour
fabriquer ses propres vaisseaux sanguins
Lescibles diffèrent en fonction des types de
tumeurs

8.  2 catégories de thérapies ciblées:
 Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)
 Les petites molécules inhibitrices (voie orale)
 Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib
 Inhibiteurs de mTOR: imus
ligand
ligand

9. Zoom sur les monoclonaux
Acm murins Acm chimériques Acm humanisés Acm intégralement humains
1975 1984 1988-1991 1994-1999
30% murin
Hybridomes 70% humain 90 % humain 100% humain
Muromomab Rituximab, Bevacizumab Panitumumab
Infliximab, Trastuzumab…
Cetuximab…

10. Zoom sur les monoclonaux
mode d’action
 Actif:
 Bloque une voie de signalisation responsable
de la cancérogenèse
 Passif:
 La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est
reconnue et détruite par les cellules de
l’immunité

11.  Le cas idéal: UNE voie / UNE cible
 une altération oncogénique unique très fortement
déterminante pour la promotion tumorale
 L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant
 RARE
 Ex GIST et Imatinib (GLIVEC)
 Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles
 Donc ciblage plus difficile
 Possibilité d’échappement thérapeutique
 Nécessité d’association aux chimiothérapies
classiques

13.  Les Anticorps sont spécifiques de leur
cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine
kinase ont une spécificité moins étroite

14. Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992

15. Quelques exemples

16. CCRm Cible : EGFR

17. EGFR et Cancer colorectal
 Mutation présente chez 40 % des patients
 nécessite une association a une chimiothérapie classique
 Effets secondaires
 Réaction allergique
 Peu fréquentes (3-5%)
 Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère
cure
 Parfois severe: choc anaphylactique
 cutanés fréquents
 Corrélation toxicité / efficacité

18. ACNEE
Nécessite un traitement préventif
ATB type Tolexine
Hydratation cutanée / savon
surgras

21. Poumon Cible : EGFR
comprimés

24. Poumon Cible : EGFR

25. Effets indésirables

26. Cancer du sein
Trastuzumab
Lapatinib
Bevacizumab TDM-1

27. Surexpression HER2
HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)
Survie réduite
Croissance tumorale accélérée
Fréquence plus élevée de récidive et
d’évolution vers des métastases viscérales
15-20 % des cancers primitifs du sein
surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)
(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4)
Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.

28. Les armes anti HER2

29. HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2
®
Cible de l’oncoprotéine HER2
Trastuzumab
Haute affinité et spécificité
Composition: 95% humain / 5% murin
Modification Radicale du pronostic:
-réduction du risque
•De rechute à 4 ans de 50%
•De décès à 4 ans de 40%
Profil de tolérance : EXCELLENT
•Réaction d’hypersensibilité
•Toxicité cardiaque quasi exclusive
• Écho cardiaque / 3 mois

30. LAPATINIB ( TYVERB)
 En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie
 Réduction du risque de décès de 20%
 Profil de tolérance
 Toxicité cardiaque
 Diarrhée +++
 Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie

31. TDM-1 : Anticorps conjugué
HER2
T-DM1 : mécanisme d'action
T-DM1
Relargage
de l'emtansine
P P
Inhibition
de la polymérisation P
du microtubule Lysosome
Internalisation
Noyau
• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib
• Profil de tolérance meilleur:
• Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique)
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé

32. La vascularisation tumorale:
cible VEGF-VEGFR

33. La vascularisation tumorale:
cible VEGF-VEGFR

34. Avastin
Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin
Nombreuses indications:
 Cancer du sein
 Cancer colo rectal
 Cancer de l’ovaire
 Cancer du rein
 Cancer du poumon
 Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

35. Avastin: effets secondaires
 HTA:
 Mesure à domicile et avant chaque injection
 Trt anti hypertenseur si besoin
 Toxicité rénale: Protéinurie
 Bandelette urinaire avant injection
 Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue
 Thromboses / hémorragies
 Perforation gastro-intestinales
 Difficultés de cicatrisation
 4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale
 Insuffisance cardiaque

36. Cancer du rein et thérapie ciblée:
autre révolution
Axitinib

37. Cancer rein: les anti Angiogéniques
Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis
Halo inflammatoire
Hyperkératose

38. Cancer rein: les anti Angiogéniques

39. Cancer rein: les anti Angiogéniques

40. Conclusion
 Véritable révolution thérapeutique
 Intégrée de façon quotidienne
 Nouveaux effets secondaires
 Nombreuses molécules en développement
 L’amélioration des connaissances de biologie
tumorale
 Amélioration du pronostic
 Amélioration de la qualité de vie
 Cout du traitement
 1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros
 1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros