1. LES RECEPTEURS HORMONAUX
Caractérisation moléculaire, systèmes de transduction et
physiopathologies
El Hassane TAHRI
LPGM, FSBM
Octobre 2009
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 1 / 37

2. Transduction du signal des récepteurs couplés aux
protéines G activés
Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.
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3. Transduction du signal des récepteurs couplés aux
protéines G activés
Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.
Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de
protéines G.
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4. Transduction du signal des récepteurs couplés aux
protéines G activés
Les protéines G sont les cibles principales des RCPG activés.
Chaque RCPG active un ou plusieurs sous types spéci…ques de
protéines G.
Le passage d’ RCPG en conformation active ouvrirait une crevasse
un
au sein du corps central, permettant l’interaction avec Gα de la
protéine G dans sa forme hétérotrimérique.
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5. Transduction du signal n’
impliquant pas les protéines G
La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
est action des protéines G
Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
semblent contribuer à la transduction du signal :
des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
sodium/proton sans la participation de protéines G.
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6. Transduction du signal n’
impliquant pas les protéines G
La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
est action des protéines G
Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
semblent contribuer à la transduction du signal :
des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
sodium/proton sans la participation de protéines G.
le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
adaptateur protéique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 3 / 37

7. Transduction du signal n’
impliquant pas les protéines G
La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
est action des protéines G
Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
semblent contribuer à la transduction du signal :
des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
sodium/proton sans la participation de protéines G.
le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
adaptateur protéique.
le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la
calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la
fermeture de canaux calciques .
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8. Transduction du signal n’
impliquant pas les protéines G
La transduction du signal des RCPG n’ pas exclusivement due à l’
est action des protéines G
Plusieurs exemples d’autres partenaires protéiques ont été identi…és et
semblent contribuer à la transduction du signal :
des protéines à domaine PDZ : Exemple, le récepteur β2-adrénergique
interagit avec le premier domaine PDZ du facteur régulateur de
l’échangeur sodium/proton (NHERF), modulant ainsi les échanges
sodium/proton sans la participation de protéines G.
le récepteur du cannabis 1 active la sphingomyélinase neutre via un
adaptateur protéique.
le récepteur métabotropique 7 du glutamate …xe la
calcium-calmoduline par son domaine C-terminal, entraînant la
fermeture de canaux calciques .
les récepteurs AT1 et 5HT-2A lient et activent la Janus kinase (JAK),
premier élément de la voie de signalisation JAK/STAT (signal
transducer and activator of transcription), induisant une
phosphorylation sur tyrosine du RCPG et l’ activation de la PLCc.
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9. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’AMPc est à la base de l’élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

10. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

11. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

12. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
moins marquée :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

13. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
moins marquée :
distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

14. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
moins marquée :
distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
plus restreintes pour les autres).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

15. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
moins marquée :
distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
plus restreintes pour les autres).
Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la
forskoline stimulent presque toutes les AC.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

16. Voies de signalisation activées par les RCPG
1. Voie de l’adénosine monophosphate cyclique
L’étude de l’ AMPc est à la base de l’ élaboration du concept de
second messager intracellulaire (Sutherland et Rall, 1957).
La synthèse d’ AMPc par la conversion de l’ adénosine triphosphate
(ATP) est catalysée par l’ (adénylcyclase ou adénylate cyclase)
AC
dont l’activité est essentiellement contrôlée par les protéines Gs et Gi .
Neuf isoformes de cette enzyme ont été décrites (AC 1 à 9) chez les
mammifères (AC8 admet deux variants d’ épissage).
Les AC membranaires admettent une spéci…cité tissulaire, plus ou
moins marquée :
distribution très large pour les AC4, 7 et 9,
plus restreintes pour les autres).
Il existe des régulateurs communs à l’ ensemble des AC : Gs α et la
forskoline stimulent presque toutes les AC.
Les AC divergent en revanche en particulier par des di¤érences de
sensibilité aux signaux calciques, aux sous-unités Gβ/γ et à la
protéine kinase C.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 4 / 37

17. Principaux régulateurs des AC chez les mammifères
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 5 / 37

18. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

19. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

20. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

21. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

22. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
coexistant le plus souvent en proportions variables ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

23. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
coexistant le plus souvent en proportions variables ;
Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

24. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
coexistant le plus souvent en proportions variables ;
Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.
Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement
ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour
l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

25. PKA et cibles phosphorylés par PKA
La PKA est un hétérotétramère constitué de deux sous-unités régulatrices
et de deux unités catalytiques.
Deux isoformes sont décrites, PKA-I et PKA-II, distinguées par des
critères structuraux et fonctionnels.
Quatre isoformes de sous-unités régulatrices (deux par isoforme de
PKA) ont été identi…ées : RIa, RIb, RIIa, RIIb, codés par quatre
gènes.chez l’ homme.
Trois isoformes de sous-unité catalytique sont décrites, Cα, Cβ, Cγ,
codées par trois gènes situés sur trois chromosomes di¤érents chez
l’homme :
La sous-unité Cα est exprimée de manière ubiquitaire ;
Cβ est exprimée dans de très nombreuxtissus, les deux sous-unités
coexistant le plus souvent en proportions variables ;
Cγ admet une expression spéci…quement testiculaire.
Les sous-unités régulatrices α sont d’expression relativement
ubiquitaires. Les sous-unités régulatrices β sont exprimées pour
l’essentiel dans de nombreux tissus endocrines et nerveux.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 6 / 37

26. PKA et cibles phosphorylés par PKA
L’activation de la PKA par quatre molécules d’
AMPc entraine la
phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
cibles :
Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 7 / 37

27. PKA et cibles phosphorylés par PKA
L’activation de la PKA par quatre molécules d’
AMPc entraine la
phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
cibles :
Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;
Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :
voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c
phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du
calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases
C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide
exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap
1, rap1GAP...) ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 7 / 37

28. PKA et cibles phosphorylés par PKA
L’activation de la PKA par quatre molécules d’
AMPc entraine la
phosphorylation par la PKA (Ser ou plus rarement Thr) de nombreuses
cibles :
Les facteurs de transcription de la famille du facteur CREB, ainsi que
d’autres facteurs de transcription, SF-1 par exemple, et d’autres cibles
nucléaires, certaines histones (H1c, H3) par exemple ;
Les cibles extranucléaires appartenant à des voies de signalisation :
voie de l’AMPc, récepteur β2-adrénergique, cAMP-speci…c
phosphodiesterase (PDE4D3) ; voies des phosphoinositols ou du
calcium (inositol 1,4,5-triphosphate type I receptor, phospholipases
C-γ1 et C-γ3 ...) ; voie des MAP-kinases (guanine nucleotide
exchange factor Ras-GRF1,GTPase activating protein speci…c for Rap
1, rap1GAP...) ;
Diverses protéines aux fonctions variées (transport ionique, apoptôse
et survie cellulaire, contraction musculaire striée, homéostasie...).
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29. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 8 / 37

30. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 9 / 37

31. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 10 / 37

32. Voie de la phospholipase C
Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire
La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
(DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
un
phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
L’ induit l’
IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
active la PKC.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37

33. Voie de la phospholipase C
Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire
La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
(DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
un
phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
L’ induit l’
IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
active la PKC.
On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37

34. Voie de la phospholipase C
Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire
La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
(DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
un
phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
L’ induit l’
IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
active la PKC.
On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.
Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des
sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont
associées à Gi α.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 11 / 37

35. Voie de la phospholipase C
Actions de la protéine kinase C et calcium intracellulaire
La PLC génère l’ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol
(DAG) à partir d’ phospholipide membranaire peu abondant, le
un
phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate (PIP2).
L’ induit l’
IP3 augmentation du calcium intracellulaire et le DAG
active la PKC.
On a dé…ni 11 isoformes de PLC :β (1-4), γ (1,2), δ (1-4), ε.
Les RCPG activent principalement les isoformes β par le biais des
sous-unités Gq α (PLC β1 et β3) et des sous-unités Gβγ qui sont
associées à Gi α.
Les isoformes de PLC γsont essentiellement activées par les
récepteurs tyrosine kinase (RTK), les δ par le calcium intracellulaire
et les ε par les protéines Ras.
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36. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 12 / 37

37. Inositol triphosphate
L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
IP3
Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37

38. Inositol triphosphate
L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
IP3
Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’
IP3 ouverture de canaux calciques
spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
à entrée de
calcium associée est à distinguer de
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37

39. Inositol triphosphate
L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
IP3
Le premier est l’ouverture de canaux calciques situés dans la
membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’
IP3 ouverture de canaux calciques
spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
à entrée de
calcium associée est à distinguer de
l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.
Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est
est
déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum
endoplasmique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37

40. Inositol triphosphate
L’ augmente le calcium intracellulaire par deux mécanismes :
IP3
Le premier est l’ ouverture de canaux calciques situés dans la
membrane du réticulum endoplasmique, permettant la libération de
calcium. Ces canaux sont des homotétramères formés par
l’association de quatre récepteurs de l’IP3.
L’ autre mécanisme d’ action d’ est l’
IP3 ouverture de canaux calciques
spéci…ques situés dans la membrane plasmique : ces canaux sont
di¤érents des canaux calciques connus jusqu’ présent et l’
à entrée de
calcium associée est à distinguer de
l’entrée de calcium associée à la dépolarisation des cellules excitables.
Leur nature exacte n’ pas encore établie. Leur ouverture est
est
déclenchée par la diminution des stocks de calcium dans le réticulum
endoplasmique.
L’ inactivation de l’ passe par deux mécanismes : la majeure partie
IP3
est déphosphorylée par une phosphatase spéci…que (cette phosphatase
est la cible thérapeutique du lithium) ; une faible proportion est
phosphorylée, transformée en inositol 1,3,4,5 tétraphosphate (IP4).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 13 / 37

41. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

42. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
comme le calcium ou certains dérivés du PI.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

43. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
comme le calcium ou certains dérivés du PI.
Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

44. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
comme le calcium ou certains dérivés du PI.
Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
calcium,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

45. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
comme le calcium ou certains dérivés du PI.
Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
calcium,
les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

46. Diacylglycérol et Protéine Kinase C
Le DAG, formé par la PLC, fait partie de dérivés de lipides membranaires :
sa concentration augmente lors de l’activation de la PLC.
Le DAG reste localisé dans la membrane plasmique et active certaines
isoformes de la PKC lorsqu’elles sont transloquées à la membrane
plasmique.
D’autres composés régulent l’ activation des PKC : des composés
dérivés de phospholipides membranaires (acide arachidonique,
phosphatidyl sérine, acides gras libres), et des composés hydrosolubles
comme le calcium ou certains dérivés du PI.
Douze isoformes de PKC sont connues, réparties en trois classes :
les PKC classiques (α, βI, βII, γ) qui sont sensibles au DAG et au
calcium,
les PKC nouvelles (δ, ε, η, θ), activées par DAG seul,
et les PKC atypiques (ξ et λ/ι) qui ne sont activées ni par le DAG ni
par le calcium.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 14 / 37

47. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 15 / 37

48. PKC
Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation.
Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
isoforme
considérée, selon le tissu :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37

49. PKC
Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation.
Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
isoforme
considérée, selon le tissu :
la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37

50. PKC
Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation.
Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
isoforme
considérée, selon le tissu :
la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;
l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de
la prolifération cellulaire ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37

51. PKC
Les PKC ont une activité sérine/thréonine kinase. La présence de
phosphatidylsérine est indispensable à leur activation, ce qui explique
probablement la translocation de l’enzyme nécessaire à l’ activation.
Les cibles des PKC sont très variées et di¤érentes selon l’
isoforme
considérée, selon le tissu :
la phosphorylation de récepteurs membranaires (RCPG, RTK), qui
contribue à la désensibilisation de ces récepteurs ;
l’activation de la voie des MAP-kinases impliquée dans la régulation de
la prolifération cellulaire ;
l’activation de la voie de signalisation NFκB.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 16 / 37

52. Voie des MAP-kinases et Ras
Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37

53. Voie des MAP-kinases et Ras
Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
transformation oncogénique ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37

54. Voie des MAP-kinases et Ras
Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
transformation oncogénique ;
les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
transduction de stress environnementaux et de cytokines
in‡ammatoires.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37

55. Voie des MAP-kinases et Ras
Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
transformation oncogénique ;
les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
transduction de stress environnementaux et de cytokines
in‡ammatoires.
Ses trois voies ont en commun d’appartenir à une cascade de kinases :
les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des
MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des
MAP-kinases kinases kinases.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37

56. Voie des MAP-kinases et Ras
Les MAP-kinases sont des sérine/thréonine kinases impliquées dans la
prolifération, la di¤érenciation, l’apoptôse.
Il existe trois grandes classes de MAP-Kinases :
les ERK1 et 2 (extracellular regulated kinase) impliquées dans la
transduction de stimuli induisant la prolifération, la di¤érenciation et la
transformation oncogénique ;
les JNK (c-Jun N-terminal kinase) et la p38 kinase, impliquées dans la
transduction de stress environnementaux et de cytokines
in‡ammatoires.
Ses trois voies ont en commun d’ appartenir à une cascade de kinases :
les MAP-kinases sont activées après phosphorylation par des
MAP-kinases kinases spéci…ques, elles-mêmes activées par des
MAP-kinases kinases kinases.
Les RCPG modulent la voie des MAP-kinases par le biais du calcium
intracellulaire, et par les β-arrestines qui contribuent à l’activation et
la colocalisation des di¤érents partenaires de cette voie de
signalisation, mais aussi par le biais de la PKC et des sous-unités Gβγ.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 17 / 37

57. Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 18 / 37

58. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37

59. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37

60. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
un
récepteurs GABA-b R1 et R2),
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37

61. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
un
récepteurs GABA-b R1 et R2),
entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37

62. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le plus souvent il s’agit d’homodimères (récepteur β2-adrénergique,
récepteur AT1 de l’ angiotensine, récepteur δ des opiacés par exemple).
Plusieurs types d’hétérodimères ont été mis en évidence :
entre des isoformes proches d’ même RCPG (par exemple, les
un
récepteurs GABA-b R1 et R2),
entre des RCPG di¤érents (somatostatine et dopamine) ou
avec des protéines membranaires de nature di¤érente (récepteur
calcitonine-receptor-like [CRLR] et receptor-activity-modifying-proteins
[RAMP]).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 19 / 37

63. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
connus :
certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
à état de dimères formés
après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37

64. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
connus :
certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
à état de dimères formés
après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;
d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères
(récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related
peptide) ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37

65. Mécanismes de régulation des RCPG
Dimérisation des récepteurs :de nombreux RCPG existent à l’état de dimères
Le ou les rôles physiologiques de ces phénomènes sont partiellement
connus :
certains RCPG ne sont fonctionnels qu’ l’
à état de dimères formés
après action de l’agoniste (exemple : récepteur α2c -adrénergique) ;
d’autres RCPG ne sont correctement maturés qu’ l’ à état de dimères
(récepteurs de l’adrénomodulline et le calcitonine gene-related
peptide) ;
en…n, certains hétérodimères comme le récepteur opioïde δ-κpossède
des propriétés de liaison et d’activation di¤érentes des autres
récepteurs.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 20 / 37

66. Phosphorylation des RCPG
L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
PKC) phosphorylent les RCPG.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

67. Phosphorylation des RCPG
L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
PKC) phosphorylent les RCPG.
Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des
protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

68. Phosphorylation des RCPG
L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
PKC) phosphorylent les RCPG.
Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des
protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
protéines G.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

69. Phosphorylation des RCPG
L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
PKC) phosphorylent les RCPG.
Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des
protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
protéines G.
Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’ exposition au
ligand.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

70. Phosphorylation des RCPG
L’ activation des RCPG entraîne, dans la seconde qui suit la …xation du
ligand, outre la transduction du signal, le déclenchement de processus
d’ inactivation, notamment par phosphorylation par des kinases.
Les principales protéines kinases activées par les protéines G (PKA,
PKC) phosphorylent les RCPG.
Cette phosphorylation entraîne la perte de la capacité d’ activation des
protéines G, et contribue à la …xation de β-arrestines.
La fonction essentielle des β-arrestines est la désensibilisation des
RCPG ayant été phosphorylés par des GRK (G protein-coupled
receptor kinases) : leur …xation entraîne une perte du couplage aux
protéines G.
Cet e¤et survient après quelques dizaines de secondes d’ exposition au
ligand.
Dans une échelle de temps plus longue, de l’ ordre de quelques minutes
d’ exposition au ligand, les β-arrestines sont également responsables de
la séquestration de certains RCPG au sein de vésicules d’ endocytose.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 21 / 37

71. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

72. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
un
molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
plusieurs mécanismes, principalement :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

73. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
un
molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
plusieurs mécanismes, principalement :
1 la phosphorylation
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

74. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
un
molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
plusieurs mécanismes, principalement :
1 la phosphorylation
2 et la liaison aux β-arrestines ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

75. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
un
molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
plusieurs mécanismes, principalement :
1 la phosphorylation
2 et la liaison aux β-arrestines ;
3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par
l’hydrolyse du GTP ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

76. Inactivation du signal des RCPG à chaque étape de la
signalisation
1 Au niveau de la liaison hormone-récepteur : la plupart des récepteurs
ayant lié l’hormone sont internalisés, puis soit recyclés à la membrane
après séparation de l’hormone, soit dégradés ;
2 Au niveau du récepteur : la capacité d’ récepteur ayant …xé une
un
molécule hormonale à activer des seconds messagers est inactivée par
plusieurs mécanismes, principalement :
1 la phosphorylation
2 et la liaison aux β-arrestines ;
3 Au niveau des protéines G : les protéines Gα sont inactivées par
l’hydrolyse du GTP ;
4 En aval des protéines G : pour chaque voie de signalisation, il existe
des inactivateurs spéci…ques.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 22 / 37

77. Récepteurs tyrosine kinase
Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
kinase.
L’
e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

78. Récepteurs tyrosine kinase
Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
kinase.
L’
e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
modulation d’une activité enzymatique, mais aussi
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

79. Récepteurs tyrosine kinase
Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
kinase.
L’
e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
modulation d’ une activité enzymatique, mais aussi
création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers
(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),
permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

80. Récepteurs tyrosine kinase
Les RTK sont des récepteurs possédant une activité enzymatique tyrosine
kinase.
L’
e¤et des phosphorylations sur résidus tyrosine est double :
modulation d’ une activité enzymatique, mais aussi
création de sites d’ancrage pour des domaines protéiques particuliers
(domaines SH2 [Src homology 2], PTB [phosphotyrosine binding]),
permettant le regroupement de plusieurs partenaires protéiques.
Les RTK sont regroupés en une vingtaine de familles d’
après leurs
homologies de structure.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 23 / 37

81. Récepteurs tyrosine kinase
Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité
tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

82. Récepteurs tyrosine kinase
Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité
tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

83. Récepteurs tyrosine kinase
Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité
tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.
certaines hormones activent des RTK ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

84. Récepteurs tyrosine kinase
Certains récepteurs membranaires qui ne possèdent pas d’ activité
tyrosine kinase sont directement couplés à des tyrosine kinases
cytoplasmiques et peuvent être rattachés aux RTK.
Les RTK sont principalement impliqués dans la régulation de la
croissance cellulaire, sous l’e¤et de facteurs de croissance.
certaines hormones activent des RTK ;
par ailleurs, les tumeurs observées en endocrinologie sont
fréquemment associées à une dérégulation de RTK et de leurs voies
de signalisation.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 24 / 37

85. RTK : ligands, seconds messagers et actions
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 25 / 37

86. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

87. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

88. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

89. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
un site de liaison du substrat ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

90. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
un site de liaison du substrat ;
plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation
du récepteur ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

91. Structure Générale des RTK
Tous les RTK sont composés de trois domaines principaux
Un domaine extracellulaire qui …xe le ligand ; ce domaine est composé
d’ ensemble d’
un éléments conservés comme les domaines
immunoglobuline-like, les régions riches en cystéine et les répétitions
de …bronectine ; la composition en chacun de ces éléments varie selon
les familles de RTK ;
un domaine transmembranaire unique, constitué par une hélice a ;
un domaine catalytique kinase, conservé entre les di¤érents RTK,
mais aussi proche du domaine de la sous-unité catalytique de la PKA :
il possède un site de liaison à l’ATP, nécessaire à la phosphorylation, et
un site de liaison du substrat ;
plusieurs résidus tyrosine, dont la phosphorylation entraîne l’activation
du récepteur ;
dans certaines familles de RTK, le domaine régulateur constitue une
boucle d’activation ou kinase insert, qui bloque l’
accès au domaine
catalytique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 26 / 37

92. Principales familles de RTK
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 27 / 37

93. les RTK forment des dimères
Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui
permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par
un
le domaine catalytique du récepteur associé .
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 28 / 37

94. les RTK forment des dimères
Lors de la …xation du ligand, les RTK forment des dimères, ce qui
permet la phosphorylation du domaine régulateur d’ récepteur par
un
le domaine catalytique du récepteur associé .
Plusieurs RTK sont également capables d’ autophosphorylation.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 28 / 37

95. Transduction du signal des RTK
La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des
RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques.
Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers
appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le
proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 29 / 37

96. Transduction du signal des RTK
La phosphorylation des résidus tyrosine de la portion intracellulaire des
RTK conduit à l’interaction avec des partenaires protéiques spéci…ques.
Ces partenaires contiennent des domaines protéiques particuliers
appelés SH2 (Src homology domain, car identi…és initialement dans le
proto-oncogène Src) et PTB (phosphotyrosine binding).
Les RTK peuvent alors phosphoryler ces partenaires protéiques sur
des résidus tyrosine, première étape de la transduction du signal.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 29 / 37

97. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

98. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
signalisation,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

99. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
signalisation,
d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
un
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

100. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
signalisation,
d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
un
Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
de la famille Src.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

101. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
signalisation,
d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
un
Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
de la famille Src.
Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor
substrats (IRS).
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

102. Les principaux partenaires des RTK
Chaque RTK interagit avec une combinaison spéci…que de partenaires,
certains étant communs à plusieurs RTK, voire à plusieurs voies de
signalisation,
d’autres étant spéci…ques d’ récepteur.
un
Parmi les partenaires communs, on retrouve la PLC-γ, la PI3-kinase,
le rasGAP (c-Ras GTPase activating protein) et les tyrosine kinases
de la famille Src.
Parmi les partenaires spéci…ques, on peut citer les insulin receptor
substrats (IRS).
En…n, les partenaires peuvent avoir un rôle d’e¤ecteur (comme la
PLC) ou un rôle d’ adaptateur (comme les IRS) dont la fonction est le
rapprochement d’ autres partenaires.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 30 / 37

103. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

104. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
les PTP tyrosine spéci…ques,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

105. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
les PTP tyrosine spéci…ques,
les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

106. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
les PTP tyrosine spéci…ques,
les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
et les PTP de bas poids moléculaire.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

107. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
les PTP tyrosine spéci…ques,
les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
et les PTP de bas poids moléculaire.
Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres
tyrosine kinases.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

108. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Les PTP sont des éléments essentiels de la terminaison du signal des RTK.
Il existe trois sous-familles de PTP :
les PTP tyrosine spéci…ques,
les PTP sérine/thréonine et tyrosine spéci…ques,
et les PTP de bas poids moléculaire.
Les cibles des PTP sont les RTK, les substrats des RTK et les autres
tyrosine kinases.
La spéci…cité des substrats est partiellement connue : on retrouve des
domaines d’ interaction conservés chez certaines PTP (par exemple,
domaine SH2 pour SHP-2, PTP-1C et 1D), mais à ce jour un grand
nombre d’ interactions et de mécanismes moléculaires associés ne sont
que partiellement élucidés.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 31 / 37

109. Désensibilisation des RTK
Déphosphorylation par des protéines tyrosine phosphatases (PTP)
Certaines PTP sont actives après phosphorylation par les RTK : par
exemple, le récepteur de l’insuline, après liaison de l’
insuline, active
PTP-1B par phosphorylation ; PTP-1B inactive alors le récepteur de
l’insuline en le déphosphorylant, créant ainsi un rétrocontrôle négatif.
L’importance de chaque PTP dans les di¤érentes voies de
signalisation semble varier en fonction du tissu.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 32 / 37

110. Désensibilisation des RTK
Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases
Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
citer
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37

111. Désensibilisation des RTK
Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases
Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
citer
l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
notamment dans la régulation négative du signal insulinique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37

112. Désensibilisation des RTK
Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases
Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
citer
l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
notamment dans la régulation négative du signal insulinique.
Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :
citons l’exemple de
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37

113. Désensibilisation des RTK
Phosphorylations inhibitrices par des sérine/thréonine kinases et tyrosine kinases
Plusieurs exemples de sérine phosphorylations inhibitrices de voies de
signalisation impliquant des tyrosine kinases ont été décrites : on peut
citer
l’exemple de la phosphorylation sur sérine d’IRS-1, impliquée
notamment dans la régulation négative du signal insulinique.
Par ailleurs, certaines tyrosine phosphorylations sont inhibitrices :
citons l’exemple de
la tyrosine kinase Src, inactive lorsqu’ est phosphorylée sur Tyr527.
elle
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 33 / 37

114. Désensibilisation des RTK
Internalisation
Certains RTK comme le récepteur de l’ EGF ou le récepteur de l’insuline
sont rapidement internalisés après activation.
Les récepteurs sont ensuite soit dégradés après ubiquitination, soit
recyclés à la membrane plasmique.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 34 / 37

115. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

116. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

117. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

118. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

119. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

120. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;
5 en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur
dégradation ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

121. Récepteur de l’
Insuline
Famille de RTk comprenant le récepteur de l’IGF-1 et l’insuline related receptor
L’
activation du récepteur de l’insuline conduit à deux types d’e¤ets :
métaboliques et mitogéniques :
1 les e¤ets métaboliques :
1 l’insuline favorise l’entrée du glucose dans les muscles squelettiques
(augmentation du transporteur de glucose glut4, augmentation des
enzymes de synthèse de glycogène et inhibition des enzymes de la
glycolyse),
2 dans le tissu adipeux (augmentation de glut4, augmentation des
enzymes de la lipogenèse et inhibition des enzymes de la lipolyse)
3 et diminue la production hépatique de glucose (inhibition des enzymes
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse)
4 l’insuline stimule la lipidogenèse et diminue la lipolyse (tissu adipeux) ;
5 en…n, l’ insuline stimule la synthèse des protéines et bloque leur
dégradation ;
ces e¤ets métaboliques sont en rapport principalement avec
l’activation de la voie de la PI3-kinase ;
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 35 / 37

122. Récepteur de l’
Insuline
2. les e¤ets mitogéniques
l’activation d’
IRS-1 (Insulin-receptor substrate) à visée mitogénique résulte
principalement de l’activation du récepteur de l’IGF-1 in vivo ;
ces e¤ets sont essentiellement dus à l’action de la voie des
MAP-kinases ; in vitro, des e¤ets directs sur la prolifération de
nombreux modèles cellulaires ont été démontrés.
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 36 / 37

123. Contribution relative des di¤érents isoformes de IRS aux
actions biologiques de l’
insuline
Physiopathologie Humaine I et II (FSBM) Récepteurs Hormonaux (Master B & S) 10/09 37 / 37