Sélection des antigènes et données pré-cliniques nécessaires à la décision de procéder aux essais cliniques - Présentation de la 1ère édition du Cours international « Atelier Paludisme » - LABBO Rabiou, Adjoint Chef d'Unité de Parasitologie, CERMES, Niger du RIIPIA.

1. Sélection des antigènes et
données pré-cliniques
nécessaires à la décision de
procéder aux essais cliniques
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Rabiou LABBO

2. Choix de la cible et effet
recherché
• Antigènes de sporozoïtes : immunité totale
• Antigènes de formes hépatiques : immunité
totale
• Antigènes de formes asexuées sanguines : pas
de pathologie; parasitémies asymptomatiques ou
immunité totale
• Antigènes de gamétocytes : réduction de la
transmission
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3. Problèmes liés aux essais
pré-cliniques
• Animaux de laboratoire
• Spécificité d’hôte restreinte
• Extrapolation des résultats
à l’homme
• Groupe cible
• Financement (rapport coût / efficacité)
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4. Critères de choix d’un antigène
pour un futur essai clinique
Il faut que l’antigène soit :
• non toxique
• protège (le groupe à risque?)
• immunogène
• que cette réponse soit induite chez une
proportion importante de vaccinés
• que cette réponse soit de longue durée
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5. Stratégies majeures pour
développer des vaccins
• Accélérer l’acquisition de l’immunité
naturelle
• Cibler une étape particulière du cycle
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6. Accélérer l’acquisition de
l’immunité naturelle (1)
Stratégie
• Mimer l’immunité naturelle puis accélérer son acquisition
par la vaccination
Conditions
• identifier les effecteurs immunitaires en jeu
• identifier le ou les antigènes impliqués
Mécanismes
• transfert passif d’immunoglobulines prélevées chez des
adultes
• phagocytose des globules rouges
• inhibition de la cytoadhérence
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7. Accélérer l’acquisition de
l’immunité naturelle (2)
Avantages :
• Fondée sur une immunité qui a fait ses preuves
• l’exposition aux parasites aura un effet de rappel pour
assurer la longévité de la protection
Inconvénient :
• Préalable = identification des cibles de l’immunité
naturelle
Identifiés
• MSP3
• GLURP
• R23
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8. Cibler une étape particulière du
cycle (1)
LIVER
Moustique
RBC RBC
Anticorps 8

9. Cibler une étape particulière du
cycle (2)
Stratégie
• Choix d’une étape du cycle parasitaire à viser et du type
d’immunité que l’on souhaite induire
Condition
• Identifier les molécules parasitaires impliquées dans le
processus que l’on veut inhiber
Mécanismes
• inhibition de la pénétration de I’hépatocyte par des
anticorps neutralisants le sporozoïte
• inhibition de l’invasion du globule rouge par des anticorps
neutralisant les mérozoïtes ou par des anticorps
opsonisant les mérozoïtes 9

10. Cibler une étape particulière du
cycle (3)
Avantages
• Concentrer les efforts sur une étape choisie
• Définir le type de réponse que l’on souhaite induire
Inconvénient
• Risque important que l’immunité vaccinale soit différente de
l’immunité naturelle et donc que l’effet rappel lors de l’exposition aux
parasites n’ait pas lieu
Identifiés
• protéine CS à la surface du sporozoïte
• antigènes comme MSP1 ou 2 à la surface du mérozoite
• antigènes des organites apicaux du mérozoite comme AMAl, RAPl
• antigènes des stades sexués (Pfs25, Pfs45/48, Pfs230,....etc.)
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11. Les essais cliniques
Phase I
• Petit nombre de naïfs (douzaine). Etudes de la façon d’administrer,
de la dose optimale, des effets secondaires possibles…etc.
Phase II
• Nombre restreint de participants (10 ou 20). Vise davantage à
déterminer l’action du médicament
Phase III
• Améliorer la qualité de vie ou prolonger la vie
des personnes atteintes de la maladie
Phase IV
• Vérifier certains risques et avantages
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12. Bibliographie
• Mercereau-Puijalon O. Les réponses immunes contre les stades
sanguins asexués de Plasmodium falciparum et leurs cibles
antigéniques. Cahiers Santé 1993 ; 3 : 256-66
• Mercereau-Puijalon O. Vaccins contre le paludisme, un long chemin
semé d’embûches. In La vaccinologie. Editions scientifiques et
médicales Elsevier SAS 2002 : 79 -104.
• Institut Pasteur - Communiqué de Presse; Paris, le 6 Déc 2000.
Paludisme : des souris "humanisées" pour accélérer la recherche de
candidats vaccins
• Engers H.D. Situation actuelle de la vaccination antipaludique. Bull.
Soc. Pathol. Exot 2001 ; 94, 2 bis, 147-148
• Angov E et al. Development and pre-clinical analysis of a
Plasmodium falciparum Merozoite Surface Protein-142 malaria
vaccine. Molecular & Biochemical Parasitology (2003). in press
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