Les co-infections - Conférence de la 1ère édition du Cours international « Atelier Paludisme » - ROUSSILHON Christian

1. Les co-infections
≥ 2 agents infectieux chez 1même hôte,
Agents infectieux génétiquement différents,
Sont la règle dans la nature, chez l’homme,
Nombreuses interactions entre ces agents,
Pourtant rarement prises en compte :
Selon Cox, F.E.G. (2001), il n’y a
virtuellement rien de connu à propos des
infections mixtes !

2. Haute fréquence des
co-infections chez l’homme.

3. Effet attendu des
co-infections :
Si 1 hôte est infecté par A puis sur-infecté
par B, on observe une infection B :
amplifiée,
Supprimée,
Non affectée;
Réciproquement, l’infection A peut être
amplifiée, supprimée ou non affectée.
En pratique, effet à priori imprévisible.

4. Exemples de co-infections.
Cas de 2 agents de la même espèce :
Schistosomes adultes inhibant
l’établissement d’infection larvaire.
(On parle d’infections concomitantes).
Cas du paludisme : une infection en cours
induirait et serait nécessaire à l’immunité
vis à vis d’une infection plasmodiale
surajoutée, de même génotype ou non
(Sergent, 1937).

5. Autre exemple connu de
co-infections :
Paludisme et virus Epstein Barr
(Burkitt, 1969) : infection concomitante
+ virulente et pathogène.
Alors, pourquoi ce manque relatif
d’attention ?
1./. Interactions complexes,
2./. Interprétations compliquées,
3./. Impact non « linéaire ».

6. Explications ‘’non
immunologiques’’.
Changement dans le microenvironnement:
L’induction de réticulocytose désavantage les
plasmodies (P. vinckei & P. chabaudi ) qui
infectent les globules rouges à mâturité.
Cependant, P. berghei qui envahit de préférence
les réticulocytes est également affecté.
Bilan : Il n’y a pas de règle générale !

7. Explications
immunologiques.
Avant 1989 :
- Immuno-dépression,
- Immuno-suppression.
Après 1989 :
- Dichotomie Th1 / Th2
Chez la souris (Mosmann & Coffman, 1989)
Chez l’homme (Romagnani, 1991).

8. L’hôte infecté
Chez un sujet immunocompétent,
toute infection entraîne
une réponse immune protectrice.
Cellules clefs de cette réponse immune :
Les lymphocytes T helper (Th1 ; Th2).
’’Dogme’’ = Polarisation des réponses.
Th1 ++ ( infections par protozoaires),
Th2 ++ ( infections par helminthes).

9. Polarisation des réponses :
‘’Dogme’’ = Exclusivité mutuelle des
réponses Th1/Th2.
En réalité :
Cette dichotomie n’est pas absolue.
Les réponses immunes varient :
- Selon les sujets,
- Dans le temps,
- Selon les stades de l’infection,
- Selon l’environnement en cytokines.

10. Plasmodium et virus
Infections par P. falciparum réduites par les
virus de la rougeole et de la grippe.
(Rooth & Bjorkman, 1992).
Infections par le virus Rowson Parr rendent
P. yoelii et P. chabaudi létaux.
En retour : Sarcome murin et virus Moloney
+ infectieux si co-infection / P. yoelii.
EBV contribue au lymphome de Burkitt,
suite à la perte de contrôle des Lymphocytes T
(Whitle et al. 1984).

11. Plasmodium et VIH
Pas d’interaction mise en évidence dans la
plupart des enquêtes de terrain.
Un effet existe chez les femmes enceintes.
Augmentation du risque de paludisme chez
toutes les femmes VIH(+), enceintes, et après
accouchement (Ladner et al. 2002).
Augmentation de l’activation immunitaire et de la
charge virale pendant grossesse et jusqu ’à 7
mois après accouchement (Kapiga et al, 2002).

12. Plasmodium et bactéries (1)
Borrelia : effet limité sur P. berghei.
Eperythrozoon diminue l’infection des
souris par P. berghei.
Haemobartonella augmente l’infection des
rats par P. berghei.
Corynebacterium et d’autres bactéries
protègent les souris contre Plasmodium.
(suite à production de TNF et NO / macrophages ?).

13. Plasmodium et bactéries (2)
Augmentation des infections bactériennes
(ex: Salmonella) chez les patients (surtout
les enfants) souffrant de paludisme
sévère.
Augmentation de la prévalence et des
densités parasitaires lors d’infection par
pertussis.

14. Plasmodium et Protozoaires
Protection immune entre Plasmodium et
Babesia (Cox, 1968).
P. vivax réduirait la sévérité de l’infection par
P. falciparum (Maitland et al, 1997).
Infections par P. berghei et P. yoelii chez la
souris et le rat augmentées par
Trypanosoma.
Infections à P. berghei augmentées par
Toxoplasma gondii chez le rat.
Chez la souris augmentation réciproque des
infections par P. yoelii et Leishmania sp.

15. Epidémiologie des infections
multiples par P. falciparum
Bilan partiel d’études récentes
(Sénégal, Tanzanie, Papouasie):
- Fréquence élevée des infections multiples
- Lien avec l'exposition et avec l’âge,
- jusqu’à 9 génotypes parasitaires # par hôte,
- Association possible avec protection
(au moins contre les épisodes palustres simples).

16. Infections multiples et
protection
Chez les plus jeunes enfants :
Infections de courte durée.
Chez les enfants + agés et présentant
1 parasitémie basse et chronique,
il existerait un lien entre :
- Forte muliplicité d’infection,
- Protection potentielle contre des parasites
nouvellement inoculés (= protection en
partie spécifique du génotype ?).

17. Plasmodium et helminthes (1)
Interaction quasi systématique.
Chronologie des infections déterminante.
Par exemple :
P. berghei augmenté si l’infection par
Schistosoma mansoni précède de 2 semaines.
Mais :
P. berghei diminué si l’infection par Schistosoma
précède de 7 semaines.
Dans ce dernier cas :
- La réponse immune à Schistosoma est alors la
+ active (Yoelii, 1956).

18. Plasmodium et helminthes (2)
Chez la souris infectée par le nématode
Nippostrongylus brasiliensis :
- Infection à P.berghei prolongée,
- Mécanisme d’élimination du nématode
supprimé. (Modrié & Mayberry, 1994).
Bilan chez la souris : Effet aggravant
des infections à nématode par une infection
concomitante à Plasmodium.
- Lien éventuel avec une réduction de la
production d’éosinophiles ?

19. Co-infection expérimentale de la souris :

20. Co-infection
Expérimentale
chez le singe
Aotus trivirgattus :
Evolution des parasitémies
à P. falciparum chez
Aotus trivirgattus en
présence (jaune) ou en
absence (noir) de
Microfilaires du genre
(Tetrapetalonema sp.):
les infections à P.f. sont
moins intenses en présence
de microfilaires.

21. Plasmodium et helminthes (3)
Effet protecteur des ascaris contre les accès
sévères OR= 0,39 (0,17 - 0,88).
Effet dose-dépendant de la protection chez 182
sujets (P= 0,008).
Protection contre l’insuffisance rénale,
Moindre risque de jaunisse (OR= 0,39)
Moindre fréquence de schizontes âgés en
circulation (P= 0,005).
Dérivés nitrés ++ si portage d’ascaris.
(Nacher, M. et al. 2000-2002)

22. Plasmodium et helminthes (4)
Risque accru d’accès simples chez les porteurs
d’helminthes intestinaux:
OR = 2,24 (1,4 - 3,6); P = 0,001
Risque augmenté avec le nombre d’espèces
d’helminthes intestinaux.
Augmentation du risque d’infection à
P.falciparum suivie de / ou contemporaine
d’infection à P. vivax.
Augmentation du portage de gamétocytes.
(Nacher, M. et al. 2000-2002)

23. Schistosoma et paludisme.
Réponses anticorps de type cytophile chez l’homme
exposé à P. falciparum et / ou à S. mansoni :
Corrélation entre les réponses IgG3 spécifiques de
Plasmodium et de Schistosoma.
Anticorps de type IgG3 liés par des composants cross-
réactifs des 2 parasites ?
Ni réponses croisées de type immunitaire, Ni
résultat de mécanismes régulateurs spécifiques et
induits par l’un des 2 parasites ?
Implications immunologiques et biologiques de cette
observation encore inconnues.
(Naus et al. 2003)

24. Th1 et Th2 dans l’infection à P. falciparum.

25. Les co-infections :
Sont la règle en situation naturelle,
Dans virtuellement toutes les situations de
combinaisons d’agents infectieux, l’un des
agents est affecté par la présence de l’autre.
Fréquemment, les 2 agents infectieux sont
affectés.
Les infections à protozoaires sont affectées par
les autres protozoaires, les bactéries, les virus et
les helminthes.
Au total, ces interactions existent et ne peuvent
donc être ignorées.

26. Discussion (1)
Immunodépression et :
- Infections associées aggravées,
- Infections intercurrentes augmentées.
Dichotomie Th1/Th2 avec :
- Th1 = NK, IL-12, IL-18, IFN-γ et TNF-α présents (+),
- Th2 = IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-25 TGF-β présents (+).
Molécules effectrices (non spécifiques) et dérivées des
macrophages :
-TGF-β, NO, radicaux oxygénés.

27. Discussion (2)
Présentation clinique potentiellement influencée
par la présence d’un agent infectieux associé,
Risque d’interférence avec un éventuel vaccin
anti-parasitaire (les enfants impaludés sont difficiles à
vacciner contre tétanos, typhoide ou méningocoque selon
Williamson & Greenwood, 1978),
Enfants sensibilisés aux antigènes d’helminthes
avec une réponse altérée contre les antigènes
de mycobactéries (Malhotra et al, 1999).
Les futurs vaccins anti-parasitaires devront peut-
être stimuler préférentiellement Th1 ou Th2 ?

28. Bilan :
Les co-infections (= polyparasitisme) :
Sont la règle en situation naturelle,
Dans virtuellement toutes les situations de combinaisons
d’agents infectieux, l’un des agents est affecté par la
présence de l’autre.
Fréquemment, les 2 agents infectieux sont affectés.
Les infections à protozoaires sont notoirement affectées
par les virus, les bactéries, les autres protozoaires, et les
helminthes.
Au total, ces interactions existent et ne doivent donc pas
être ignorées (impact potentiel sur Recherche / Santé publique).