Epidémiologie Quantitative et l'Ecologie évolutionniste de Plasmodium - les stratégies de transmission parasitaire - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - PAUL Richard - Laboratoire d’Entomologie Médicale - Institut Pasteur de Dakar,Sénégal - rpaul@pasteur.sn
2. rantan Plan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
3. Fisher: concept de R0
• Le valeur reproductive d’un individu…..
……..et un mesure de fitness
……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle)
……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent)
• Une caractéristique d’un espèce
5. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 valeur reproductive
γ taux de guérison
µ taux mortalité du moustique
m densité de moustiques (par homme)
a taux de piqûre
c proportion repas sanguin sur individus
infectés ET infectieux
b coefficient de transmission (propn. piqûres
infectant qui induit une infection)
6. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
7. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
8. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,
9. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,
et qui donne donc (amc/γ) moustiques infectés.
10. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,
qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres
infectantes dans sa vie.
11. Ross-Macdonald modèle de paludisme
=
µγ
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire
dans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γ) piqûres de moustiques
dont c sont infectieux aux moustiques,
qui donc donne (amc/γ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (1/µ ) et fait un total de (ab/µ) piqûres
infectantes dans sa vie.
Le nombre total des cas secondaires est donc (ab/µ) (amc/γ)
12. rantan Plan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
13. Dynamique de la transmission de paludisme
amb
Non infecté Infecté Infecté Non infecté
(1-y) (y) ( ) (1- )
γ
ac
HUMAIN MOUSTIQUES
14. Dynamique de la transmission de paludisme
amb
Non infecté Infecté Infecté Non infecté
(1-y) (y) ( ) (1- )
γ
HUMAIN
ac
MOUSTIQUES
= − −γ
15. Dynamique de la transmission de paludisme
amb
Non infecté Infecté Infecté Non infecté
(1-y) (y) ( ) (1- )
γ
HUMAIN
ac MOUSTIQUES
= − −γ = − −µ
16. rantan Plan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
17. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction
Stable
1
0,9
Mosquito prevalence rate
0,8 d /dt=0
0,7
0,6
0,5 ac/ dy/dt=0
0,4
0,3
0,2
0,1 γ/abm
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Human prevalence rate
R0>>1
18. Utilité de R0 (1): Stabilité, instabilité et extinction
Stable
1
0,9
Mosquito prevalence rate
0,8 d /dt=0
0,7
0,6
0,5 ac/ dy/dt=0
0,4
0,3
0,2
0,1 γ/abm
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Human prevalence rate
R0>>1
Où moustiques piquent fréquemment (grand a),
vivent longtemps (petit ),
le paludisme est stable et endémique
• Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme
19. Stabilité, instabilité et extinction
1
0,9 Instable
0,8
0,7
Où moustiques piquent rarement (petit a),
0,6 ont une courte durée de vie (grand ),
0,5 R0>1
0,4
0,3
le paludisme est instable et épidémique
0,2
0,1 • Perturbations dans m ou a change
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
largement la prévalence chez l’homme
1
Extinction
0,9
Indice de Stabilité : ac/ > γ/abm 0,8
0,7 R0<1
0,6
0,5
0,4 γ/abm
0,3
0,2
0,1 ac/
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
20. Utilité de R0 (2): R0 et lutte contre les moustiques
Le développement sporogonique: un délai imposé
= − µτ
µγ
Cibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves
La probabilité de survie:
L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire)
L’impact des adultes joue sur exp(- τ)/ 2 (une sens non-linéaire)
21. Utilité de R0 (3): R0 et vaccination
But: Eradication, R < 1
R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)
Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0)
Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!!
(calc. basé sur méthodes épidémiologie
vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!)
pc ≈ >>99% avant l’age de la première infection!!
22. R0 , modèle de base
λ
Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z
Taux d’infection, λ = (abm).
Age moyenne de première infection, A ≈ 1/ λ
x (age,a) = e -λa (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène)
R0 ≈ 1/X ≈ λL ≈ L/A (L durée de vie humain)
………….mais uniquement applicable quand
la première infection induit une immunité stérilisante
23. Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante
λ Σλ
Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z
γ
Donc, à la place de L, durée de vie
R0 ≈ H/A (H durée d’immunité)
R0 ≈ D/A (D durée d’une infection)
24. La théorie de souche : un espoir?
(implication de la diversité génétique de P. falciparum)
λ1 γ1
λ2 γ2
Susceptible, X Infecté, Y Immune, Z
λ3 γ3
Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants
A = L/ ΣRi0
donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches
Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc
pc = 80%
25. R0: use and abuse
Fournir une cadre théorique simple:
•comprendre la dynamique du système
•identifier des paramètres clés
•prédire l’impact d’une perturbation du système
•souligner les facteurs biologiques à explorer
26. R0: use and abuse
Fournir une cadre théorique simple:
•comprendre la dynamique du système
•identifier des paramètres clés
•prédire l’impact d’une perturbation du système
•souligner les facteurs biologiques à explorer
Pas utile pour élaborer une description détaillée du système
Des modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables,
mènent a une amplification des erreurs!!!!
27. rantan Plan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
28. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste
Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires
…..mais nous sommes tous des eucaryotes!
30. Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste
Exploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission
= ×
µ γ
Moustique Humain
c, proportion de piqûres sur homme infecté
qui sont infectieux aux moustiques
γ , taux de guérison d’une infection
31. mammifère
gamétocytes
Voie de c
Voie de γ
ASEXUEE
DEVELOPPEMENT SANGUIN
33. Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?
Reproduction vs. survie?
Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?
34. La question:
Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources »
qui lui permet de maximiser son R0
Une démarche:
1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple
2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances
3. Identifier des stratégies théoriquement optimales
4. Élaborer et tester une hypothèse
35. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection
Imaginons ma2/µ & b constant
0,9 γ =0.05 γ=0.005
0,8
0,7
eq m . pre v m os q
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
eqm. prev humain
36. 1. Explorer: L’effet du « c » sur la prévalence d’infection
0,9
µ γ /abm) γ =0.05 γ =0.005
0,8
0,7
eq m . p rev m os q
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
eqm. prev humain
37. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ
c:
•Quantité/qualité de gamétocytes*
•Compétence de vecteur
γ:
•Développement d’immunité*
•Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?*
* Variable avec l’intensité de transmission, λ
38. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ
Stratification de la population par λ et qui se révèle par age
λ
x (age,a) = e -λa
γ - varie avec l’age et histoire d’infection
90 80
Prevalence of infection (%)
80 70
70
Recovery rate (%)
60
60
50
50
40
40
30
30
20 20
10 10
0 0
0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
Age group age group
Mastbaum 1957
39. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ
c - varie avec l’age (par mesure directe)
Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémie
qui varient avec l’age
20 60
18
%Infections gametocyte
16 50
14 40
Parasitémie
12
positive
10 30
8
6 20
4 10
2
0 0
0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged 0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
Age group Age group
Mastbaum 1957
40. 2. Ajouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et γ
Mais Gamétocyte densité c
la relation entre c et densité gamétocytes non-linéaire
8 0,35
Proportion of mosquitoes
7 0,3
Moyenne densité
6 0,25
gamétocytaire
5
infected
0,2
4
0,15
3
2 0,1
1 0,05
0 0
0--5 6--9 10--15 15+ 0--5 6--9 10--15 15+
Age group Age group
Bonnet et al. 2003
Qualité des gamétocytes????
41. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale
= ×
µ γ
Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/ ) est constant
c et γ sont liés.
Incorporation d’une réalisme biologique: c et γ varie avec l’age
Stratégie (d’allocation des ressources) optimale:
Maximise R0 par c dans groupe d’age où γ le plus bas
42. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimales
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien……
……..quand l’expérimentation est impossible?
43. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
qui lui permet de maximiser son R0 ?
44. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
qui lui permet de maximiser son R0 ?
Stratégie d’ allocation de ressources
dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
45. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressources
qui lui permet de maximiser son R0 ?
Stratégie d’ allocation de ressources
dont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie):
Quand l’habitat est hétérogène,
les adaptations sont plus précises dans les habitats de
meilleure qualité
46. 4. Élaborer et tester l’hypothèse
Hypothèses:
Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux
sont ceux qui guérissent le moins vite
Et dans lesquels le parasite va « montrer »
une allocation en gamétocytes plus précise
47. 4. Élaborer et tester l’hypothèse
Tester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission
Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003
Proportion of mosquitoes infected
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Normalised age-structured variation in gametocyte
density
La variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individus
de groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………
50. Et alors? = ×
µ γ
+ réalité épidémiologique via stratification par age
51. Et alors? = ×
µ γ
+ réalité épidémiologique via stratification par age
Afin d’explorer le processus de transmission
52. Et alors? = ×
µ γ
+ réalité épidémiologique via stratification par age
Afin d’explorer le processus de transmission
•Identifier le réservoir humain d’infection
•Suggérer une capacité adaptative du parasite
•Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme
53. Bibliographie
Anderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.
Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59.
Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87.
Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8.
Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3.
Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957.
Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127.
Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308.
Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911.
Remerciements
Olivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert for
the article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, Nohal
Elissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.