Lutte contre le paludisme - Collecte et analyse des données (in vivo) - Conférence de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - ZWANG Julien - Thaïlande - jul@shoklo-unit.com

1. Lutte contre le paludisme
Collecte et analyse des données (in vivo)
Dr Julien Zwang
Shoklo Malaria Research Unit
Mae Sot, Tak, Thaïlande
www.shoklo-unit.com

2. Situation
géographique
• Mea sot
• Frontière Thai-Birmane
• Camps de réfugiés Karen
• Thaïlande : Tak
• Birmanie :Karen State
www.shoklo-unit.com

3. Collecte et analyse des données
• Enquêtes transversales
– Indicateurs et analyse
– Collecte des données et
exemple sur la frontière Thai-
Birmane
• Essais cliniques randomisés
– Indicateurs et analyse
– Exemple avec données
individuelles: méta analyse de
patients traités avec artesunate-
amodiaquine en Afrique

4. Enquêtes transversales
• Collecte des données
– Permission des autorités locales
– Engagement de la population
– Recensement de la population
– Carte des ménages du village
• Enquête exhausitive (tous les
résidents des ménages)
• Enquête partielle

5. Enquête transversale
• Enquête partielle
– Sélection aléatoire des
ménages
– Blocs géographiques pour
couvrir tout le village
• Méthode de dépistage
– Test rapide de détection
(RDT): paracheck, optimal…
– Microscopie

6. Collecte des données
• Personnes dépistées:
– Âge (années)
– Sexe
– Grossesse
– Relevé de température (fièvre≥37.5° C.)
– Microscopie: parasitémie et gamétocyte
– RDT : positif (intensité du test) / négatif

7. Indicateurs
épidémiologiques
• Pourcentage de la population dépistée (pop. Dépistée /
pop. Totale)
• Prévalence (pop. Infectée / pop. dépistée)
• Différence de prévalence entre groupe d’âge et sexe
• Groupe d’âge: 0-4; 5-14; 15+
• Mise en évidence de groupes à risque (risque relatif,
interval de confiance, loi statistique du chi²)
• Ratio P. falciparum / P. vivax (Thaïlande) par groupe
d’âge, et sexe.
• Si l’enquête est partielle: Nombre de cas infectés
attendus à partir de la distribution par groupe d’âge et
par sexe de la population totale

8. Indicateurs de qualité
• Evaluation du Rapid test par rapport à la microscopie
• Contrôle de la qualité du laboratoire de microscopie
Microscopy /
Control
–
Valeur prédictive
A = vrai positif C = faux positif
positive = A / A+C
Rapid test/
Lab
– B = faux négatif D = vrai négatif
Valeur prédictive
négative = D / B+D
Sensibilité = A /A+B Spécificité = D / C+D
Kappa = rapport entre proportion concordant attendus et observés

9. ETUDE DE CAS
ENQUETE TRANSVERSALE DU PALUDISME
DANS 2 VILLAGES
DE LA FRONTIERE BIRMANO-THAI
ET A E THU THA (récent village de refugiés)

10. Objectif
• déterminer la prévalence du P. falciparum et du
P.vivax dans 2 villages en Birmanie près de la
Thailande
• Examiner les dynamiques demographiques du
paludisme
• Examiner la situation entre la saison sèche
(Avril) et la saison pluvieuse (Aout) et l’année
précédente
• E Thu Tha
– prevalence chez les nouveaux
arrivés

11. • Etude transversale
Location – Avril et Aout 2007
– 2 villages Birmans opposé de Tak

12. Méthode-1
• permission donnée par les chefs de village
dans chaque village
• avant chaque enquête:
– recensement
– carte des ménages
• A Palu Lay, enquete exhaustive,
• Koko 200 ménages sélectionnés
aléatoirement

13. Méthode-2
• Dépistage du paludisme par microscopie
(goutte épaisse et film fin): pour toutes les
personnes dépistées
• age, sexe, statut maternité, et historique
du nombre de jours de fièvre collectés
• Personnes ayant de la fièvre ou
antécédant (2 jours) aussi dépistées par
Paracheck®
• Si positif mefloquine-artesunate MAS3
• si négatif traitement chloroquine
• Pour tous résultats microscopiques
positifs : enquêteurs en moins de 2 jours
vont fournir le traitement à domicile

14. Résultats
Caractéristiques Palu Lay Koko Total
Total dépistés 401 989 1390
% 0-4 18% 21% 20%
5-14 33% 27% 29%
15+ 49% 52% 51%
age médian (yo) 14 15 15
sexe ratio (m/f) 0.72 0.81 0.78

15. Pf résultats
• 1er enquête: 2.5% - saison sèche
– 3% à Palu Lay
– 2% à Koko
• 2e enquête : 2.4% - saison des pluies
– 4% à Palu Lay
– 2% à Koko
• Adultes:
– Femmes: 3%
– Hommes: 5%
• Homme plus âgés (28 ans) que les femmes (22 ans)

16. Pv résultats
• 1ere enquête: 10%
– 17% à Palu Lay
– 6% à Koko
• 2e enquête : 5%
– 7% à Palu Lay
– 5% à Koko
• Différence d’âge
– Homme plus âgé (17y) que les femmes (13y)
• homme à risques plus élevés (RR=1.5)
• Prévalence totale
– 0 to 4 : 6%
– 5 to 14 : 9%
– 15+ : 7%

17. Ratio Pf / Pv
Population Pf Pv ratio
0-4 homme 0% 5% 0.00
femme 1% 7% 0.11
5-14 homme 2% 9% 0.24
femme 2% 8% 0.29
15+ homme 5% 11% 0.43
femme 3% 6% 0.52
total homme 3% 9% 0.31
femme 2% 6% 0.36

18. Conclusion
• prevalence rampante coté Birman
• Comparaison annuelle:
– P. falciparum réduit de moitié chez les hommes
– P. vivax réduit de moitié chez les femmes
• Pv: homme 1.5 à plus haut risque que les femmes
• intervention devrait se focaliser
– Homme pour Pv
– Homme adulte pendant la saison des pluies pour le Pf
• Pv: 5 to 14 à risques
• Peu de variation saisonnière
• La transmission du paludisme dans la population
permanene est réduite par:
– Bonne couverture et un diagnostic rapide
– Traitement rapide avec MAS3
• Le paludisme semble sous contrôle mais la transmission
est due aux migrants amenant le paludisme dans cette
région depuis d’autres régions de Birmanie

19. Eh Thu Tha
• Nouveau village
de réfugiés coté
Birman

20. Résultats
• Juillet 2007
• 594 personnes dépistés
• age médian 14 ans
• Pas de différence démographiques entre les
nouveaux et la plus anciens arrivants
• L’intervention a été menée,
– 7% de l’entière population du camp (n=3,678)
– 81% des personnes arrivées en Juin ont été
dépistés
• Prévalence totale 17.5%
– Pf : 11.2%
– Pv : 6.0%
• ratio Pf / Pv de 1.9

21. Ratio Pf / Pv
Population Pf Pv ratio
0-4 homme 10% 7% 1.50
femme 9% 6% 1.66
5-14 homme 11% 7% 1.63
femme 14% 9% 1.66
15+ homme 12% 5% 2.42
femme 10% 3% 3.00
total homme 11% 6% 1.83
femme 11% 5% 2.05

22. Essais cliniques
• Principes de collecte de données
• Principaux indicateurs
• Présentation

23. Essais cliniques: collecte
• Recrutement dans les cliniques du
SMRU
• Collecte des données
– Comité d’éthique universitaire
– Permission du patient
• Essai randomisé (tous les patients
de la clinique ne sont pas inclus)
• Patient traité aléatoirement
(randomisation par bloc) avec le
nouveau médicament et son
comparateur (médicament actuel)

24. Durées de suivi
• Minimum 28 jours, jusqu’à 63
jours (Thaïlande, Cambodge)
• Relevé de parasitémie,
gamétocyte, température
– Jours: 0, 1, 2, 3, 7, 14, 28, 35…
• Effets secondaires
– Jusqu’à 28 jours

25. Présentation des résultats
• Patients
– % patients perdus de vue
– Raisons de perte de vue
• Traitement incomplet
• Vomissements sévères
• Prise d’autre antipaludique
• Apparition d’une autre maladie
– Retrait du consentement
– Sévérité du paludisme
– Décès, description, cause

26. Résultats
d’efficacité
– Temps de clairance
• Fièvre (jour médian, proportion de
patients fébrile à jour-2)
• Parasitémie (jour médian, proportion
de patients parasitémiques à jour-3)
– Ratio de clairance PRR à 24h, 48h (p0 / p24h)
• Gamétocytes
– Clairance en jour médian
– Portage des gametocyte calculé Personne-semaine-
gametocyte exprimé pour 1000
– Chez les patients n’ayant pas de gamétocyte en
admission
• Comparaison entre bras de l’essai

27. Indicateurs d’efficacité
– Efficacité parasitologique du médicament
pendant le suivi (parasite genotype)
• Données censurées au jour:
– D’échec
– De perte de vue
• Mesure par analyse de survie (Kaplan-Meier)
– Récurrence (% échec)
– Recrudescence (PCR genotype)
– Nombre de résultats PCR non disponible
• Temps médian (jour)
– Récurrence
– Recrudescence
• Comparaison entre bras de l’essai

28. Tolérance
– Symptôme et effet
secondaire fréquents
(évènement adverse)
– Gastro-intestinal (vomissement, diarrhée,
douleurs abdominale, nausée)
– Neuropsychologique (céphalée,
problèmes de sommeil, cauchemar,
palpitation)
– Fatigue, faiblesse, douleurs musculaires,
aux articulations, problèmes d’audition,
dermatologiques

29. Indicateurs tolérance
• Définition effet indésirable (EI):
– Patients présentant le symptôme après le
début du traitement chez les patients ne
présentant pas le symptôme en admission
(densité d’incidence cumulée à 28 jours)
• Mesures
– Prévalence du symptôme à l’admission
– Intensité du symptome ou effet indésirable
– Lien avec le traitment (probable, improbable)
• Fréquence du nombre total EI
– Nombre de patients avec 1 ou plus EI
– Distribution du nombre d’EI

30. ETUDE DE CAS
Efficacité et tolérance de l’artesunate-amodiaquine
(ASAQ) en Afrique Sub-Saharienne :
résulats intermédiaire d’une méta analyse à
données individuelles de 4,957 patients
Julien Zwang, Pr Piero Olliaro, and Pr François Nosten
and the ASAQ study group: JP Guthmann, G Dorsey, P Brasseur, SB Sirima
U D’Alessandro, A Martensson, H Barennes
Shoklo Malaria Research Unit, Thailand
Mahidol-Oxford Research Unit
WHO/TDR, Geneva
DNDi, Drugs for Neglected Diseases initiative, Geneva

31. Background
• Les combinaisons à base d’artémisinine
(ACT) ont été adoptées par 68 pays dans le
monde
• Artesunate+amodiaquine (AS+AQ) adopté
par 18 pays Africains
• Assemblage des données des essais
cliniques aide à définir l’efficacité & profiles
de sécurité pour informer les décisions
politiques de santé publique

32. Méthode
• Mars 2000 -Juin 2006
• 23 essais cliniques
• 28 sites dans 13 pays
sub-Sahariens
• 28 jours de suivi
• méta-analyse des données
individuelles de l’efficacité
et de la tolérance
• 4,957 patients
traités avec la combination
AS+AQ

33. Avantage des données
individuelles
• Définitions et analyses standardisées
• Analyse de l’ensemble de la cohorte
• Outil suffisament puissant pour analyser
les effets des traitements dans les sous-
groupes
• Stratifiée par site
• Limitées aux pays inclus dans l’analyse

34. Profile des sites
• Endemicités différentes
• Demographie à l’inclusion :
age médian 2.7, 77% jeunes
enfants (<5y), 51% hommes
• 28 sites: médiane 177 AS+AQ
patient/site (intervalle 27-883) Age profile
• Tolerabilité mesurée dans peu 378
d’essais cliniques
1961
0-4 years
(32%, 1586/4957) 5-14 years
>14 years
8001

35. jz1
Dosage des
médicaments
• FDC & non-fixed combination
– AS 4mg/kg, AQ 10mg/kg x 3 jours
– Different dosage en Uganda (24% pts)
• AQ/AS Ratio
– non-fixed = 2.5
– fixed = 2.7
• Différentes marques Distribution
– Arsumax+Camoquin as12+aq25;
1177
– Coarsucam/ASAQ Winthrop as12aq30
FD 375
C;
– Plasmotrim+Flavoquine
– AS(Dafra)+AQ(IDA as12+aq30;
3382

36. Diapositive 35
jz1 Do you have any other pictures of the tablets or blister, thanks
jul; 21/10/2007

37. Efficacité AS+AQ
• Intention de traitement
970 et analyse de survie
• Efficacité PCR-corrected
920
94.6% (95%CI 93.8%-
95.4%) (N=3,927)
PCR corrected
PCR not corrected
870
• Efficacité non-corrigée
78.3% (95%CI 77.1%-
820
79.4%) (N=4,957)
• Temps médian de
recrudescence: 21days
770
0 7 14 21 28
L’analyse de survie Kaplan-Meier est calculée pour une cohorte hypothétique de 1000 personnes

38. AS+AQ vs. comparateurs: efficacité
non corrigéé par parasite genotype
Efficacité AS+AQ
Efficacité du comparateur

39. AS+AQ vs comparateurs:
Risques de récurrence
Treatment HR 95% CI
DP 0.29 0.21-0.40
AS+SP 0.50 0.41-0.61
AL 0.59 0.50-0.69
CQ+SP 2.39 2.11-2.70
AQ 1.55 1.23-1.96
AQ+SP 0.97 0.86-1.10
ASAQ FDC 1.23 0.59-2.56

40. AS+AQ vs comparators:
efficacité PCR-corrigée
90%
Efficacité AS+AQ
Efficacité du comparateur

41. AS+AQ vs comparateurs
Risques de recrudescence
Treatment HR 95% CI
DP 0.49 0.28-0.85
CQ+SP 6.80 5.19-8.92
AS+SP 1.80 1.03-3.13
AQ 2.53 1.50-4.26
AQ+SP 0.97 0.86-1.10
ASAQ FDC 0.86 0.29-2.55
AL 0.79 0.52-1.21

42. Synthèse
• Dans les pays où AS+AQ est 1ere ligne,
l’efficacité de AS+AQ étaient >90%
– Égale ou meilleure que le comparateur dans tous les
essais
• <90% un des sites des pays suivants:
– Uganda, 89% (95%CI 83%-93%)
– Rwanda, 84% (95%CI 76%-89%)
– Kenya, 89.6% (95%CI 83%-93%)

43. Analyse sous-groupe
• Enfants âgés de 6mois-3ans à risque de
recrudescence (P<0.030 pour toutes les
comparaisons)
• Vomissements plus fréquents chez les jeunes
enfants, mais ce n’etait pas un facteur de rique
d’échec
• Au Rwanda, risques de vomir AS+AQ
– Pas différent de DP
– Mieux toléré que AS+SP: 69% de réduction (P=0.013)

44. 100%
90%
80%
Cumulative clearance
70% Fever
Parasitaemia
60%
50%
40%
30%
Clairance parasitaire 20%
10%
0%
0 1 2 3
Day
4 5 6 7
• admission: parasitémie plus élevée
– Jeunes patients (P<0.001)
– patients sans gametocytes (P<0.001)
• Temps médian de clairance parasitaire = 2 jours
• Pas de difference entre AS+AQ et autres ACT
comparators
• Risques plus élevés de rester parasitémique au
jour-3 (P<0.001)
– AQ mono, OR=12.64
– CQSP, OR=28.32
– AQSP, OR=5.74

45. 100%
90%
80%
Cumulative clearance
70% Fever
Parasitaemia
60%
50%
40%
30%
Clairance de la fièvre
20%
10%
0%
0 1 2 3 4 5 6 7
Day
• Temps médian = 1 jour
• Pas de difference entre AS+AQ vs
– AQ alone
– fixed ASAQ
– DP
– AQSP (P>0.147 for all comparisons)
• Risques plus élevés de rester fébrile au jour-2
– ASSP OR=1.80 (P=0.011)
– CQSP OR=4.20 (P=0.001)
– AL OR=2.35 (P=0.001)

46. Gametocyte
• Avec AS+AQ, la densité d’incidence de la
gamétocytémie en post-admission : 19.2%
• Risques plus élevés (P=0.001) dans les groupes :
– CQSP (HR=2.25)
– AQ mono (HR=2.59)
– AQSP (HR=1.75)
• Risques moins élevés (P=0.001)
– AL (HR=0.57)
– DP (HR=0.39)
• Pas de différence de risque avec
– ASAQ fixed combination (HR=1.07, P=0.587)

47. Portage de gametocyte
(pour 1000 PWG)
• Moins élevé avec AS+AQ (P≤0.009)
– 20% de réduction vs AQ (from 57 to 47)
– 119% de réduction vs AQSP (from 46 to 21)
– 211% de réduction vs CQSP (from 159 to 51)
• Plus élevé dans le groupe AS+AQ (P=0.001)
– 55% d’augmentation vs AL (from 21 to 46)
– 73% d’augmentation vs DP (from 10 to 38)

48. Evènements adverses (EA)
• 25 différents types d’EA sur 28 jours
• Définition standardisées
• 38% (22%-68%) de patients traités avec AS+AQ ont
eu >1 EA
– 68% seulement 1 EA, 20% 2 EA
• Pas de différence entre ASAQ non-fixed vs. FDC
• Differences pour >1 AE
– 36% réduit avec AL (P=0.001); Uganda
– 57% réduit avec DP (P=0.001); Uganda, Rwanda

49. Conclusions
• Cette méta-analyse à partir de données
individuelles confirme la valeur du
traitmement AS+AQ (efficacité 94.6%) pour
traiter le P. falciparum en Afrique Sub-
Saharienne
• Les variations d’efficacité d’ASAQ pourraient
être associées à la résistance des parasites
• Sur 25 des 28 sites, ASAQ rencontrent les
critères de d’efficacité >90% après
genotyping

50. Remerciements
• Patients and investigateurs de tous les sites
• Les investigateurs suivants pour fournir les
données:
– J-P Guthman, Epicentre, Paris, France
– G Dorsey, University of San Francisco, USA
– SB Sirima, CNFLP, Burkina-Faso
– U D’Alessandro, C Karema, Kwagonda, Prince Leopold
Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium and
National Malaria Control Program, Kigali, Rwanda.
– P Brasseur, IRD, Sénégal
– A Martensson, Karolinska Institut, Sweden
• DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative)
pour permettre cette analyse

51. Conclusions
• La collecte des données et leur assemblage
doit continuer et être accessible
– informer les décideurs de santé
– les médicaments obtiennent les autorisations
internationales
• Effort de standardisation pour permettre de
combiner les données de qualité dans des
bases de données internationales
• WARN : World Antimalarial Resistance
Network. Clinical efficacy of antimalarial
therapy. Malaria Journal (2007) 6:119.

52. Remerciements
• Patients et enquêteurs de tous les sites
investigués