Facteurs familiaux liés à la resistance ou à la susceptibilite vis à vis du paludisme - Conférence de la 1ère édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DOMARLE Olivier

1. FACTEURS FAMILIAUX liés
à la RESISTANCE ou à la SUSCEPTIBILITE
vis à vis du PALUDISME
Facteurs Environnementaux
et Facteurs Génétiques qui
Influencent
la Sensibilité au Paludisme.
Centre International de Recherches Médicales de Franceville, Gabon.
Gabon.
Bourse de soutien de la Société de Secours des Amis des Sciences.
Sciences.

2. Virulence,
Polymorphisme et
variation antigénique
Résistance innée Niveau de
Réponse immunitaire transmission
Protection

3. Facteurs de protection contre le paludisme:
+ + =
inoculation
inoculation niveau de
transmission/exposition
échecs
échecs infection stade sanguin
infection stade sanguin immunité stade pré-
érytrocytaire
densité parasitaire
densité parasitaire immunité anti-parasitaire
(âge) et protection innée
seuil pyrogène
seuil pyrogène immunité anti-maladie (DP, âge)
accès simple, accès sévère, décès.

4. Disparité des sujets dans une même population:
Quels sont les 14
facteurs qui 12
peuvent expliquer
10
une telle disparité
d’un phénotype 8
parasitologique dans 6
une population
4
vivant dans le même
environnement ? 2
0
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
Fréquence de lames positives pour Plasmodium falciparum
Données recueillies en 1994 et 1995
sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.

5. Distribution familiale des MDPA (moyennes de
densités parasitaires ajustées):
fratries
Données recueillies en 1994 et 1995
sur 126 enfants scolarisés de 32 fratries de Dienga, Gabon.
Comparaison de moyennes, test ANOVA P<0,01.

6. Distribution familiale des MDPA et des fréquences
d’infections par P. malariae :
Distribution familiale des 100
Fréquences des infections
MDPA. ANOVA P<0,01.
par P. malariae (%)
F116
Distribution familiale des
F10
F51
F278
infections par P.malariae. 10
F80
r2 = 0,87
Kruskal-Wallis P<0,05.
F73
F21
F149
F178
1
Corrélation entre les 2 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50
variables. MDPA
Moyennes et déviations standards.
Données recueillies en 1998 sur 9 fratries

7. Les fratries et les phénotypes parasitologiques:
2,0
50 Délai de
Délai de réinfection (semaines)
0
1,5
réinfection
Fréquence des infections à
Fréquence des infections à
40
5
1,0
30
10
P. malariae
P. malariae
0,5
MAPD
20
15
0,0
MDPA
10
20 -0,5
0
25 -1,0
-10
30 -1,5 Fréquence des
infections par
F116
F73
F178
F149
F80
F278
F51
F10
F21
P.malariae
Fratries
Moyennes et déviations standards.

8. Les enfants membres d’une même Les fratries partagent un
fratrie ont un niveau de sensibilité environnement et un
plus homogène qu’un ensemble patrimoine génétique
d’enfants de familles différentes. commun.
Quels sont les facteurs qui
peuvent expliquer la distribution
familiale de la sensibilité au
paludisme ?
Facteurs liés à la transmission ?
Facteurs génétiques ?
Facteurs immunologiques ?

9. Le Village de Dienga:
Cameroun
Gu inea
N Mosaïque de
Equatorial
photos aériennes
prises en 1/99 et
6/99.
Franceville
(C.I.R.M.F.)
N
Dienga
Congo
100 km
Avec l’autorisation
d’Hugo Pilkington.
Domarle, O., et al. 1999. Factors influencing resistance
to reinfection with Plasmodium falciparum. American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene 61:926-931.
0 250m
Domarle, O., et al. 2002. Family analysis of malaria
infection in Dienga, Gabon. American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene 66:124-9.

10. Analyse rétrospective des captures de moustiques:
Le taux de
F116
fréquentation des
F149
vecteurs est
Moitié
Moitié
significativement plus Nord F73 F178
F278
élevé dans la moitié
Nord du village que Moitié
Moitié F51
Sud F80 N
dans la moitié Sud.
N
F10
Test de Welch ; F21 0
0 250m
250m
P<0,05.
Indice de fréquentation Foyers
0,406 to 0,540
E.I.R. = 100/an Route
0,271 to 0,405 principale
0,136 to 0,270
0 to 0,135

11. Comparaison de la différence Nord/Sud d’exposition aux
vecteurs et des phénotypes parasitologiques.
Moyenne % des lames
MDPA (P.falciparum) positives pour P.malariae.
0,33 to 0,82 20 to 32
0,19 to 0,33 17 to 20
-0,05 to 0,19 8 to 17
-0,58 to –0,05 2 to 8

12. Trape, J.-F., et al. 1992. Vector density gradients and the epidemiology of urban malaria in Dakar, Senegal. American Journal
Trape, J.- al. Senegal.
of Tropical Medicine and Hygiene 47:181-189.
47:181-
500
Nombre d'An. arabiensis pour 100 pièces
Dispersion
d’Anopheles 400
arabensis en An. arabiensis saison sèche
fonction de la
An. arabiensis saison humide
distance entre un 300
marécage et les
habitations 200
100
0
0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910
Distance (m)

13. Trape, J.-F., et al. 1993. Malaria morbidity among children exposed to low seasonal transmission in Dakar, Senegal and its
Trape, J.- al.
implications for malaria control in tropical Africa. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 48:748-756.
Africa. 48:748-
Impact de la 1,2
transmission sur le
morbidité. 1,0 incidence minimale
Taux d'incidences annuelles
incidence maximale
0,8
zone
hypoendémique 0,6
urbaine de Dakar,
quartier très 0,4
homogène.
0,2
0,0
0-160 160-285 285-410 410-535 535-660 660-785 785-910
distance (m)

14. Polymorphisme des érythrocytes:
Groupe sanguin (nonO / O).
Trait drépanocytaire (AA / AS).
Phénotype de la G6PD (non déficient / déficient).
Génotype de la G6PD (pas d’allèle A- / allèle A-).
Aucune relation avec les phénotypes parasitologiques.
Délai de réinfection.
Fréquence des infections par P.malariae.
MDPA.

15. Analyse de ségrégation: preuve de l’existence d’un
contrôle génétique de l’infection.
Abel, L., et al. 1992. Segregation analysis detects a major gene controlling blood infection levels in human malaria. American
al.
Journal of Human Genetics 50:1308-1317.
50:1308-
Chez 42 familles Camerounaises
mise en évidence d’un gène récessif majeur qui contrôle le niveau de
l’infection.
Rihet, P., et al. 1998. Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in a suburban area and a rural area in
Rihet, al.
Burkina Faso. Genetic Epidemiology 15:435-450.
15:435-
Chez 53 familles rurales et 43 familles urbaines du Burkina Faso
Garcia, A., et al. 1998. Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidence for a complex genetic model.
al.
American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:480-488.
58:480-
Chez 44 familles du sud-Cameroune
mise en évidence de facteurs génétiques complexes qui contrôlent la densité
parasitaire ; effet plus marqué chez les enfants que chez les adultes.

16. Y
Y
Y Y
TNF
PNN
Y
CTL
TNF
Hépatocyte
IL-8
Y
Y Y
Y Y
Y Y
Y
Y
Y
TNF-α
TNF MØ ADCC
C PA
IFN-γ
Y Y
YYYY
YYYY
YYYY
YYYY
CD4
LyB
Y
Y

17. Corrélation familiale de la réponse immunitaire
Aucan, C., et al. 2001. Familial correlation of immunoglobulin G subclass responses to Plasmodium falciparum
Aucan, al.
antigens in Burkina Faso. Infection and Immunity 69:996-1101.
69:996-
Corrélation familiale de la réponse humorale (IgG et sous classes)
spécifique d’antigène des stades sanguins de P. falciparum.
« La réponse IgG-sous classe dirigée contre les antigènes des stades sanguins de P. falciparum
est partiellement influencée par les facteurs génétiques humains. »
Stirnadel, H., et al. 2000. Assessment of different sources of variation in the antibody responses to specific malaria
Stirnadel, al.
antigens in children in Papua New Guinea. International Journal of Epidemiology 29:579-586.
Guinea. 29:579-
Agrégation familiale de la réponse IgG spécifiques ; facteurs génétiques ou
environnementaux ?
Sjöberg, K., et al. 1992. Genetic regulation of human anti-malaria antibodies in twins. Proceedings of the National
Sjö berg, al. anti- twins.
Academy of Sciences of the USA 89:2101-2104.
89:2101-
Les taux d’anticorps spécifiques sont plus concordants chez les jumeaux
monozygotes que chez les jumeaux dizygotes vivants dans le même
environnement régulation génétique de la réponse humorale.

18. Analyse de ségrégation et analyse de lien
Amadori, A., et al. 1995. Genetic control of the CD4/CD8 T-cell ratio in humans. Nature Medicine 1:1279-1283.
Amadori, al. humans. 1:1279-
Le ratio CD4+/CD8+ est génétiquement contrôlé.
Garcia, A., et al. 1998. Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels: Interest of the 5q31-q33
al. levels: 5q31-
chromosome region. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58:705-709.
region. 58:705-
Rihet, P., et al. 1999. Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infection levels and other complex traits
Rihet, al.
related to human malaria infection. Parassitologia 41:83-7.
41:83-
Le niveau d’infection au stade sanguin est sous contrôle d’un complexe
génétique associé à la région chromosomique 5q31-q33.
Les variations de cette région expliquent 45% de la variance de la charge
parasitaire.
Chromosome 5q31-33:
• Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12)
• CD14
• CSF2 (Stimulating Colony Factor)
• IRF1 (Inferon Regulating Factor)

19. CONCLUSION
Facteurs expliquant la disparité du phénotype
MDPA dans une population
• Les facteurs liés à la transmission semblent jouer un rôle mineur en
zone de forte transmission.
• Les facteurs génétiques liés aux globules rouges plutôt associés à la
résistance contres les accès graves ?
• Les facteurs immunologiques, sous contrôle
génétique, jouent probablement un rôle majeur.
Effet additif très probable
• Facteurs liés aux souches de P. falciparum
circulantes ?

20. CONCLUSION
Intérêts de l’étude familiale:
• Sujets partageant le même environnement (domicile, pratiques
sociales…).
• Sujets partageant un patrimoine génétique commun.
Sélection des facteurs influençant la sensibilité ou la résistance
contre le paludisme.
Approche permettant de comprendre comment
interagissent les facteurs qui contrôlent le
niveau individuel de la sensibilité