Immunité anti-maladie versus antiparasite: quel rôle du niveau de transmission et quelles implications pour le développement d’un vaccin - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - IYALOO Diana Pillay et KEITA Mory

1. Immunité anti-maladie versus anti-
parasite: quel rôle du niveau de
transmission et quelles implications
pour le développement d’un vaccin
8ème édition , Atelier International Paludisme, Madagascar
Iyaloo Diana Pillay
Mory Keita
Mots Clés: Immunité, anti-maladie, anti-parasite, transmission, vaccin
Date:25 Mars 2011
1

2. Introduction
• Le Plasmodium peut provoquer deux principaux types de réponse
immunitaire:
1. L'immunité anti-parasite et
2. L'immunité anti-maladie (anti-toxique)
2

3. 1. L'immunité anti-parasite
3

4. Définition
• Théoriquement:
Réponse à médiation cellulaire + Réponse d'anticorps = l’élimination du parasite
• En générale:
Cette immunité = partielle
se développe qu’après plusieurs années d'exposition
Des facteurs probables:
1. Le polymorphisme antigénique,
2. Une faible immunogénicité des antigènes,
3. La capacité du parasite à interférer avec le développement des réponses
immunitaires
(Good M., 2005) 4

5. L'acquisition de l‘Immunité anti-
parasite
• Le processus: peu connu
• Les observations et conclusions des études effectués sont divergents
• En générale,
Le développement de l'immunité anti-parasite
Niveau de transmission en fonction de l'âge
5

6. Le développement de l'immunité anti-parasite
serait lié à l'intensité de transmission (1)
Des études ont rapporté :
•Des niveaux réduits d'anticorps dirigés
contre des sporozoïtes et les antigènes de
surface , après l'introduction de
moustiquaires
(Tanzanie: Metzger WG et al. 1998; Askjaer N
et al. 2001)
(Askjaer N et al. 2001)

7. Le développement de l'immunité anti-parasite
serait lié à l'intensité de transmission (2)
Des études ont rapporté :
•Des taux réduits d'anticorps dirigés
contre les antigènes mérozoïtes chez
les enfants et les femmes enceintes
après l’introduction de moustiquaires
(Kenya: Kariuki SK et al. 2003a, 2003b)
7

8. Le développement de l'immunité anti-parasite
serait lié à l'intensité de transmission (3)
Les points saillants de ces études:
• La réduction du niveau de transmission retarderait ou empêcherait
l'acquisition de cette immunité anti-parasite
• Ainsi, les moyens de contrôle pourraient avoir un impact négatif à long
terme sur la morbidité et la mortalité palustres (Trape J et al. 1996, Snow
RW et al. 1998)
8

9. Le développement de l' immunité anti-parasite -
en fonction de l'âge de la personne (1)
D’autres études:
•L'immunité anti-parasite est acquise
largement en fonction de l'âge
•Notamment avec la maturation du
système immunitaire
(En Gambie et en Tanzanie: Drakeley CJ et al. 2000, Drakeley Gambie: (Drakeley CJ et al. 2000)
CJ et al. 2005, Reyburn H et al. 2005, Filipe J. et al. 2007)
9

10. Le développement de l' immunité anti-parasite -
En fonction de l'âge de la personne (2)
Les points saillants de ces études :
•Cette immunité serait donc indépendante du niveau de transmission du
Plasmodium???
•Ainsi, des moyens de contrôle qui réduiraient la transmission de Plasmodium
vont être bénéfique (Baird JK 1995 )
10

11. L'immunité anti-parasite: L'intensité de
transmission & l'âge de la personne
• Des études dans le nord de la Tanzanie ont établit une connexion entre
l'intensité de la transmission et l'âge de la personne
(Bødker R et al. 2006)
11

12. Les grandes lignes de ces études
L'immunité anti-parasite
Acquisition
>2 ans
Durée
demi-vie > 20 ans
Le Développement
i. Taux de transmission > 0,1 piqûres
infectantes/an
Dominé par des processus physiologiques liés
à l’âge de la personne
ii. Taux de transmission < 0,1 piqûres
Tanzanie: (Bødker R et al. 2006)
infectantes/ an
Le niveau de la parasitémie est similaire dans
tous les groupes d'âge.
12

13. L’immunité anti-parasite - Spécifique aux
souches de Plasmodium
• Due à des variations antigéniques, l'immunité anti-parasite acquise lors
d’une exposition à une souche de Plasmodium n’exclut pas la possibilité
d’une infection par une autre souche.
(Culleton RL et al. 2011)
13

14. Vaccin anti-parasite: Contexte
• Alors qu’en générale, l’immunité anti-parasite se développe au fil des années,
des vaccins pourraient stimuler le développement de cette immunité.
• Un vaccin anti-parasite pourrait donc , en théorie, empêcher la propagation
de Plasmodium dans des zones à haute transmission où les outils de lutte
actuels sont insuffisants pour contrôler la transmission.
(Roberts L et al 2007)

15. Profil Requis: Vaccin anti-parasite
•Aucun avantage clinique immédiate en terme de protection contre la toxicité de
Plasmodium
•Mais ils bénéficieraient la communauté au sens large en empêchant la transmission
15
(R.Chilengi & J.Gitaka, Malaria Journal,
2010)

16. Vaccin anti-parasite: Perspective
Pré-érythrocytaire
Le vaccin candidat le plus avancé:
Le RTS, S (Phase 2b) - démontre une
éfficacité de 53% contre les épisodes
cliniques chez les enfants au Kenya
et en Tanzanie
Les antigènes ciblés dans la préparation des Vaccins
Le Stage Sexué
(Bejon P et al 2008, WHO: Malaria Vaccine Rainbow Tables 16)

17. 2. L'immunité anti-maladie
17

18. Mécanisme de l’immunité anti maladie
Développement du paludisme maladie
Production et rôle du TNF-a (tumor necrosis factor) au cours du paludisme (d’après Hommel).
γ -IFN : interféron gamma ; GM-CSF : macrophage colony stimulating factor ; IL : interleukine.

19. Mécanisme de l’immunité anti maladie
• Paludisme infection ou paludisme maladie ?
Détection de plasmodies # paludisme maladie
Patients non immuns: Paludisme infection= paludisme
maladie
Zone endémique: porteurs sains de paludisme.
Le paludisme maladie =symptômes + signes cliniques
+ infection plasmodiale.
Source: http://en.impact-malaria.com

20. Mécanisme de l’immunité anti maladie
• Seuil parasitologique
Par exemple: 0,0001%
• Seuil clinique
(ou seuil pyrogène)
Transition entre présence de parasites et présence de
symptômes
Type de parasite
Etat d'immunité du patient.
Zones endémiques: seuil clinique plusieurs fois >
Il n'existe pas de seuil « universel »
Source: http://en.impact-malaria.com

21. Mécanisme de l’immunité anti maladie
• La tolérance clinique (immunité anti maladie)
Mécanismes encore mal connus
Hypothèse: interruption de TNF et l'IL-6,
responsable de l'accès palustre par libération
d’endotoxine.
Endotoxine plasmodiale
Réponse immune T-indépendants
Source: http://en.impact-malaria.com

22. Rôle de la transmission dans l’immunité anti
maladie
Fortes endémies= bonne immunité contre accès graves
non cérébraux dès 1ère ou 2ème infection (Gupta, 1999).
Immunité: rapide = forme grave et lent = accès simple.
Acquisition lente: 6 à 15 ans selon la transmission
Délétère et nécessite des piqûres infectantes régulières
pour être maintenue (Druilhe, 1987).
Pas d’immunité croisée
Faible endémie: pas immunité et accès grave à tout âge.
Source: http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693

23. Rôle de la transmission dans l’immunité anti
maladie
Source: Trape JF & Rogier C. Parasitol Today 1996;12: 236-240,

24. Rôle de la transmission dans l’immunité anti
maladie
Population indices of immunity to malaria as a function of age in Kilifi, Kenya. Data kindly provided by Prof. Kevin
Marsh and reproduced with permission (Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease
vaccine against malaria, Microbes and Infection 9 (2007) 784-791)

25. Contexte pour le
développement d’un vaccin anti maladie
Preuves: morbidité et décès ont base toxique.
TNF, IL-1 et IL-6 cytokines symptômes
En 1899, Robert Koch déduit l'existence
d'une toxine et proposé l'élaboration
d'antitoxique.
Réduire la morbidité et la mortalité
Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbes
and Infection 9 (2007) 784-791

26. Contexte pour le
développement d’un vaccin anti maladie
Récemment la toxine a été identifiée biochimiquement
Toxine= glycosylphosphatidylinositol, ou GPI
Souris immunisées contre GPI =sensiblement protégées
Efficacité d'un vaccin prototype antitoxiques chez souris.
Immunité acquise raison convaincante = vaccination.
Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,
Microbes and Infection 9 (2007) 784-791

27. Contexte pour le
développement d’un vaccin anti maladie
La composante glycane de synthèse d'un oligosaccharide candidat-conjugué vaccin
antitoxique contre le paludisme.
Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,
Microbes and Infection 9 (2007) 784-791

28. Avantage d’un vaccin anti maladie
Le vaccins anti-maladie n’entrave pas le développement
naturel de l'immunité
Réduction du risque de mortalité de la petite enfance
Pas de suppression de la parasitémie
Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,
Microbes and Infection 9 (2007) 784-791

29. Avantage d’un vaccin anti maladie
Acquisition normale de l'immunité après infection.
Eviter les phénomènes de rebond.
Un vaccin anti maladie sûr et efficace peut servir:
services de santé maternelle et infantile: PEV
compléter les mesures de contrôle
Compléter les autres vaccins antipaludique
Source: Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria,
Microbes and Infection 9 (2007) 784-791

30. Immunité anti maladie
Vs
Immunité anti-parasite
L'immunité anti-maladie L'immunité anti-parasite
Acquisition
Tôt, à l'exposition au Plasmodium Acquise plus tard (>2-3 ans)
Durée
demi-vie > 5 ans demi-vie > 20 ans
Le Développement
i. Taux de transmission > 0,1 piqûres infectantes/an
Dominé par l'ampleur des expositions au Plasmodium Dominé par des processus physiologiques liés à
l’âge de la personne
ii. Taux de transmission < 0,1 piqûres infectantes/ an
- La prévalence de la parasitémie est similaire dans
tous les groupes d'âge.
Implication vaccinale
Avantage: Reduit la mortalité? et la morbidité Avantage: Diminue ou arrête la transmission
Inconvenient: N’arrête pas la transmission, derèglement Inconvenient: Phénomène de rebond, masquer la
du système immunitaire, masquer la parasitémie. maladie, n’est pas stérilisante.

31. Conclusion
L’immunité est un mécanisme très complexe
L’intensité de la transmission a un impact sur l’immunité
La maîtrise des mécanismes immunitaires est
indispensable pour le développement des vaccins
Beaucoup de vaccins sont en phase d’essai
Le contrôle du paludisme est-il l’arrêt de la maladie ou
l’arrêt de la transmission du parasite?

32. Bibliographie
• Askjaer N, Maxwell C, Chambo W, Staalsoe T, Nielsen M, Hviid L, Curtis C, Theander TG, 2001. Insecticide-treated
bed nets reduce plasma antibody levels and limit the repertoire of antibodies to Plasmodium falciparum variant
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• Baird JK, 1995. Host age as a determinant of naturally acquired immunity to Plasmodium falciparum. Parasitol
Today 11: 105– 111.
• Bejon P, Lusingu J, Olutu A, et al. Efficacy of RTS,S ⁄ ASO1E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of
age. New Engl J Med 2008; 359: 2521–2532.
• Bødker R, Hamisi A. Msangeni, Kisinza W, Lindsay SW , Relationship Between The Intensity Of Exposure To
Malaria Parasites And Infection In The Usambara Mountains, Tanzania, Am. J. Trop. Med. Hyg., 74(5), 2006, pp.
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• Chilengi R, Gitaka J, Is vaccine the magic bullet for malaria elimination? A reality check, Malaria Journal 2010,
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• Drakeley CJ, Akim NIJ, Sauerwein RW, Greenwood BM, Targett GAT (2000) Estimates of the infectious reservoir
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• Filipe JN , Riley EM , Drakeley CJ , Sutherland CJ , and Ghani AC , Determination of the Processes Driving
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• Good MF, Vaccine-induced immunity to malaria parasites and the need for novel strategies, TRENDS in
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• Greenwood B. & Targett G. , Do we still need a malaria vaccine?, Parasite Immunology, 2009, 31, 582–586
• Louis Schofield: Rational approaches to developing an anti-disease vaccine against malaria, Microbes and
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• Metzger WG, Maxwell CA, Curtis CF, 1998. Anti-sporozoite immunity and impregnated bednets in
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• Trape J, Rogier C, 1996. Combatting malaria morbidity and mortality by reducing transmission. Parasitol
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34. • Trape JF & Rogier C.: A longitudinal-study of natural malaria infection and the mechanisms of protective
immunity in a community living in a holoendemic area of Senegal. Parasitol Today 1996;12: 236-240.
• Reyburn H, Mbatia R, Drakeley C, Bruce J, Carneiro I, et al. (2005) Association of transmission intensity and
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• Kariuki SK, Lal AA, Terlouw DJ, ter Kuile FO, Ong’echa JMO, Phillips-Howard PA, Orago ASS, Kolczak MS,
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• Kariuke SK, ter Kuile FO, Wannemuehler K, Terlouw DJ, Kczak MS, Hawley WA, Phillips-Howard PA, Orago
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• Roberts L & Enserink M. Did they really say…eradication? Science 2007; 318: 1544–1545.
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[http://www.who.int/vaccine_research/links/Rainbow/en/index.html]
• http://ebookbrowse.com/these-charlotte-joos-partie1-2-pdf-d30992693
• http://en.impact-malaria.com
34

35. Merci de votre attention