Les différentes hypothèses physiopathologiques du paludisme grave cérébral : la séquestration est elle tout ? Apports des modèles animaux et in vitro - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - RAHASIVELO TSIMAHOLY Zanah et TCHIEKOI N'cho Bertin

1. LES DIFFERENTES HYPOTHESES
PHYSIOPATHOLOGIQUES DU
PALUDISME GRAVE CEREBRAL: La
Séquestration est- elle tout? Apports
des Modèles Animaux et In Vitro
TCHIEKOI N’cho Bertin (Cote d’ ivoire)
RAHASIVELO T. Zanah (Madagascar)
Atelier Paludisme 2011 Institut Pasteur Madagascar
1
Mots clés : paludisme cérébral ,physiopathologie, model animal et in vitro

2. • Cliniquement:
Encéphalopathie avec score de Glasgow(adulte) , échelle de
coma de Blantyre(enfants),vérifiée parasitémie à Plasmodium
;exclusion des facteurs de confusion potentiels (hypoglycémie
, autres infections du système nerveux central)
Terrain: non immun (brutal) , immun (après accès simple)
Pronostic: sombre
•Histopathologique:
Cerveau ardoisé ,œdème cérébral ,hémorragie en anneau ou
péri-vasculaire.
PALUDISME GRAVE CEREBRAL
2Impact malaria:model cours 2008; Roll back malaria
2008

3. Crédits : Malcolm Molyneux : Capillaires cérébraux remplis
de formes pigmentées des parasites
(formes tardives)
Crédits : Malcolm Molyneux:
Méronts et autres parasites mûrs
séquestrés dans un capillaire cérébral
HISTO-PATHOLOGIQUE
Crédits : Herbert Gilles : Hémorragie en
anneau caractéristique
Crédits : Malcolm Molyneux
Le cerveau couleur d'ardoise d'un enfant mort de
Neuropaludisme.
3
Impact malaria :2008:model de cours

4. 2 HYPOTHESES PHISIOPATHOLOGIQUE
• PHENOMENE MECANIQUE :
séquestration d’hématies parasitées par des formes matures de
Plasmodium, adhérant aux cellules endothéliales des micro-vaisseaux cerebral
• REACTION IMMUNO-PATHOLOGIQUE:
(TNF-a, IFN-g, IL1, IL6...) et différents produits métaboliques (NO, acide lactique …) sont produits, en cascade
• Chacun a son heure de gloire ,defenseurs ,implication thérapeutique .
l’intervention de cytokines ou autre médiateur
4
Impact malaria :octobre 2008 :Model de
cours;Amante FH,al :J.immun.2010 ;Hunt
al:Trends immun 2003

5. 5
Pr Jean Marie Saissy: Paludisme grave
,2010

6. JINNING LOUE ET al: clinical microbiology 2001
.
6
Importance of other blood cells in the modulation
of pRBC binding in the pathogenesis of CM. The
malarial parasite (pRBC) stimulated the host
immune response, notably an expansion of Th1
clones, leading to overproduction of IFN-γ.

7. Autres facteurs:
• Microparticules circulantes
• Altération des membranes hémato- encephalique
7
Combes V et al,Int.J.parasitolol,2006
Peret MF et al,J.Neurosci,2005

8. 8
Pr Jean Marie saissy,Paludisme grave,2010

9. THEORIE MECANIQUE : MODELS ANIMAL ET IN-
VITRO
La séquestration :
adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales des capillaires
veineux ( molécules parasitaire +récepteurs cellules endothéliales)
accentuée : blocages dans les capillaires ( déformabilité moindre des
hématies parasitées +« rosettes »)
Model animal :
Souris C57BL/6 : injection plasmodium de berghei ANKA :déplétion LTCD8+
Réduction de l’accumulation de globule rouge parasités dans le
cerveau ( cellule endothélial) de souris infectée
Haque A,al:Plos pathol 2010; Fiona h ,al: journal of immunology 2010 ;France
fazar b,al:Plos Pathog 2010 9

10. Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi chez le singe rhésus
modèle de la séquestration des globule rouge parasités
Model in vitro :
Culture de veine ombilical humaine , microvascular du derme :
expression accrue de molécules favorisant l’adhésion (ICAM I)
renforcement de cytoadherence
Langhorn,al 2011 Malaria journal:10:23 ,Pr Saissy :2010 ;
Crédits : Marcel Hommel
Cytoadhérence de schizontes de P. falciparum (
notez la surface bosselée des globules rouges infectés)
à des cellules en culture in vitro.
10

11. 1. Théorie Mécanique (Séquestration)
Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi
chez le singe rhésus modèle de la séquestration
des globule rouge parasités
Model in vitro :
Culture de veine ombilical humaine , microvascular
du derme : expression accrue de molécules
favorisant l’adhésion (ICAM I) renforcement de
cytoadherence

12. Model in- vitro suite
Culture in-vitro de cellule endothéliale:
• Activation de la voie apoptotique
• Augmentation de l’ ICAM -1
• Auto renforcement de la cytoadherence
12Viebig,al , journal malaria ,2005

13. 2. Théorie Immunopathologique
(Cytokines)
A)- Modèle Animal
CLARK et al. Méd. Trop.1995: souris parasitées
(P. berghei ANKA)
• rôle médiateur (TNF): stimulation
macrophages au cours lésions neurologiques
GRAU et al. Méd.Trop. 2002: souris parasitées
(P. berghei ANKA)

14. 2. Théorie Immunopathologique
• CD4+(L3T4+ helper) lesions neurologiques
• anti L3T4+ blocage signes neurologiques
• Souris thymectomisées, irradiées: pas atteinte
cérébrale
• transfert L3T4+ (souris decedées lesions
neurologiques) à souris parasitées (P.
berghei) évolution maladie

15. 2. Théorie Immunopathologique
Togbe D. et al. PLos one 2008: souris (P.
berghei ANKA)
• role+++ recepteur LTb et recepteur TNF
Histopathologiques (souris): accumulation
macrophages (capillaires cérébraux) TNF
modifications cellules endothéliales+++

16. 2. Théorie Immunopathologique
B)- Modèle in Vitro
Stimulation monocyte et macrophage
humain/ antigène brut ou purifié de P. f
• Relation: TNF et rupture schizontes
• chloroquine et pentoxifylline inhibent
sécrétion TNF
P.RINGWALD. Médecine Tropicale. 1995

17. 2. Théorie Immunopathologique
HUNT NIC. et al.2009: culture cellules isolées
de rate cytokines immunomodulateurs
(lesion des vaisseaux)
+++ CD4+, IF: phase précoce
CD8+ : phase tardive
chloroquine, anti TNF: améliore pas
le suivi chez l’enfant.
Chaque modèle: modeste contribution
(compréhension et éventuelle PEC adjuvante)

18. II. DISCUSSION
Importance Séquestration: avis partagés évolués
avec les années.
1995:
: Ockenhouse et col.1995: nature proteine
membranaire:
confirmation  un rôle central (neurologique: coma,
histopath: œdème cérébral, physiopath:
hémoconcentration et stase sanguine)
: CLARK et al.1995: souris parasitées (P. berghei
ANKA Immunopath  connaissance et maitrise+++
(traitement adjuvant)

19. II. DISCUSSION
Anatomopatholiques: nouvelle approche
lésions inadéquation avec le rôle central de
séquestration.
2000:
Combinaison 2 hypothèses
GRAU et al.2002 (souris: P. berghei ANKA)

20. II. DISCUSSION
HUNT NIC. et al.2009: culture cellules isolées
de rate
Togbe D. et al.2008: souris (P. berghei ANKA

21. CONCLUSION
• Mécanismes loin d’être élucidés, malgré les apports
des modèles animaux et in vitro des nombreux travaux
• Bien qu’une caractéristique nécessaire, la
séquestration n’est pas suffisante pour expliquer à elle
seule l’évolution de l’infection vers le paludisme grave
cérébral.
• Concours de Théorie Immunologique meilleure
compréhension du mécanisme de la maladie et la mise
en place de traitement adjuvant adéquat
• Notre compréhension du paludisme grave cérébral
n’est- elle pas encore bien modeste?