Génétique humaine et susceptibilité au paludisme - Présentation de la 7e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Maeder Muriel Nirina et Rahanitrarinivo Angela

1. Génétique humaine et
susceptibilité au paludisme
Muriel N. MAEDER (Suisse)
Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)
Atelier Paludisme 2009
EVALUATION
par les FACILITATEURS

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3. Génétique humaine et
susceptibilité au paludisme
Muriel N. MAEDER (Suisse)
Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)
Atelier Paludisme 2009
EVALUATION
par les FACILITATEURS

4. Plan
 Définitions
 Résistance à l’infection
 Résistance aux manifestations cliniques
 Discussion
 Conclusion
 Bibliographie
Mots clé: Résistance/susceptibilité, paludisme, hémoglobinopathies, immunité

5. Introduction
Résistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister à
une influence extérieure donnée. Elle se développe via la sélection
naturelle par une mutation aléatoire ou par acquisition de gènes
Résistance/susceptibilité à l’infection: capacité de l’organisme humain d’empêcher/
de ne pas empêcher la pénétration des sporozoïtes dans les cellules
hépatiques ou le développement du parasite dans les érythrocytes.
Résistance/susceptibilité aux manifestations cliniques: capacité de l’organisme
humain de ne pas développer/ développer un paludisme grave suite à
l’infection

6. Introduction
Les points clé de la défense de l’hôte
Stade hépatique
Stade érythrocytaire
Immunité
Inhibition de la pénétration
Inhibition de l’infection
Inhibition des manifestations cliniques

7. Hypothèse
Au sein d’une même population, dans un même environnement,
certaines personnes présentent une forte susceptibilité au paludisme et
d’autres pas .
Facteurs propres à l’Homme
La malaria est la pression sélective la mieux étudiée sur le génome humain
La prémunition n’empêche pas le portage de parasites

8. Hypothèse
Evolution:
La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains

9. Résistance à l’infection
Erythrocytes
Immunologie
Mutation structurelle
Mutation de récepteurs
Mutation fonctionnelle
HbE
Elliptocytose
Ovalocytose
HLA-B53
IL-4
Chr5q31-33
IFN-γ
Ag- Duffy
Glycophorines

10. Résistance à l’infection
Hémoglobinopathies
HbAE
Elliptocytose
Ovalocytose
HbS
HbE
Mutation structurelle
Fenneteau et al., Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36
Mutation ponctuelle ou délétion dans l’hémoglobine
Morphologie modifiée de l’érythrocyte
Inhibe la fixation du parasite sur l’érythrocyte

11. Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581
Résistance à l’infection
Ag- Duffy
Mutation fonctionnelle
Afrique P. vivax
Asie et Amérique du Sud P. vivax
Récepteur érythrocytaire des mérozoïtes
de P. vivax

12. Résistance à l’infection
Mutation fonctionnelle
Glycophorines A, B, C
Mutation du gène codant la glycophorine
Modification des protéines de glycophorine (récepteurs)
Inhibe l’attachement des plasmodies à la membrane
cellulaire de l’érythrocyte
Tolia et al., Cell, 2005, 122(2), 183-93
Blocage de la première étape
d’invasion des érythrocytes
par les parasites

13. Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
Résistance à l’infection
Mutation des récepteurs
Afrique de l’Ouest
Fulani
Faible prévalence de parasitémie
Faible attaque clinique
Beaucoup d’anticorps antipaludiques
Pas de variation au niveau des globines protectrices
Pas de variation au niveau des autres facteurs de résistance
IL-4

14. Globules
blancs
Noyau
Pathogène
Cellule T
Cellule B
HLA-B53
IL-4
Chr 5q31-33
IFN-γ
Activation des cellules T
Prolifération et différenciation des cellules B produisant les anticorps
Peu d’attaque et haut degré d’anticorps antipaludique
Facteur de résistance à la malaria
Résistance à l’infection

15. Résistance aux manifestations cliniques
Erythrocytes
Immunologie
Mutation structurelle
Mutation fonctionnelle
Groupe O
G6PD-
CR1
Erythrocytes
HbS
HbC
HbEE
Thalassémies α et β
Mutation structurelle
Mutation de récepteurs
TNFα
ICAM
PECAM

16. Résistance aux manifestations cliniques
Hémoglobinopathies
Mutation structurelle
Mutations dans l’hémoglobine
Morphologie modifiée de l’érythrocyte
HbS
HbC
HbEE
Thalassémies α et β
α- et β-thalassémies
Inhibition du développement des parasites dans les érythrocytes
(asphyxies, non-cytoadhérence)
Augmentation de la clearance immunitaire
Inhibition ou réduction du phénomène de séquestration
α- et β-thalassémies

17. Résistance aux manifestations cliniques
Mutation fonctionnelle
Groupe O
G6PD-
CR1
Introduction normale du parasite mais destruction pendant la réplication
Protection contre l’augmentation de la multiplicité d’infection après infection
Réduction ou suppression du phénomène de séquestration
Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192

18. Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69
Résistance aux manifestations cliniques
Mutation des récepteurs
TNFα
Immunomodulateur
9.6% Africains d’Afrique subsaharienne
2.1% Afro-américains
Forte multiplicité d’infection à plusieurs souches de parasites
Accélération de l’acquisition de l’immunité
Diminution du neuropaludisme mais pas anémie
Autres récepteurs: ICAM-1
PECAM-1

19. Conclusion
D’après Kwiatkowski (2005)
Gène Protéine Fonction
Effets rapportés sur le
paludisme
FY Antigène Duffy Récepteur chémokine
Allèle FY*O: protection
complète contre l’infection à
P. vivax
G6PD
Glucose-6-phosphatase
déshydrogénase
Enzyme protectrice contre le
stress oxydatif
G6PD- : protection contre le
paludisme grave
GYPA Glycophorine A
Sialoglycoprotéine
GYPA-/ -B-/ -C-: érythrocytes
résistant à l’invasion de P.
falciparum
GYPB Glycophorine B
GYPC Glycophorine C
HBA α-Globine
Composant de l’hémoglobine
Thalassémie-α+: protection
contre le paludisme grave
mais augmentation des accès
palustres dans certains
environnements
HBB β-Globine
HbS/ HbC: protection contre
le paludisme grave
HbE: réduction de l’invasion
parasitaire
SCL4A1 CD233
Echangeur
chlorure/bicarbonate
Délétion (ovalocytose):
protection contre le
neuropaludisme
Mutations des érythrocytes affectant la résistance au paludisme

20. Conclusion
D’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérence
Gène Protéine
Interaction avec
l’érythrocyte parasité (EP)
Effets rapportés sur le
paludisme
CR1 Récepteur complément 1
Récepteurs liant EP sur les
érythrocytes
Polymorphismes CR1:
associations variables avec le
paludisme grave en Gambie,
Thaïlande, Papouasie
Nouvelle-Guinée
ICAM1
Molécule d’adhésion
intercellulaire 1 (CD54)
Récepteurs liant EP sur
l’endothélium
Polymorphismes ICAM1:
associations variables avec le
paludisme grave au Kenya,
Gabon, Gambie
PECAM1
Molécule d’adhésion
plaquettes-cellules
endothéliales (CD31)
Polymorphismes PECAM1:
associations variables avec le
paludisme grave en
Thaïlande, Kenya, Papouasie
Nouvelle-Guinée

21. Conclusion
Le phénomène d’adhérence dépend de l’hôte et non pas du parasite
Le polymorphisme des gènes de l’hôte et le polymorphisme des
gènes du parasites entraînent une grande complexité d’interactions
Coévolution
Les différentes hémoglobinopathies et autres mutations ne sont pas
essentiels à la survie dans les zones palustres mais sont favorables

22. Discussion
Chromosome X?
Coévolution parasites-Homme, coévolution récente?
Autres gènes?
Pression continue ou discontinue? Zone stable et instable?
Pression multiple? Présence d’autres parasites?

23. Bibliographie
O Fenneteau et al., Aspect cytologique normal et pathologique du sang chez le nouveau-né et le jeune enfant,
Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36
D Carpenter et al., Genetics of susceptibility to malaria related phenotypes, Infection, Genetics and Evolution
2009, 9: 97–103
NH Tolia et al., Structural Basis for the EBA-175 Erythrocyte Invasion Pathway of the Malaria Parasite
Plasmodium falciparum, Cell, 2005, 122(2), 183-93
RA Burt, Genetics of host response to malaria, Int J Parasitology, 1999, 29: 973-79
CTimmann et al., Genome-wide linkage analysis of malaria infection intensity and mild disease, PLoS Genet,
2007, 3(3)
D Labie, Hémoglobinopathies et paludisme à Plasmodium falciparum: un exemple d’effet épistatique négatif ?,
Cahiers Santé, 2006, 16(4): 269-70
JI Freya, Host erythrocyte polymorphisms and exposure to Plasmodium falciparum in Papua New Guinea, Malaria
Journal 2008, 7(1)
SParikh et al., Human Genetics and Malaria: Relevance for the Design of Clinical Trials, J Inf Diseases, 2008,
198 (1): 1255-57
R Cholera et al., Impaired cytoadherence of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes containing sickle
hemoglobin, PNAS, 2008, 22(105)3: 991-96
JR Ryan et al., Evidence for transmission of Plasmodium vivax among a Duffy antigen negative population in
Western Kenya, Am J Trop Med Hyg, 75(4), 2006, pp. 575–581

24. Bibliographie
DP Kwiatkowski, How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about
Malaria, Am J Hum Genet, 2005, 77:171-92
EM Landry et al., Human genetic polymorphisms and asymptomatic Plasmodium falciparum malaria in gabonese
schoolchildren, Am J Trop Med Hyg, 2003, 68(2): 186–90
TN Williams et al., Human red blood cell polymorphisms and malaria, Current Opinion in Microbiology, 2006, 9:
388-94
CE Cavasini et al., Plasmodium vivax infection among Duffy antigen-negative individuals from the Brazilian Amazon
region: an exception?, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2007, 101, 1042-
44
A Ferreira et al., Inhibition of Development of Exoerythrocytic Forms of Malaria Parasites by γ-Interferon,
Science,1986, 232: 881-84
M Vafa et al., Multiplicity of Plasmodium falciparum infection in asymptomatic children in Senegal: relation to
transmission, age and erythrocyte variants, Malaria J, 2008, 7:17
N Mohandas et al., Rigid Membranes of Malayan Ovalocytes: A Likely Genetic Barrier Against Malaria, Blood,
1984, 63(6): 1385-92
JG Beeson and Crabb BS, Towards a Vaccine against Plasmodium vivax Malaria, PLoS Medicine, 2007, 4(12)
AE Fry et al., Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria phenotypes, Genes and
Immunity, 2008, 9: 462–69

25. Merci!