ankara meme hastalıkları derneği 15 aralık 2011 sunumu

1. MEME KANSERĠNĠN
NEOADJUVAN TEDAVĠSĠNDE
HEDEFE YÖNELĠK AJANLAR
Dr Nilüfer Güler
15 Aralık 2011, Ankara
Ankara Meme Derneği Toplantısı
15.12.2011 1

2. Neoadjuvan Tedavi 2011
• Genel Bilgiler
• Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedaviler
• Ulusal Öneriler
15.12.2011 2

3. Neoadjuvan Sistemik Tedavi
Adlandırma Seçenekler
• Primer sistemik tedavi • Kemoterapi
• İndüksiyon tedavisi • Hormonal tedavi
• Preoperatif sistemik tedavi • Hedefe yönelik tedaviler
15.12.2011 3

4. Lokal Ġleri Meme Kanseri(LĠMK)-
Klinik Evreler
• Primer Operabl • Amaç
– Evre II B T3 N0 M0
– MKC şansı vermek
– Evre III A T3 N1 M0
– Memeye göre primer tümör – Prediktif markır
büyüklüğünün fazla olması
• İnoperabl
• Amaç
– Evre III A T0-3 N2 M0
– Evre III B T4 N0-2 M0 – Opere edilebilir hale
– Evre III C T1-4 N3 M0 getirmek
– İnflamatuvar meme kanseri (T4d) – Prediktif markır
y: NAKT sonrası evreleme
15.12.2011 4
AJCC;2010

5. LĠMK
• Tüm meme kanserlerinin % 10-15’i
– (Toplumlara göre %6-%73)
• Türkiye epidemiyolojik çalışması(2483 hasta):
– Evre IIIA % 14
– Evre IIIB %6
• Hacettepe
– Evre IIIA % 10
– Evre IIIB %7
15.12.2011 5

6. LĠMK
Tanı Tedavi öncesi tetkikler
• Kor biyopsi • Hikaye-FM
• İdeal olan 3 farklı noktadan 14- • Tam kan sayımı
Gauge iğne ile alınması • Biyokimyasal tetkikler
• İdeal olan • Toraks CT(2B) Akc gr.
– NAK öncesi:Prediktif • Patolojik değerlendirme
– NAK sırasında:Yanıt • ER,PR,c-erbB-2 çalışılması
– NAK sonrası:Direnç
• Bilateral mammografi ve USG
• Kemik sintigrafisi (2B)
Tümör boyutu ve aksiller lenf
nodlarının boyutları biyopsi • Abdominal CT veya USG veya
öncesinde kaydedilmelidir. MRG (2B)
• Meme MRG,
Fizik muayene halen
• PET-CT?
altın standarttır.
15.12.2011 Cancer 2009;115:1194-1202 J Clin Oncol 2003;21:2600-8 6
NCCN v.1. 2011

7. Operabl Meme Kanseri (T1-3;N0-1)
Primer cerrahi veya Primer KT
• NSABP B18 (1523 hasta) (1988-1993)
• Operasyon 4AC vs
• 4AC operasyon
• NSABP B27 (2411 hasta)(1995-2000)
• 4 AC---Operasyon
• 4 AC---Operasyon---4 Dosetaksel
• 4 AC---4 Dosetaksel---Operasyon
• Hedef: Hastalıksız sağkalım(HS)
Genel sağkalım (GS)
Olaysız sağkalım (OS)
15.12.2011 7

8. NSABP B-27 Şeması
Operabl Meme Kanseri-
T1-3 N0-1; 2411 hasta
Randomizasyon
AC x 4 AC x 4 AC x 4
Tam X 5 Yıl Tam X 5 Yıl Tam X 5 Yıl
Cerrahi Dosetaksel x 4 Cerrahi
Cerrahi Dosetaksel x 4
I II III
15.12.2011 8

9. NSABP B18 ve NSABP B27
ÇalıĢmaları
NSABP B18 NSABP B27
• Ortanca 16 yıllık izlem sonuçları • Ortanca 8,5 yıllık izlem sonuçları
– HS %42 ve %39 – HS (%59-%62-%62) ve
– GS %55 ve % 55 – GS (%74-%75-%75) fark yok
fark yok
– Preop AC’ye T ilavesi pTy oranını
– <50 yaş hastalarda Preop KT
2’ye katlıyor (%13 vs %26)
lehine eğilim
– MKC %65-%34
– İpsilateral nüks %15,4-%9,9
Preop KT postop KT ile eşdeğer etkinliğe sahip. Her iki çalışmada da
pTy elde edilen hastalarda HS ve GS anlamlı olarak daha iyi. Preoperatif
Dönemde AC’ye T ilavesi yanıt oranını arttırmaktadır.
15.12.2011 9
J Clin Oncol 2008;26:778-85

10. NSABP B-18 ÇalıĢması-
Genel Sağkalım
15.12.2011 10

11. NSABP B-18 ve NSABP B-27 ÇalıĢmaları
(pTy ve pTy’siz hastalar)
15.12.2011 11
J Clin Oncol 2008;26:778-85

12. Neoadjuvant Kemoterapi
Metaanaliz
(J Nath Cancer Inst 2005;97:188-94)
9 randomize çalışma ;3946 hasta
Adjuvant vs Neoadjuvant KT
RR
Ölüm 1.0
Hast Prog. 0.99
Uzak met 0.99
Loko-rej nüks 1.22-1.53 (Neoadjuvant KT sonrası
cerrahi yapılmayan;yalnız RT
alan grupta özellikle fazla).
15.12.2011 12

13. 15.12.2011 13

15. YaĢ ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları
GeparTrio ÇalıĢması
<40
yaş
>40
yaş
15.12.2011 15

16. HER2 ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları
GeparTrio ÇalıĢması
HER2
negatif
HER2
pozitif
15.12.2011 16

17. Meme Kanserinde Hedefe
Yönelik Tedaviler
• Hormonal Tedaviler: %60-%70 • RAF/MEK/ERK
• Anti-HER2 tedaviler: %20-%25 • HSP90 inhibitörleri
– Trastuzumab – Tanespimisin
– Lapatinib
– Pertuzumab
• TGF-beta
– Neratinib • PARP
– Trastuzumab-DM1 • FGFR-1
• PI3Kinaz • Anjiogenez inhibitörleri
• mTOR – Bevacizumab
• Src – Küçük molekül ağırlıklı tirozin
• IGFR-1 kinaz inhibitörleri
15.12.2011 17

18. Meme Kanseri-Hedefler
15.12.2011 18

19. ErbB’yi Hedefleyen Tedaviler
Antikor Tirozin Toksin Şaperon
Kinaz İnh. konjugatlar antagonistler
Ligand ı
Ligand Ligand
K K K K TKI K K K K
Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab-DM1 Tanespimisin
Pertuzumab
Reseptör Sinyal Hücre Reseptör
Yıkımı İletimi Ölümü yıkımı
15.12.2011 ADCC 19

20. TRASTUZUMAB
FAZ II ÇALIġMALAR
15.12.2011 20

21. Neoadjuvan Trastuzumab
Faz II ÇalıĢmalar
Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta Patolojik
No tam yanıt
Burnstein 2003 Tras haftalık x12+3 haftada 40 IHK 2+ %19
bir Pak x 4 IHK 3+ %13
Carey 2002 4AC—Pak+Tr(12 hafta) 22 %22
Bines 2003 Tras+Dosetaksel 33 %12
Moluçon 2003 Tras+Dosetaksel 18 %28
Wenzel 2004 Tras+EpiDosetaksel 14 %7
Hurley 2003 Tras+Sisplatin-Dosetaksel 44 %20
Limantani 2003 Tras+Vinorelbin-Dosetaksel 12 %42
15.12.2011 21

22. Neoadjuvan Trastuzumab
Faz II ÇalıĢmalar
Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta Patolojik
No tam yanıt
Grande 2007 EC--- Pak+Gem+Trastuzumab 20 %50
Masuda 2009 4FEC100--- Pak+Trast 12 hafta %55,8
Chia 2009 4FEC---- 4(Dose+Karbo+Trast) %60
Ro 2009 6(Pak+Gem+Trast) %58,5
Wildiers 2009 6( Kape+Dose+Trast),3 hafta %48
6( Kape+Dose) %19
15.12.2011 22
Cancer 2010;116:2856-67

23. TECHNO ÇALIġMASI:
217 hasta
T>2 cm ve
 İnf meme kanseri
pTy: %39 pTy pTy yok p değeri
3 yıllık HS %88 %73 0.01
3 yıllık GS %96 %86 0.025
Kardiyak yan etki %3,7 MKC oranı %64 23
J Clin Oncol 2011;29:3351-57

24. TECHNO ÇALIġMASI
15.12.2011 24

25. TRASTUZUMAB
FAZ II ve FAZ III
RANDOMĠZE ÇALIġMALAR
15.12.2011 25

26. MDACC ÇALIġMASI
2004)
Operabl
IHC +++
veya FISH+
Evre II-IIIA
15.12.2011 26

27. HER2 pozitif Operabl Meme Kanseri-
Neoadjuvan Trastuzumab
Patolojik Tam Yanıt Oranları (n=42)
HR+ %27,2 vs %61,5
HR- %25 vs %70
15.12.2011 27

28. MDACC ÇalıĢması
• Randomize ve açık çalışma toplu değerlendirme
(64 hasta)
+Trastuzumab - Trastuzumab
pTy %60 %26,3
HS(3 yıl) %100 %85,3
MKC %56,5 %52,6
Kardiyak
Yan etki
(SVEF %10 düşme) %30 %26
15.12.2011 28
J Clin Oncol 2005;23:3676-85

29. Neoadjuvan Herceptin ÇalıĢması-NOAH ÇalıĢması
15.12.2011 29

30. ORR %89 vs %77
15.12.2011 30

31. NOAH ÇalıĢması :
Preoperatif KT +/- Trastuzumab-LĠMK
Patolojik TY meme/aksilla
p<0.001
KT+Trastuzumab %38
Yalnız KT %19
225 hasta
3 yıllık Olaysız sağkalım
%71 vs %56 (p=0.013)
MKC oranı %23 ve %13
EJSO 2011;37:856-63
15.12.2011 31

32. NOAH ÇalıĢması-
Kardiyak Yan Etkiler
HER2 pozitif HER2 negatif
Tras+ Tras- Tras-
Tüm olaylar 13(%11) 12(%11) 2(%2)
Angina pektoris 5 5 0
Aritmi 1 0 0
Bradikardi 0 1 0
SVEF 2 0 0
Palpitasyon 3 2 1
Sinüs taşikardisi 0 1 0
Taşikardi 4 4 1
15.12.2011 32
Lancet,2010

33. GeparQuattro ÇalıĢması
Referans grup: Her-2 negatif tümörler; aynı tedavi- trastuzumab yok.
15.12.2011 33

34. GeparQuattro ÇalıĢması
• Toplam hasta sayısı: 1509 hasta;445 hasta
HER-2 pozitif (Evre I-III)
– pTy(Noninvazif rezidü): %31,7 vs %15,7
(p<0.001)
– 4 siklus AC’ye(EC) yanıtsız %16,6 hastada pTy
– MKC oranı %63,1 vs %64,7
– 3 hastada konjestif kalp yetmezliği
15.12.2011 J Clin Oncol 2010;28:2024-31 34

35. H2269 ÇalıĢması
Randomize Faz II ÇalıĢma
• Hasta Grubu: T3-T4 HER2 pozitif
• 1. Kol Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x4,21 günde bir
Trastuzumab haftada bir IV
• 2. kol Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x 4; 21 günde bir
• pTy %40 ve %7,1
• MKC %53,3 ve %42,9
• SVEF’te %10-15 düşme % 13 ve %6,8
15.12.2011 35

36. Neoadjuvan KT+Trastuzumab
Faz II-III ÇalıĢmalar-SONUÇ
• Faz III çalışmalar
– pTy oranı yaklaşık 2 kat daha yüksek :%31,7- % 65,2
arasında değişiyor.
– HS, GS ve Olaysız sağkalımda olumlu yönde etkilenme
– MKC oranı aynı
• Faz II çalışmalar
– pTy: %7-%69,8
• Kardiyak yan etki (SVEF’te %10 düşme): %0-%9,4
– Kollar arasında belirgin fark yok
Anti-Cancer Drugs 2011;22:128-35
15.12.2011 The Breast 2011;20:485-490 36
Cancer 2010;116:2856-67

37. 15.12.2011 37
The Breast 2011;20:485-90

38. 15.12.2011 38
The Breast 2011;20:485-90

39. Neoadjuvan KT+Trastuzumab
4 FEC100+4 Dosetaksel-Trastuzumab
Tedavi öncesi Tedavi sonrası
15.12.2011 39

40. Neoadjuvan KT+Trastuzumab
Antrasiklinle veya Antrasiklinsiz
• Retrospektif randomize olmayan bir çalışma
– PakTras-FEC75Tras (235 hasta) ile (1. sütun))
– Dose-Karbo-Tras (65 hasta) karşılaştırması (2. sütun)
• Tedavi başlangıcında kalp hastalığı FEC kolunda az (p=.002)
• pTy %60,6 %43,3 p=.016
• 3 yıllık RFS %93 %71 p<.001
• 3 yıllık OS %96 %86 p=.008
• Ölüm riski HR:0.37 (p=.08)
• Nüks riski HR:0.27 (p=.001)
• Kardiyak yan etki farkı yok
• Sonuç: NAKT tipi hasta ve hastalık özelliklerinden
bağımsız olarak pTy açısından önemlidir (Cancer 2011).
15.12.2011 40

41. NAKT-Trastuzumab
Antrasiklinli-Antrasiklinsiz
• Retrospektif çalışma
• 41 hasta
• Antrasiklinli ve antrasiklinsiz NAKT rejimleri
sonrası pTy ve HS farkı yok (sırasıyla %47,6
ve %55)
15.12.2011 41
Anticancer Res 2011; 31:3041-46

42. HER2 Testi
NAKT Sonrası Tekrarlanmalı mı?
• 143 hasta
– pTy %50,3
– P kısmi yanıt %42,7
– Stabil hastalık %4,9
– Progresyon %2,1
• pTy elde edilemeyen hastaların %33’ünde HER2
+’liğinin HER2 –’liğe döndüğü görülmüş.
• pTy elde edilemeyen hastalarda rezidü tümörde
HER2 testi yeniden çalışılmalıdır.
15.12.2011 Mittendorf EA, et al.Breast Cancer Symp 2008;Abst 150 42

43. NSABP B-41 ÇalıĢması
15.12.2011 43

44. ACOSOG-Z1041 ÇALIġMASI
15.12.2011 44

45. YENĠ ANTĠ HER-2 AJANLAR
FAZ III ÇALIġMALAR
15.12.2011 45

46. Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedavi ÇalıĢmaları
15.12.2011 46
SABCS 2010

47. ÇalıĢma Planı
HER2-Pozitif ?
hayır evet
n=620
EC vs EC + Bevasizumab EC-Doc + Trastuzumab
vs
EC-Doc + Lapatinib
4 x EC Bevasizumab sonrası
yanıt değerlendirmesi
cvp var cvp yok
Doc vs Doc + Bevasizumab 2. randomizasyon: Pw vs Pw + Everolimus
15.12.2011 47

48. HER2-Pozitif ÇalıĢma Protokolu
(son infüzyondan 21-35 gün sonra)
Cerrahi
6 ay boyunca T
n=620
12 ay boyunca T
15.12.2011 48

49. pTy Oranları
Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok
• Memede rezidü
yok
15.12.2011 49

50. Tüm Alt Tiplerde pTy Oranları
• Meme ve nodlarda pCR
15.12.2011 Trastuzumab vs Lapatinib 50

51. Neo-ALTTO-ÇALIġMA PROTOKOLU
C
E
R
R
A
H
İ
15.12.2011 51

52. TEDAVĠ DOZLARI
C
E
R
R
A
H
İ
15.12.2011 *L ile birlikte paklitaksel kullanılmaya başlanınca
52
152 hastadan 54’de L dozu 750 mg’a indirildi

53. Ġlk 6 Haftadan Sonra(KT yok) ve Cerrahi
Döneminde
Toplam Klinik Yanıt
15.12.2011 53

54. Etkinlik/pTy ve tpTy Oranları
15.12.2011 54

55. 15.12.2011

56. NeoSphere: ÇalıĢma Protokolu
TH (n=107)
dosetaksel + FEC q3w x 3
C trastuzumab q3w 5–17 siklus
trastuzumab
E
Operabl veya THP (n=107)
lokal ileri dosetaksel + R FEC q3w x 3
/inflamatuar* trastuzumab + R trastuzumab q3w 5–17 siklus
HER2-pozitif MK pertuzumab
A
KT almamış & HP (n=107)
H docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3
primer tümör trastuzumab +
trastuzumab q3w 5–17 siklus
>2cm (N=417) pertuzumab
İ
TP (n=96)
FEC q3w x 3
dosetaksel +
trastuzumab q3w 5–21 siklus
pertuzumab
Çalışma Dozu: q3w x 4
MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide
*Lokal ileri=T2–3, N2–3, M0 veya T4a–c, herhangi N, M0; operabl=T2–3, N0–1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0 56
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel
3

57. NeoSphere pTy oranları:
ITT Popülasyon Özeti
Trastuzumab+Pertuzumab+Dosetaksel
tedavisi en etkilisidir
p = 0.0198
50 p = 0.0141 p = 0.003
pCR, % 95% CI
40
30
45.8
20
29.0
10 24.0
16.8
0
15.12.2011 TH THP HP TP 57
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
6

58. HER2-Ġkili Ġnhibisyon
1. KT uygulanmak istenmeyen veya KT almak istemeyen
hastalarda Trastuzumab + Pertuzumab veya
Trastuzumab + lapatinib kombinasyonu yeterli etkinliği
sağlayabilir.
2. Pertuzumab, beyin metastazında önem taşıyan
Heregulin’in aktive ettiği HER2-HER3 dimerizasyonunu
önler.
3. İkili blokaj etkin bir tedavi yöntemidir.
15.12.2011 58
17

59. 15.12.2011 59
Curr Opin Oncol 2011;23:547-58

60. 15.12.2011 60

61. 15.12.2011 61
Curr Opin Oncol 2011;23:547-58

62. DĠĞER ÇALIġMALAR
15.12.2011 62

63. Üçlü Negatif Meme Kanseri
15.12.2011 63

64. 15.12.2011 64

65. 15.12.2011 65

66. Ġnflamatuvar Meme Kanseri
• EGF 102580-Faz II Neoadjuvan lapatinib tedavisi
– Tek ajan %30 yanıt
– Paklitaksel+lapatinib %77 yanıt
– En sık yan etki: İshal ve halsizlik (SABCS;2006)
• NCI-0173:Bevacizumab+KT
– 21 hasta; ORR %67
• Semaxanib(SU5416)+doksorubisin
• Pazopanib+Lapatinib vs lapatinib
• Sunitinib+paklitaksel
15.12.2011 66

67. Neoadjuvan Kemoterapi
Protokol pTy oranı % Uzun süreli sağkalım
CMF < 10 10 - 20
Antrasiklin 10 – 30 20 – 40
A-Taksan 30 – 40 40 – 60
KT-Trastuzumab 18-66.7 -----
15.12.2011 67

68. Neoadjuvan Tedavide
Hedefe Yönelik Ajanlar
• Günümüzde HER2 İHK ile +++ veya FISH testi +
olan hastalarda trastuzumab kullanılması onaylıdır.
– Trastuzumab pTy oranlarını yaklaşık 2 kat arttırmaktadır.
HS ve GS’yi olumlu yönde etkilemektedir.
– Kalp açısından yan etkiler azdır ve geri dönüşlüdür.
– KT ile birlikte kullanılmalıdır. Antrasiklinle kombinasyon??
– MKC oranı değişmemektedir.
• Yeni ajanların yeri araştırılmaktadır.
• HER2’nin ikili inhibisyonu etkin bir tedavidir.
15.12.2011 68

69. 1. Tetkik ve tedaviler öncesinde hastanın ayrıntılı öyküsü alınmalı ve fizik
muayenesi yapılmalıdır.
2. Evrelemede PET-CT’nin yeri tartışmalıdır. Seçilmiş olan hastalarda diğer
yöntemlerle tam sonuca varılamadığı zaman istenebilir.
15.12.2011 69

70. LĠMK-
Ulusal Öneriler
1. Sistemik neoadjuvan tedaviler öncesinde kor veya
tru-cut biyopsi ile doku tanısı konulmalıdır ve
tümör tipi, Grade’i, ER-PR-cerbB2 statusu
belirlenmelidir. Alınan doku daha sonra gerekli
görülebilecek çalışmalar ve arşivleme için yeterli
olmalıdır.
2. Kesinlikle yalnız İİAB ile tanı konulmamalı ve tedaviye
başlanmamalıdır.
15.12.2011 70

71. LĠMK-
Ulusal Öneriler
Trastuzumab-Tüm Gruplar
1. Her-2 pozitif tüm hastalarda preoperatif dönemde, bir
kontrendikasyon yoksa Trastuzumab kullanılmalıdır. Ancak
optimum rejim tartışmalıdır. Adjuvan Trastuzumab tedavi
protokolleri uygulanabilir.
2. Her-2 pozitif tüm hastalarda cerrahi tedaviden sonra da
adjuvan tedavi olarak Trastuzumab’a devam edilmelidir.
Trastuzumab tedavisi RT ile eş zamanlı uygulanabilir. Toplam
tedavi süresi , neoadjuvan tedavi süresiyle birlikte 52 haftadır
15.12.2011 71

72. LĠMK
• Mültidisipliner bir hastalıktır.
– Genel cerrah
– Patolog
– Radyolog
– Medikal Onkolog
– Radyasyon onkolojisi yakın işbirliği önemlidir.
Teşekkür ederim.
15.12.2011 72