Psicofarmacologia

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PSICOFARMACOLOGIA
Fernando Ruiz Rey, MD

INDICE
NOCIONES GENERALES
NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL
NEUROTRANSMISIÓN
Dimensión anatómica.
Dimensión espacial.
Dimensión temporal.
Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos
postsinápticos:, primer y segundo mensajero).
Receptores
Clasificación de los receptores.
Propiedades especiales de los receptores.
Modulación alostérica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA
FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450)
FARMACODINAMIA
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)
(fenelzina, tranilcipramina, etc)

Mecanismo de acción
Efectos secundarios
Crisis hipertensiva
Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI
DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS
(imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc)
Mecanismo de acción.
Receptores y efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).
(sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc)
Aspectos farmacokinéticos de los SSRI
DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)
(reboxetina)
DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA
DOPAMINA
(bupropion)
Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA
NOREPINEFRINA (SNRI)
(venfalaxina)

Efectos secundarios
DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA
NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2
(mirtazapina)
Efectos secundarios
DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E
INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)
(nefazodona, trazodona)
Efectos secundarios
DROGAS PSICOESTIMULANTES
(anfetamina, dextroanfetamina, etc.)
Efectos secundarios
DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)
Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto
Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto
Efectos secundarios del litio:
Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas
Efectos secundarios comunes

Efectos secundarios más específicos
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Topiramate
Gabapentin
potencial teratogénico
embarazo
algunos aspectos farmacokinéticos de las dea
Litio
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Gabapentin:
Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.
ASPECTOS GENERALES
Litio.
Valproato
Carbamacepina
Lamotrigina
Gabapentin
Topiramato
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.

Mecanismo de acción (hipótesis dopaminérgica; "depolarization inactivation")
Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias,
Parkinsonismo, akatisia, Síndrome de piza, Síndrome del conejo)
Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales
Trastornos motores tardíos (tardive):
(Diskinesia Tardía, Distonia Tardía, Akatisia Tardía, etc.)
Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto
DA mesocortical: síndrome deficitario inducido por los neurolépticos: Efectos
secundarios debido al bloqueo de otros receptores; alteraciones de la temperatura
corporal, alteraciones oculares, reaciones de hipersensibilidad: cutáneas, hepáticas; etc)
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).
DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS
Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina)
Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. (Hipótesis ocupancia
transitoria de los receptores D2; Equivalencia de los antipsicóticos según su ocupancia
D2;Clasificación de los antipsicóticos según su ocupancia D2; Ligazón al receptor d2:
Aspectos clínicos)
Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis, y otros)
Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis, interacciones, etc)
Embarazo.
Toxicidad.
DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS
BENZODIACEPINAS
Efectos secundarios de las benzodiacepinas
Aspectos farmacokinéticos
Embarazo y lactancia
DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)

Algunos aspectos farmacokinéticos.
ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA
BLOQUEADORAS)
DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio)
Benzodiazeinas.
Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas.
Drogas antidepresivas.
Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas.
Remedios vendidos sin receta médica.
Melatonina.
AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA
GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Aumento de peso
Alteraciones metabólicas de la glucosa
EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS
GENÉRICOS VS. PATENTADOS
PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS
(ciclo sexual, evaluación, estrategias de tratamiento, antídotos farmacológicos, etc.)
PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT
SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.

NOCIONES GENERALES
El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr.
Stephen M. Stahl, reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA.
(Stahl, SM, 2000).

NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL

Aunque el desarrollo cerebral se produce fundamentalmente antes del nacimiento, este
órgano alcanza el 95% de su tamaño normal de adulto a los 5 años de edad. Algunos
procesos que afectan la estructura cerebral, sin embargo, persisten durante toda la vida,
como es la sinaptogénesis; la mielinización y arbolización de los axones y dendritas
continúan, por lo menos hasta la adolescencia. Hay evidencia de laboratorio, que
algunas neuronas pueden dividirse después del nacimiento, ésto puede ocurrir. aún en el
cerebro maduro de mamíferos y, tal vez, en el ser humano. Con estudios realizados con
MRI (Imagen de resonancia magnética) se ha visto que la substancia blanca cerebral
continúa aumentando hasta los 44 años en el lóbulo frontal y hasta los 47 años en el
lóbulo temporal. Sin embargo, la substancia gris cerebral alcanza su máximo al final de
la adolescencia para declinar linealmente hasta la edad avanzada. (Bartzokis, G, 2001)
Bajo el concepto de neuroplasticidad se incluyen una serie de procesos de vital
importancia, por los cuales el cerebro, percibe, se adapta y responde, a una variedad de
estímulos internos y externos.
Un fenómeno importante en el neurodesarrollo y plasticidad del sistema nervioso es la
apostosis celular. Ëste es un proceso de muerte celular autoinfligido ordenado
geneticamente ante ciertas circunstancias. Al contrario de la muerte por necrosis
provocada por injuria celular, la apostosis, es un proceso limpio, en el que que la célula,
reduce su tamaño y desaparece sin causar ninguna reacción inflamatoria secundaria. La
apostosis celular, juega un papel muy importante en el desarrollo del cerebro.
Durante el segundo trimestre de la gestación se ha formado ya la totalidad del inmenso
número de neuronas que emigran para conectarse con otras neuronas, pero un 50% al
90% de estas células desaparecen posteriormente, por un proceso de apostosis.
Las neuronas se generan en el centro del cerebro en formación, de allí emigran a
distintos lugares para hacer las conecciones que permitan un funcionamiento adecuado.
Esta emigración celular está guiada por señales químicas llamadas moléculas de
adhesión. Primero se forma una matriz de células gliales. Las neuronas siguen a las
fibras de estas células gliales como un sendero. Las moléculas de adhesión, tapizan la
superficie de la neurona recién formada. En la superficie de la glía se encuentran
moléculas complementarias a las moléculas de adhesión que permiten a la neurona
migrante, adherirse y fijarse temporalmente como una especie de velcro molecular, y al
mismo tiempo, guian a esta molécula transeunte hacia su ubicación final. La migración
celular se ha completado al nacimiento, pero el crecimiento de los axones neuronales
puede continuar toda la vida, si se activan apropiadamente.
Docenas de factores neurotróficos regulan la supervivencia de las neuronas del sistema
nervioso. Estos factores bañan y nutren a las células nerviosas, sin embargo, si se ligan
a receptores específicos pueden inducir la apostosis celular. Las neurotrofinas, también
regulan la arbolización y la conducen al lugar apropiado para mantener la
neurotransmisión normal.
Durante la formación del cerebro, las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de
crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento,
formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al
sistema nervioso. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al
brote del axón, operando como semáforos, por lo que algunas de estas moléculas se

llaman semaforinas, otras, las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal
ha llegado al lugar que le corresponde.
Con la maduración del cerebro disminuye la formación de conos de crecimiento, pero
persiste la capacidad de eliminar, de reparar y de recontruir sinapsis. Después del
nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su máximo a los 6 años de
vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la
adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La formación y
eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos intensidad.
Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la
eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso destructivo que ocurre
naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.
En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria
glutaminérgica. El ácido glutámico es usado predominantemente en la elaboración de
proteinas, pero también funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminérgica
saca el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa. Esta
glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido
glutámico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesículas
neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. El glutamato es eliminado de la
placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona
presináptica y a las células gliales. Hay varios tipos de receptores glutámicos, el Nmetil-d-asparato (NMDA) es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad.
Una situación patológica, pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda
la neurona de iones calcio, que a su vez activan las enzimas intracelulares con la
acumulación de radicales libres. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan
fácilmente con las substancias vecinas alterando su función y llevando a la célula a su
destrucción.
En el cerebro maduro las manifestaciones de neuroplasticidad incluyen una gran
variedad de procesos entre los cuales se señalan (Manji, HK, 2001):
o
o
o
o
o
o
o

funciones dendríticas;
remodelaje sináptico;
potenciación a largo plazo;
brotes axonales;
extensión neurítica;
sinaptogénesis;
neurogénesis.

NEUROTRANSMISIÓN
El avance de la psicofarmacología ha sido dramático durante los últimos decenios. Ésto
ha permitido controlar muchos desórdenes mentales y ha facilitado el retorno de los
pacientes psiquiátricos a la comunidad, junto con hacer posible un nivel funcional más
alto para muchos de éllos.

El proceso de neurotransmisión es fundamental para la comprensión de la
psicofarmacología. El cuerpo celular de la neurona (centro de las órdenes nerviosas)
envía la transmisión por el axón, una larga prolongación celular que se ramifica (fibras
terminales del axón), para contactar (sinapsis) una dendrita, el cuerpo celular o el axón
mismo de otra neurona. La sinapsis, o sea, el área de contacto del terminal del axón y la
superficie de la otra neurona es donde ocurre la transmisión intercelular.
La transmisión de la superficie presináptica a la postsináptica se realiza quimicamente a
través de los neurotransmisores. Esta transmisión se puede visualizar en distintas
dimensiones.
Dimensión anatómica.
Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. Las
neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final
del axón. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra, sino que al llegar a la
placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores- que son los
encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la
membrana celular de la célula contactada, superficie postsináptica, desencadenando
reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona.
Dimensión espacial.
Untimamente se ha descrito la neurotransmisión sin sinapsis, llamada neurotransmisión
de volumen o difusión. El neurotransmisor enviado por una neurona se desparrama más
allá de la sinapsis, a sitios distantes de élla, pudiendo estimular receptores compatibles
en el radio de difusión del neurotransmisor. El sistema de neurotransmisión no se puede
describir como una central de comunicación telefónica a través de un complejo sistema
de alambrado como lo sugiere la dimensión anterior, sino que más bien, el cerebro se
concibe como un caldo o sopa de neurotransmisores. Este tipo de neurotransmisión es
importante para comprender la acción de las drogas que actúan sobre varios receptores,
y no solo en los receptores de las sinapsis.

Dimensión temporal.
Algunos neurotransmisores desencadenan una respuesta rápida -dentro de los
milisegundos- una vez ocupado el receptor. De este tipo son los neurotransmisores,
glutamato (estimulante de la neurona) y el GABA (inhibidor de la neurona). Otros
neurotransmisores desencadenan una respuesta más lenta -desde varios milisegundos a
segundos. Estos neurotransmisores lentos se llaman a veces, neuromoduladores, ya
que las señales iónicas que desencadenan pueden durar lo suficiente para modular las
respuestas de otros transmisores que actúan subsecuentemente, de tal manera, que este
tipo de neurotransmisores actúan por si mismo y, además modulan la respuesta de otros
neurotransmisores. De este tipo de transmisión son los transmisores monoaminas
(serotonina, norepinefrina) y varios neuropéptidos. Sus señales iniciales pueden durar
segundos, pero sus efectos moduladores que desencadenan diversas reaciones
bioquímicas, pueden durar dias.

Dimensión funcional.
Sucesos presinápticos. En la transmisión con transmisores monoaminas, por ejemplo, se
encuentran en la fibra terminal del axón monoaminérgico, las enzimas para la síntesis de
los transmisores, los receptores para la retoma de las mono aminas del espacio sináptico
y las vesículas que almacenan los neurotransmisores sintetizados. Estas estructuras son
preparadas en el cuerpo celular bajo las órdenes del centro de operaciones de la neurona
presináptica: el núcleo con su carga genética de DNA, y son transportados al extremo
terminal del axón para su uso. La energía necesaria para la síntesis y almacenamiento de
los neurotransmisores proviene de las mitocondrias.
Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón, pero toda la
maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular.
La descarga de los neurotransmisores de las vesículas al espacio sináptico se produce
por un estímulo eléctrico de la neurona presináptica que al llegar a la terminal del axón
abre los canales iónicos de Calcio y Sodio que facilitan la descarga de los
neurotransmisores de las vesículas de almacenamiento.
Sucesos en el espacio sináptico. El neurotransmisor descargado de la terminal del axón
de la neurona presináptica cruza el espacio sináptico para ligarse al receptor específico
ubicado en la membrana celular de la neurona postsináptica. Una vez cumplida su
función, una parte de los neurotransmisores, es metabolizado por enzimas y otra vuelve
de regreso a la neurona presináptica para almacenarse en las vesículas y ser utilizado
nuevamente.
Sucesos postsinápticos. Al transmisor que ha cruzado el espacio sináptico para ligarse al
receptor en el proceso de la neurotransmisión, se le considera el primer mensajero. Al
unirse al receptor el neurotransmisor induce al sistema efector para producir el segundo
mensajero. Este segundo mensajero se encuentra en el interior de la célula
postsináptica. Los segundos mensajeros más conocidos son la adenosina
monofosfatocíclica (cAMP) y el inusitolfosfatilo. Algunos receptores están ligados a un
tipo de segundo mensajero y otros a diferentes segundo mensajeros.
El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos
biológicos de la transmisión. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía
sólo un estímulo eléctrico, pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de
reacciones químicas que pueden durar dias. El estímulo eléctrico inicial es claro en los
neurotransmisores de comienzo rápido, y también explica las acciones iniciales de los
transmisores de comienzo lento.
La cascada de reacciones biológicas desencadenadas, eventualmente alcanzan el nucleo
de la neurona postsináptica, activando o inhibiendo genes específicos, con lo que se
inicia una segunda cascada de reacciones bioquímicas que se esparcen a través de la
neurona postsináptica modificando las condiciones de la célula. Esta última
consecuencia de la neurotransmisión dura dias hasta semanas.
Existen numerosos neurotransmisores y constantemente se siguen descubriendo más.
Los más simples son las aminas (serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina,
acetilcolina, etc.), le siguen los neuropéptidos que son cadenas de aminoácidos como las

hormonas de la pituitaria (ACTH, hormonas de crecimiento, vasopresina, TSH,
prolactina); hormonas circulantes (angiotensina, glucagón, insulina, estrógenos,
hormonas tiroideas, etc.) y hormonas hipotalámicas (corticotrofina, somatostatina,
factores de entrega).
Algunos neurotransmisores son similares a algunas drogas, así la beta-endorfina es
similar a la morfina, la amandamine es similar a la marijuana, y existen receptores
benzodiacepínicos.
Inicialmente se pensó que cada neurona tenía un neurotransmisor específico, pero se ha
visto que hay neuronas que poseen más de un neurotransmisor, habitualmente una
monoamina aparejada con un neuropéptido. Según las condiciones se descarga uno de
los neurotransmisores, o el otro, o ambos neurotransmisores a la vez. Esta multiplicidad
de neurotransmisores en una neurona se denomina cotransmisión. Se podría decir que
es como una polifarmacia natural.
Receptores
El receptor ubicado en la membrana celular está constituido por una cadena de
aminoácidos que serpentea comenzando en el espacio extracelular atraviesa la
membrana celular hasta llegar al espacio intracelular, para luego volver a penetrar la
membrana y serpentear de vuelta al espacio extracelular. Se pueden distinguir tres
porciones de esta cadena, un segmento extracelular, un segmento transmembranal, y un
segmento intracelular.
Frecuentemente los receptores de neurotransmisores y de hormonas tienen 7 segmentos
transmembranales que no se disponen en linea recta, sino que forman un círculo. De tal
manera, que un receptor de este tipo, mirado desde el exterior de la célula, aparece
como un círculo de 7 columnas (los 7 segmentos transmembranales) unidas por una
cadena extracelular de aminoácidos. El centro de este círculo es el sitio donde se liga el
neurotransmisor. Al ligarse el neurotransmisor cambia al receptor, permitiéndole unirse
con una proteina que está en relación con el espacio intracelular, la proteina G. El
receptor unido a la proteina G activa a una enzima que entonces sintetiza al segundo
mensajero. Todo este conjunto de elementos: el neurotransmisor, el receptor
propiamente tal, la proteina G conectora y el segundo mensajero constituyen el sistema
del segundo mensajero. En algunos casos la proteina G es inhibitoria: impide la
formación del segundo mensajero.
Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica
(cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). Los sistemas que producen estos segundos
mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del
segundo mensajero PI.
El segundo mensajero activa enzimas en el interior de la célula, lo que induce a que
estas fosfaticen otra proteinas y enzimas, alterando la síntesis de varias moléculas en el
interior de la célula, dependientes de la regulación por el segundo mensajero. Una de
estas enzimas activa y abre el canal del Calcio, permitiendo su entrada, con lo que
cambia la excitabilidad celular. Pero los cambios más profundos en la función celular
que provoca el segundo mensajero, que requieren cambios en la síntesis de proteinas, es
a través de su acción sobre los genes (DNA) en el nucleo celular.

El segundo mensajero cAMD, por ejemplo, se liga a una enzima, la proteinakinasa,
activándola. Ésta a su vez, va directamente al nucleo celular para activar los factores de
transcripción, mediante un proceso de fosfatización.
Los genes tienen dos regiones. Una región reguladora y una región codificadora. El
factor de transcripción activado, se liga a la parte regulatoria del gene, activando una
polimerasa del ácido RNA, que permite que el DNA de la región codificadora del gene
transcriba su mensaje en el ARN, ésto es, forma una matriz que éste, a su vez, utilizará
más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. El ARN, así transformado
constituye el mensajero mARN, que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar,
proteinas, enzimas, neuroreceptores, proteinas estructurales, etc. en el cuerpo celular de
la neurona postsináptica. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de
escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción, la
información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva
proteina. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma
celular que está lleno de actividad bioquímica. La complejidad del proceso es
asombrosa y, más aún, cuando se considera que la neurona recibe innumerables
contactos sinápticos de otras neuronas, en una interacción constante. La inteligencia de
estos procesos es realmente milagrosa.
Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados
genes de comienzo temprano. Por ejemplo, los genes cJun y cFos, que al ser activados
y formar la matriz del ARN, sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. Estas
son proteinas que trabajan en el nucleo celular, y se encuentran ya presentes a los 15
minutos de la neurotransmisión, pero sólo duran media a una hora. Estas proteinas Jun
y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los
genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. El efecto de los genes
tardíos va de horas a dias, incluso semanas.
El tipo de genes afectados depende de muchos factores, entre otros, el tipo de
neurotransmisor que está enviando el mensaje, la frecuencia de éste y si existe otro
mensaje concordante, o en oposición, enviado por otro neurotransmisor que actúa
concomitantemente.
La neurotransmisión es entonces, como una conversación de neurona a neurona, de gene
presináptico a gene postsináptico. Sin embargo, también la experiencia, la educación,
incluyendo la psicoterapia, contribuyen y modifican esta conversación. Del mismo
modo, las drogas, los fármacos, las enfermedades afectan la neurotransmisión y el
proceso de formación de enzimas y receptores con variadas consecuencias.
Una de las acciones de un neurotransmisor es inducir cambios en la regulación del
número de sus propios receptores mediante la acción del segundo mensajero sobre los
genes, aumentando o disminuyendo la síntesis de éllos. Cuando disminuye la síntesis de
receptores, o sea, disminuye el número de receptores transportados por el axón para
insertarse en la membrana celular, se habla de baja de la regulación (down regulation),
o desensitización. Este proceso toma dias en desarrollarse.
Un neurotransmisor, o una droga, pueden causar una desensitización rápida del receptor,
activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a
su neurotransmisor.

Cuando, por el contrario, el neurotransmisor, o droga, aumentan la síntesis del receptor,
se habla de aumento de la regulación (up regulation). Ësto ocurre especialmete cuando
los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. El
aumento del número de receptores, no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor,
sino que, puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia
Tardía, provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores
dopaminérgicos.
El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba.
Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones
transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos
pilares, forman una gran estructura circular: canal de ion. El ion penetra por el espacio
central formado por estos cinco pilares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio,
Potasio, Sodio y Cloro. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal
manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones. Los canales de iones
pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor.
La compleja estructura de estos canales, con distintos receptores ubicados en las
columnas que constituyen el canal, les concede la capacidad de ser operados por
distintos neurotransmisores y drogas. Algunos de éstos pueden potenciarse o competir
entre ellos si son estimulados simultaneamente.
La acción de los canales de iones es rápida. La entrada de iones al interior de la célula
cambia la excitabilidad de la neurona, facilitando o inhibiendo, la neurotransmisión.
Otro tipo de receptor es el formado por 12 segmentos o regiones transmembranales que
reciben a los vehículos de transporte neuronal que llevan la molécula que debe cruzar
la membrana celular. Las moléculas que necesitan ser transportadas al interior de la
célula se ligan a este vehículo que las lleva al espacio intracelular a través del receptor.
Algunos de estos vehículos de transporte necesitan energía para poder llevar su carga.
Por ejemplo, el transporte del neurotransmisor de regreso a la terminal presináptica una
vez que ha cumplido su función en la neurotransmisión, este proceso se llama retoma
del transmisor (algunas drogas bloquean esta actividad como los antidepresivos ISRS).
La energía proviene frecuentemente de la ligazón del vehículo de transporte con la
enzima sodio-potasio ATP (adenosintrifosfato). Esta combinación de vehículo de
transporte y un sistema que provee energía se le llama bomba activa de transporte. La
presencia de sodio aumenta la afinidad del vehículo con el neurotransmisor que debe
transportar.
Clasificación de los receptores.
Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras, pero las más frecuentes y
conocidas son, la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e
interacciones moleculares, esta clasificación se llama superfamilia de receptores.
Clasificación farmacológica.
Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos, así tenemos
receptores de la acetilcolina, receptores de la serotonina, receptores de la dopamina, etc.

Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor, sino que una variedad
de ellos. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Algunas drogas
pueden duplicar esta capacidad, pero otras solo operan en algunos subtipos de esta
variedad de neuroreceptores. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios
subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa, conservando la
selectividad general.
Superfamilias de receptores.
Hay dos familias mayores de receptores:
Superfamilia de receptor ligado a la proteina G. Todos los receptores de esta familia
tienen 7 regiones transmembranales, todos usan la proteina G y todos operan con un
segundo mensajero. Los miembros de esta superfamilia de receptores pueden ser
operados por distintos neurotransmisores (5HT y NE), ésto se debe, habitualmente, a
diferencias en la unión de aminoácidos en sitios claves del receptor.
Receptores canales de iones con enlaces reguladores. La estructura de estos canales de
iones ya se ha descrito, así como su característica de poseer numerosos receptores en su
compleja estructura. Estos receptores, operados por diversos neurotransmisores (GABA
y Glutamato) -y drogas (benzodiacepinas y fenciclidina)- le otorgan a este canal de ion
la capacidad de responder a variados estímulos.
Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular, al igual que los
vehículos transportadores de monoaminas, que llevan de vuelta a estos
neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. Hay otro gran grupo de
receptores no confinados a la membrana celular, son los "factores activantes de
transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). Esta
clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. Estos
receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Existen receptores de
este tipo para los estrógenos, progesterona, andrógenos, glucocorticoides y
mineralocorticoides, también para la hormona tiroidea, vitamina D y retioiodes. Estas
hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina- constituyendo un
factor activante o represor de la actividad del gene, ligándose directamente al DNA.
Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas, sino que también
por neurotransmisores y factores de crecimiento, o sea, pueden ser activados con o sin
esteroides. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la
coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal.
Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas
como la combinación de estrógeno y antidepresivos. (Stahl, SM, 2001).

Propiedades especiales de los receptores.
Agonismo/antagonismo. Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores
completamente, son agonistas completos o plenos; las drogas, aunque también pueden
ser agonistas plenos, pueden ser agonistas parciales (estimulación parcial), agonistas
inversos (producen una acción opuesta), y antagonistas que no tienen ninguna acción

por si mismas, son silenciosas, pero impiden la acción de las agonistas y de las
antagonistas inversos.
En caso de un canal de ion, que en estado de reposo se encuentra semiabierto, una droga
agonista lo abre, una droga agonista inversa lo cierra, y una droga antagonista, ni lo abre
ni lo cierra, pero impide la acción de los anteriores si estan presentes.
La acción de los agonistas parciales no depende de la dosis o concentración, es decir, su
acción parcial permanece como tal, fija, aún si aumenta la concentración de la droga.
Distintas drogas agonistas parciales, tienen distintos niveles parciales de acción. La
acción parcial de estos compuestos se debe a su estructura molecular con acción
limitada sobre el receptor.
Los agonistas parciales tienen la propiedad de actuar como agonistas o antagonistas
[net], dependiendo de la cantidad disponible del neurotransmisor natural agonista
completo. Cuando no está presente el neurotransmisor natural, el agonista parcial abre el
canal de ion en forma parcial, pero si el neurotransmisor está presente, y el canal de ion
está completamente abierto, actúa como antagonista, y el efecto del neurotransmisor se
pierde para cerrarse el canal a la apertura que da el agonista parcial.
La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista, tiene
una importancia terapéutica teórica importante. Un fármaco con estas propiedades
podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor,
sin sobreestimular al receptor, También sería útil en una enfermedad con una presencia
excesiva de un neurotransmisor agonista completo, aquí baja la sobre estimulación sin
eliminar completamente la acitividad del receptor. Y, también sería beneficiosa para
estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor.

Modulación alostérica.
Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan
relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. Si el
neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor, abre
completamente el canal de ion o, en caso de los receptores con Proteina G, produce un
segundo mensajero. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor, la actividad del
receptor aumenta aún más. Pero, si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin
estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. A esta modulación indirecta
del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro
sitio). Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores
en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. La
modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción.

La modulación alostérica pude ser negativa, o sea, disminuye la función del receptor.
Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben
alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría
de regreso al terminal presináptico.
La modulación alostérica no es una situación de co-transmisión. En esta última, dos
neurotransmisores operan en un receptor relativamente independientes, ambos
desencadenan una acción en el receptor. En cambio, en la modulación alostérica, uno
solo es el neurotransmisor que desencadena una acción en el receptor, el otro no tiene
acción directa, solo modula al auténtico receptor, por ésto, se denomina más bien,
modulador alostérico.
Una neurona en particular, tiene innumerables contactos con otras neuronas. Piénsese,
por ejemplo, en las células de Purkinge en el cerebelo, cada una de éllas tiene más de
100000 puntos de contacto exterior. El proceso de neurotransmisión, es múltiple con
gran cantidad de interacción simultanea con otras células. Más aún, no solo la neurona
tiene una miriada de contactos con otras células, sino que también el punto de contacto
en particular (sinapsis), puede variar ampliamente en término de relación y, aún de
dirección de la trasmisión.
En la relación interneuronal sináptica se ha descubierto un fenómeno que posibilita una
comprensión más detallada de esta relación. Se trata del proceso conocido como
potenciación por acción prolongada (long-term potentiation o LTP). Este fenómeno
ocurre cuando una neurona estimula a otra con un frecuencia tal que la sensibiliza, de tal
manera que un estímulo menor desencadena la respuesta que, aún puede aumentar. Para
que ocurra este fenómeno, la estimulación debe repetirse en menos de 90 minutos. Por
este proceso de potenciación prolongada, la relación interneuronal sufre un
fortalecimiento sináptico (synaptic strenght). Algunas de estas relaciones son de tipo
estimulatorias, otras son inhibitorias, en este caso las descargas repetidas provocan un
fenómeno de resistencia. Este fenómeno es la depresión por acción prolongada o LTD.
Una sinapsis particular tiene la posibilidad de ser inhibitoria o excitatoria, y aún puede
revertir la transmisión (en sentido contrario). Aunque una célula A tenga múltiples
contactos con una neurona B, cada uno de estos puntos de contacto actúa
independientemente y puede cambiar por esta potenciaciones, sin sincronía con los
demás contactos de las células en contacto. Se comprende entonces, la maravillosa
complejidad de la transmisión nerviosa y la inmensa tarea que esta complejidad de
estímulos simultaneos y secuenciales inpone en la neurona. El cómo la neurona puede
manejar esta situación está a nivel genético que regula la conducta bioquímica de la
célula. (J. Medina, 2001).
La indemnidad de la neurotransmisión es claramente necesaria para un buen desarrollo
y una función normal del SNC. Es por lo tanto, razonable pensar que una falla en las
enzimas relacionadas con los neurotransmisores o los receptores constituye la base
patológica de los desórdenes mentales. Pero esta hipótesis no se ha confirmado. No hay
ninguna falla en ningún neurotransmisor, ni sus enzimas, ni receptor, que se haya
demostrado fehacientemente ser la causa de ningún desorden mental.
Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas
podría provocar cambios terapéuticos significativos. Esta hipótesis que supone en parte,
una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión, no ha encontrado una

confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Los esfuerzos se dirigen ahora a un
nivel postsináptico, especialmente al segundo mensajero, que está envuento con muchos
neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. Las
investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más
especificamente en estos procesos intraneuronales. (Manji, HK, 2001).
La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los
neurotransmisores. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos, muestran
una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. Sin embargo, no
se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un
desórden mental. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar
que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que
en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. Ni siquiera se
espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales
tal como las define el DSM IV, sino que más bien con dimensiones sintomáticas.
Aún, si la interacción genética-ambiental se expresara en trastornos de la transmisión
nerviosa es muy probable que sean muchas las enzimas envueltas en este proceso
patológico como para esperar que una, o dos drogas, fueran suficientes para compensar
o controlar las múltiples anormalidades que causan la enfermedad. Estas
consideraciones son importantes para comprender el efecto terapéutico, por ejemplo, de
los antipsicóticos nuevos, que basicamente son polifarmacia en una sola píldora. El
compuesto afecta numerosas vías de neurotransmisión.
Los descubrimientos de la psicofarmacología han sido frecuentemente casuales. Pero la
investigación ha sido capaz de determinar sus mecanismos de acción. Estos
conocimientos pueden comprobar o rechazar hipótesis fisiopatológicas que se formulan
acerca de los trastornos emocionales; también podrían ayudar a la comprensión de la
fisiopatología de los trastornos mentales. Si el efecto de una droga coincide con un
complejo sintomático de una enfermedad o, si un fármaco mejora algunos aspectos de
una enfermedad psíquica es, entonces posible pensar que en la fisiopatología de la
enfermedad se encuentran alteraciones que el fármaco corrige, y como se conoce su
mecanismo de acción, se puede avanzar en el conocimiento de las alteraciones
subadyacentes a la enfermedad mental; sin embargo, debe tenerse cautela con este
procedimiento, porque el mecanismo de acción de un fármaco puede ser distinto a la
fisiopatología de la enfermedad que trata, y en este sentido, hay en medicina muchos
ejemplos para ilustrar esta situación, como lo es el caso del tratamiento de la
hipertensión.
Sin embargo, el avance de los conocimientos es lento y lleno de interrogantes y, a veces,
con datos contradictorios que desafían las explicaciones en boga. Así, por ejemplo, el
efecto antidepresivo de las drogas ISRS se piensa es debido a la inhibición de la retoma
de la serotonina, sin embargo, la droga antidepresiva tianeptine, tiene exactamente la
acción contraria, aumenta la retoma de la serotonina. Otra situación intrincada es la
acción antidepresiva del St John Wort que tiene algunos efectos inhibidores de la
retoma de la serotonina y efectos de inhibición de la MAO, pero no son suficientes para
explicar su acción antidepresiva; en este caso, pareciera que múltiples acciones
farmacológicas serían las responsables del efecto terapéutico. (Kramer,TAM, 2001).

Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. Ësta intenta
correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la
constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente
tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción
racional de los psicofármacos.

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA
GERIÁTRICA
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos
que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos
cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés
psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo
puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes
geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En
este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos,
la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos
psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente
sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a
la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.
La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad.
La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente
sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del
fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que
agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de
la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la
malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan
muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo,
su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los
procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden
empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.
La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El
paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas
liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y
se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también
más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden
alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.
El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes
geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se
entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la
acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las
benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático

del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos
hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001).
Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente
geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas
lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad
de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas
para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un
paciente geriátrico joven.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad
crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos,
con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso
de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que
pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el
cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia
y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una
historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la
polifarmacia
Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de
psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una
gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo
que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en
aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe
incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.

FARMACOKINESIS
El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco
administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la
droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la
distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico,
como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los
procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque
muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden
encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos
aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático
del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se
mencionaran al presentarlas.
En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema
enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el
hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción
enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal
manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder
ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.

Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por
ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al
subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este
sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este
sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel
de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe
utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes
(metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un
3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este
polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas
enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis
terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente
un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros
son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad
genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial
cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un
paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón
debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber
administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica
que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).
Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que
metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica.
La isoenzima 1A2 constituye el 4%.
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea,
substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450
1A2

2C9/19

2D6

3A4

Teofilina

Fenitoina

Tramadol

Carbamazepina

Warfarina

Warfarina

Codeina

Cisaprida

Fluvoxamina

Amitriptilina

Venlafaxina

Corticoesteroides

Acetaminofen

Omeprazole

Trazodona

Imipramina

Cafeina

Sertralina

Risperidona

Nefidipina

Olanzapina

Fluoxetina

Haloperidol

Alprazolam

Propanolol

Citalopram

Atenolol

Triazolam

Imipramine

Diazepam

Captopril

Diazepam

Estrógenos

Propanolol

Desipramina

Digoxina

Clomipramina

Nortriptilina

Zoldipen

Nicotina

Paroxetina

Terfenidina

Clozapina

Mirtazina

Astemazole

Propanolol

Quietapina

Perfenazina

Clozapina

Tioridazina

Nefasodona

Olanzapina

Amitriptilina

Clozapina

Clonazepam

Amitriptilina

Sertralina

La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las
convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima
2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las
drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas
concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de
intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones
del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y
fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la
concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que
ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole,
con el peligro de prolongación del segmento QT.
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa
recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la
retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.
No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ,
1998).
TABLA II Farmacokinesis
Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos
Droga

1A2

2C9

2C19

2D6

3A4

Cilalopram

+

0

0

+

0

Fluoxetina

+

++

++

+++

++

Fluvoxetina

+++

++

+++

+

++

Paroxetina

+

+

+

+++

+

Sertralina

+

+

++

+

+

Venlafaxina

+

+

+

+

+

Bupropion

+

+

+

+

+

Reboxetina

+

+

+

+

+

Mirtazina

+

+

+

+

+

Nefazodona

+

+

+

+

+++

Tricíclicos

+

++

terciarios
++

Tricíclicos

++

Secundarios
Metilfenidato

+

+

El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema
CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este
antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los
metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas
características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo
que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel
sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento
con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles
sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es
la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta
1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel
sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta
droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.

FARMACODINAMIA
El concepto de farmacodinamia se refiere a las acciones que ejerce el fármaco sobre el
organismo. Comprende el estudio de la bioquímica y de la fisiología de los efectos y
mecanismos de acción de las drogas. Algunos aspectos de la farmacodinamia de los
psicotrópicos se mencionaran al presentarlos en estos Apuntes.

Es importante recalcar aquí las interacciones farmacodinámicas de los psicofármacos
que resultan de la acción de drogas que presentan los mismos efectos neurotóxicos.
Conocido es, por ejemplo, la interacción de los antidepresivos tricíclicos con efecto
anticolinérgico y la acción de otros fármacos administrados concomitantemente que
también poseen efecto anticolinérgico, como lo puede ser la tioridazina. Otra situación
de potenciación farmacodinámica es el efecto hipotensor de distintas drogas,
antidepresivos (amitriptilina) y antipsicóticos (clorpromazina), etc.
Pero la interacción farmacodinámica de los fármacos no solo potencia y agrava los
efectos secundarios deletereos, sino que también, pueden producirse interaciones que
resultan en un fortalecimiento de la acción terapéutica. En este sentido son bien
conocidas y utilizadas las combinaciones de fármacos para incrementar la acción
antidepresiva de las drogas antidepresivas (ver: Drogas antidepresivas).

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS
La clasificación de los psicotrópicos no ha resultado sencilla. La clasificación
frecuentemente usada que los agrupa según sus efectos clínicos, antidepresivos,
antipsicóticos, ansiolíticos, etc, aunque de fácil e ilusoria aplicación, y aparente
claridad, se ha visto inundada por el creciente uso de estos medicamentos en multiples
situaciones clínicas. Antidepresivos con posibles efectos antipsicóticos, antipsicóticos
con efectos antidepresivos, antidepresivos con acción ansiolítica e hipnótica, etc. Esta
situación ha roto las fronteras de esta clasificación y ha planteado un verdadero
problema nosológico a la psicofarmacología que se une al ya reconocido problema de la
clasificación de los desórdenes mentales.
Sin embargo, esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el
material informativo, por continuar en vigencia en la práctica médica, a pesar de sus
limitaciones.

DROGAS ANTIDEPRESIVAS
La hipótesis de las monoaminas en la genesis de las depresiones resultó ser una
explicación simplista, pero impulsó un gran interés en el estudio de los
neurotransmisores monoaminas: noerepinefrina o noradrenalina (NE), dopamina (DA) y
serotonina (5HT). Las investigaciones realizadas han avanzado el conocimiento del
funcionamiento fisiológico de estos neurotransmisores, especialmente en lo referente a
los mecanismos que aumentan el tono de estos transmisores en el SNC.
De la simple alteración de los neurotransmisores en la base neuroquímica de las
depresiones se pasó a considerar alteraciones en los receptores de estos
neurotransmisores como fundamentales en la génesis del trastorno afectivo. Luego, la
falla se colocó en el segundo mensajero y otras posibles alteraciones intracelulares que
afectarían la expresión de los genes postsinápticos y alterarían el funcionamiento del

sistema neuronal, provocando el estado depresivo (Ver: Depresión: Aspectos
biológicos). Las modificaciones en la neurotransmisión provocada por estos fármacos,
afectaría algún nivel del funcionamiento neuronal aliviando la depresión, aunque no se
sabe como lo hacen. Sin embargo, los cambios farmacológicos agudos que estas drogas
provocan en los neurotransmisores ha persistido como base para su clasificación. (Stahl,
MS, 2000).

DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)
Las drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa fueron los primeros antidepresivos
efectivos que se descubrieron. Estas drogas continúan presentando un buen perfíl
terapéutico, pero por el potencial de producir crisis hipertensivas en interacciones
dietéticas y medicamentosas han perdido popularidad y suelen usarse solo en las
depresiones que no han respondido a otros tratamientos antidepresivos. Estas drogas
tienen una buena respuesta en las depresiones atípicas y en las depresiones que caen en
el spectrum bipolar (American Psychiatric Association, 2000; Amsterdam, JD; HorningRoham, M, 1996).
La prescripción de estos fármacos requiere un conocimiento adecuado de su
farmacología, de sus interacciones con otros medicamentos y de las precauciones
dietéticas. Estos Apuntes mencionarán solo algunos aspectos de estos problemas, de tal
manera, que esta información debe ser complementada con los textos standard de
farmacología, vademecum e información completa de las interacciones dietéticas y
medicamentosas que se proveen en la farmacia.
En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas, si se
prescriben con las precauciones debidas, y parece que los dementes que sufren de
depresión, responden particularmente bien a este tratamiento. Ésto podría deberse al
hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas
MAO.

Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana
de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos
periféricos. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas,
incluyendo: norepinefrina, serotonina, dopamina, feniletilamina e histamina, además de
inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. La inhibición de la MAO
aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras, y provoca el efecto
terapéutico antidepresivo. Además, estas drogas producen una desensitización de los
receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores
provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato
cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la
cAMP y fosforilización de numerosas proteinas], desensitización de los receptores alfa2
adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona
serotoninérgica, su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica

de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el
aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la
administración prolongada de la droga- una disminución de los autoreceptores 5HTA
con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica, la que
aumenta entonces su actividad. Los receptores 5HT2 son postsinápticos, su inhibición
parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. La respuesta
terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la
MAO en un 80%, lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. (Wecker, L;
Pacheco, MA, 2001)
La inhibición de la enzima MAO puede ser irreversible o reversible. Las primeras
MAOI eran todas irreversibles, es decir, una vez que la droga se une con la enzima, lo
hace para siempre, y la enzima queda paralizada irreparablemente. La recuperación de
la actividad enzimática en la terminal nerviosa, se logra con la síntesis de nuevas
enzimas, lo que ocurre aproximadamente en dos semanas. Por esta razón, después de
interrumpir la administración de una de estas drogas MAOI, se debe esperar dos
semanas antes de volver a una dieta normal o administrar una droga que pueda provocar
una crisis hipertensiva (meperidine [Demerol®], SSRI, drogas simpaticomiméticas,
etc.).
Existen dos subtipos de enzimas MAO-A y MAO-B. Estas enzimas difieren en su
distribución en el organismo y en la especificidad del substrato. Las MAOI tradicionales
inhiben ambos subtipos de enzimas, la MAO-A y la MAO-B. (Kaplan, HI; Sadock, BJ,
1993). Se piensa que la inhibición de la MAO-A es necesaria para obtener una acción
antidepresiva.

TABLA I MAOI
Distribución y Substratos
Localización
MAO-A

Substratos

SNC, Terminales del S.
simpático,hígado,
intestino, piel, placenta
madura

NE, 5HT,
tiramina,octapamina,triptamina

MAO-B

SNC, hígado,
plaquetas,linfocitos

DA, tiramina, riptamina,
feniletilamina, histamina

En el SNC, La MAO-A está predominantemente localizada en las regiones ricas en
neuronas catecolaminérgicas como el locus ceruleus y en la formación reticular. La
MAO-B predomina en las regiones de alta densidad en neuronas serotoninérgicas como
el nucleo dorsal del rafe. Las regiones ricas en neuronas histaminérgicas contienen
ambas enzimas, la MAO-A y la MAO-B, así como también las células gliales. (Wecker,
L; Pacheco, MA, 2001)
En el último decenio se han sintetizado drogas MAOI específicas, MAOI-A (clorgilina)
y MAOI-B (deprenil). Incluso, se ha sintetizado una MAOI-A reversible (moclobemida)
(RIMAs), o sea, su afinidad por la enzima es limitada y, si existe suficiente substrato
que compita con la droga, ésta puede ser desplazada.
TABLA I I
MAO-I
MAO-A
Selectivo
Inhibición

MAO-B
Selectivo

Clorgilina

deprenil

No selectivo

irreversible

Fenelzina
Tranilcipramina
Isocarboxazid
Nialamida

Inhibición

Moclobemida

reversible

Brofaromina
Toloxatone
Befloxatone

Las MAOI-B, como el deprenil, se usan para el tratamiento del Parkinson, aunque su
mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro, parecen estar envueltos otros
mecanismos además del aumento de la DA. La MAOI-B (deprenil), en dosis
terapéuticas, tiene muy poca acción sobre la MAO-A, por lo que la dieta puede no ser
tan extricta. Sin embargo, debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A
aumenta, si la concentración plasmática de la droga se eleva. Especial cuidado se debe
ejercer con el paciente geriátrico.

Las dietas ricas aminas, como la tiramina, presentes en los alimentos madurados o
curados, como el queso y el jamón, ya no son metabolizados en su paso por la pared
intestinal, por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas
MAOI irreversibles. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos
es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la
subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y
muerte. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction, "reacción al
queso".
El meclobemide es un derivado de la benzamida distinto de los otros MAOI, inhibe
primariamente la MAO A en forma reversible (24 hr), pero en dosis mantenidas de
400mg diarios, produce una inhibición del 20% al 30% de la MAO B de las plaquetas.
Aunque no se requiere la mantención de una dieta tan extricta como en las MAOI
irreversibles, ésta todavía debe observarse, al igual que las precauciones con las drogas
presoras y serotoninérgicas.
Las MAOI es un grupo de drogas quimicamente heterogeneo que comparten la acción
de inhibir la MAO.
Drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa (MAOI)
Tradicionales: irreversibles no selectivos
Derivados de la hidralazina
•
•

Fenelzina (Nardil®)
Isocarboxazid (Marplan®)

Derivados no-hidralazina
•

Tranilcipromina (Parnate®)

MAO A reversibles
•

Moclobemide (Aurorix®)

MAO B selectivos
•

Deprenil (Selegilina®, Eldepryl®)
Efectos secundarios

Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos, entre los más comunes se
encuentran (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA II MAOI
Efectos secundarios

Fenelzina

Isocarboxazida

Tranilcipromina

Efectos
anticolinérgicos

+++

+++

+++

Sedación

+++

++

-

Hipotensión

+++++

+++++

+++++

Aleraciones
sexuales

++++

++++

++++

Efectos
gastrointestinales

+

+

+

Activación

-

+++

+++++

ortoestática

insomnio
Aunque las drogas MAOI producen hipotensión e hipotensión ortostática, no tienen
tantos efectos cardíacos como los tricíclicos. La hipotension ortoestática es un problema
serio para el paciente geriátrico, por lo que se debe proceder con cautela y considerar el
uso de medias elásticas, tabletas de sal y fludrocortisona. Ocacionalmente se puede
producir una hipertensión pasajera con la tranilcipromina. Las perturbaciones del
funcionamiento sexual son más frecuentes con la fenelzina que con la tranilcypromina y
que con los tricíclicos. Como se señala en la Tabla, estos medicamentos poseen efectos
anticolinérgicos (ver:Tricílicos) y pueden producir cierta agitación, insomnio y
mioclonos nocturnos, aunque la fenelzina tiende más bien a sedar. Estas drogas también
pueden producir una deficiencia de piridoxina con manifestaciones de neuropatía
periférica (Vitamina B6, 50mg a 100mg dos veces al día). La administración prolongada
de fenelzina puede causar aumento de peso. Las MAOI bajan el umbral convulsivo y
pueden ser hepatotóxicas (fenelzina más que la tranilcipromina). La tranilcipromina
tiene potencial de abuso por sus efectos estimulantes e, incluso, puede desarrollar
tolerancia.
Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio, boca seca,
visión borrosa, mareos, cefaleas, sedación y nauseas. Con dosis altas se puede producirr
activación. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres, y puede aumentar o,
disminuir el peso corporal
Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular,
deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes, hipertiroidismo, patología renal
y hepática. Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que
sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la
epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular, por lo que su
uso es relativamente más seguro).

Crisis hipertensiva
Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales, es la crisis hipertensiva
la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. Como se ha señalado, al
inhibir la MAO, las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente
y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60
puntos), con cefalea, riguidez de cuello, dolor retroocular, sudoración con piel fría,
enrojecimiento de la piel, taqui o bradicardia, nauseas y vómitos. En los casos graves se
produce sangramiento nasal, dilatación de pupilas, alteraciones visuales, fotofobia,
dolor precordial, accidentes vasculares o, coma y muerte. Es una emergencia médica
que necesita intervención especializada de inmediato.
Los alimentos ricos en aminas, fundamentalmente la tiramina, son numerosos, pero
fundamentalmente se encuentran en los alimentos madurados, fermentados y curados,
como quesos, cecinas, salsa soya, tofo, bebidas como cerveza, vino tinto y algunos
blancos, etc, etc. Las comidas se deben consumir frescas, los productos refrigerados
pueden aumentar su contenido en tiramina en unos pocos dias. Como ya se ha señalado,
las restricciones dietéticas y medicamentosas, se deben mantener por dos semanas
después de suspendido el tratamiento con estas drogas.
Las crisis hipertensivas más graves se precipitan frecuentemente por la administración
de un fármaco, la lista de los medicamentos que pueden provocar esta complicación es
considerablemente larga, y muchos de ellos se encuentran formando parte de
compuestos usuales para el resfrío, la tos, expectorantes, etc. que suelen venderse sin
receta médica. Solo para mencionar algunos (Maxmen, JS; Ward, NG, 1995):
Tricíclicos, principalmente la desipramina
Estimulantes
Efedrina
Pseudoefedrina
Fenilefrina
Fenilpropanolamina
Venfalaxine
Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. El aumento
de la serotonina produce un cuadro similar, la crisis serotoninérgica, caracterizada por:
elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos, hiperreflexia,
movimientos musculares anormales, fasciculación, mioclonos, insomnio, ansiedad y
agitación. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte.
Entre la drogas que pueden precipitar este sindrome se encuentran:
Tricíclicos, principalmente la clomipramina

SSRI
Meperidina
Propoxileno
Triptofano
Dextrometorfan
Fenfluramina
Nefazodona
Venlafaxina
El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles, pero, aún se
recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas
de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica.
Como puede desprenderse de esta escueta revisión, el uso de las MAOI implica un
verdadero riesgo de complicaciones graves. El médico debe estar completamente
informado de su farmacología, requerir el consentimiento informado del paciente antes
de iniciar este tratamiento, y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las
precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes.

Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI
Las drogas MAOI se absorben rapidamente en el tracto gastrointestinal, se metabolizan
en el hígado y se eliminan casi completamente por el riñón. El uso prolongado de las
MAOI irreversibles puede alterar las ezimas envueltas en su propio metabolismo,
causando una farmacokinesia no lineal (concentración sanguinea no proporcional a la
dosis), con el peligro de acumulación de la droga en el organismo.
La moclobemida es solo relativamente lipofílica, y en pH bajo es muy soluble en agua;
se liga en solo un 50% a las proteinas plasmáticas. La edad no altera su farmacokinesia,
por lo que no se necesita cambio de la dosis, tampoco ésta depende de la función renal,
pero si de la función hepática. La administración prolongada de esta droga inihibe su
propio metabolismo (CYP 2C19), generando una farmacokinesia no lineal.

TABLA III MAOI
Dosis y vida media
Dosis diaria en mg

Vida media en hr

Fenelzina

15 - 45

1.5 - 4

Isocarboxazida

5 - 15

1.5 - 4

Tranilcipromina

10 - 30

1.54 - 3.15

Moclobemida

300 - 600 (*)

1-3

(*) Dosis menores pueden ser efectivas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).

Las drogas MAOI irreversibles son de acción rápida con una vida media corta, por lo
que la dosis diaria se divide en dos, administrada en la mañana y al medio dia para
evitar las posibles alteraciones del sueño de los fármacos activantes.
Pueden ser fatales en sobredosis.

DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS
Las drogas antidepresivas tricíclicas se sintetizaron con tres anillos químicos siguiendo
la estructura del antipsicótico clorpromazina, en un esfuerzo por producir otras drogas
con efectos antipsicóticos. Estas nuevas drogas tricíclicas no mostraron este efecto
clínico, pero pronto se notó que tenían un claro efecto antidepresivo.
Los tricíclicos se subdividen en dos tipos: los aminoterciarios, con dos grupos CH3 en
el N de la cadena lateral propilamina, e incluye: a la imipramina, la amitriptilina, la
doxepina, clomipramina y la trimipramina; y los aminosecundarios, con un solo CH3 en
el N de la cadena lateral, como la desipramina (desmetilado de la imipramina), la
nortriptilina (demetilado de la amitriptilina), y la protriptilina. Las aminas terciarias se
metabolizan en el organismo a la aminosecundaria correspondiente. En el grupo de
drogas antidepresivas tricíclicas también se incluyen a la amoxapine, una dibenzoxapina
(derivado del antipsicótico loxapina), y al maprotilina, una droga tetracíclica.
En la actualidad y, a pesar de los efectos secundarios de los tricíclicos, y la aparición de
muchas drogas antidepresivas competidoras, permanecen como los antidepresivos por
excelencia, frente a los cuales se miden los efectos terapéuticos de las nuevas drogas.
Aun, parece que hay, en realidad, una mejor respuesta terapéutica a este tipo de drogas
en las depresiones llamadas antaño, endógenas con melancolia.

Las drogas tricíclicas bloquean la bomba activa de retoma de la serotonina (5HT) y de
la norepinefrina (NE) y, en un menor grado, la de la dopamina. La mayoría de estas
drogas bloquean a la retoma de ambas aminas, la 5HT y la NE. Las drogas

aminoterciarias son inhibidores más potentes de la bomba de serotonina, especialmente
la clomipramina; las drogas aminosecundarias (también el tetracíclico maprotilina)
bloquean más la bomba de norepinefrina. El metabolito desmetilado de la clomipramina
(demetilclomipramina) es fuertemente inhibidor de la bomba de retoma de la NE, y
como su concentración plasmática es más alta que la de la droga prescursora
(clomipramina), se pierde en vivo, la selectividad serotoninérgica del tricíclico terciario.
(Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los tricíclicos también bloquean los
receptores 5HT2, lo que puede también contribuir a su efecto terapéutico. (BezchlibnykButler, Jeffries, JJ, 2000)
Tabla I Tricíclicos
Efecto sobre receptores
Droga

Retoma

Retoma

Retoma

Bloqueo

Selectibidad

NE

Serotonina

Dopamina

5-HT 2

NE:5HT

Amitriptilina

+++

+++

+

+++

Similar

Clomipramina

+++

++++

+

+++

Menor

Desipramina

+++++

++

+

++

MAYOR

Doxepina

+++

++

+

+++

Mayor

Imipramina

+++

+++

+

+++

Similar

Nortriptilina

++++

++

+

+++

Mayor

Protriptilina

+++++

++

+

+++

MAYOR

Trimipramina

++

+

+

+++

Mayor

Amoxapina

+++

++

+

+++++

Mayor

Maprotilina

++++

+

+

++

MAYOR

El bloqueo de las bombas de retoma de las monoaminas es producida por un efecto
alostérico, es decir, la droga se liga en un sitio alostérico cerca del receptor al que se
liga el neurotransmisor para ser transportado de regreso al interior de la terminal
presináptica. El tricíclico impide esta ligazón por un efecto ejercido desde lejos,
alostericamente.
Desgraciadamente, las drogas antidepresivas tricíclicas no son selectivas en su acción e
interfieren en el funcionamiento de numerosos receptores, lo que causa los efectos
secundarios que plagan a estos fármacos (MS, Stahl, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries,
JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):

•

•
•
•

•
•

Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarinos responsables de los efectos
secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, retención
urinaria, constipación, taquicardia sinusal, alteraciones electrocardiográficas y
alteración de la memoria;
Bloqueo de los receptores H1 histamínico: aumento de peso, hipotensión
ortoestática y sedación;
Bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensión ortoestática,
taquicardia refleja y mareos;
Bloqueo de los canales de sodio en el corazón y en el cerebro, responsable de las
arritmias, paro cardíaco y convulsiones observadas con las sobredosis de estos
fármacos.
Bloqueo de los receptores alfa 2: alteraciones sexuales, priapismo.
Bloqueo de los receptores 5HT2: hipotensión, alteración de la eyaculación,
sedación y aumento de peso.

Pero también el bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas, puede
contribuir a la aparición de los efectos secundarios:
•
•
•

Bloqueo de la retoma de NE: temblores, taquicardia, sedación, insomnio,
alteraciones de la erección y de la eyaculación.
Bloqueo de la retoma de 5HT: molestias gastrointestinales, nauseas, cefalea,
nerviosidad, akatisia, anorexia, y alteraciones del funcionamiento sexual.
Bloqueo de la retoma de Dopamina: agitación psicomotora, empeoramiento de
psicosis.
TABLA II Tricíclicos
Bloqueo de receptores

Droga

Bloqueo

Bloqueo

Bloqueo

Bloqueo

Bloqueo

Bloqueo

5HT1

Acetilcolina

Histamina
1

Alfa 1

Alfa 2

Dopamina

Amitriptilina

Bajo

Moderado

Alto

Moderado

Leve

Muy leve

Clomipra-

Muy
leve

Moderado

Moderado

Moderado

Muy
leve

Leve

Desipramina

Muy
leve

Leve

Leve

Leve

Muy
leve

Muy leve

Doxepina

Leve

Moderado

Muy alto

Moderado

Muy
leve

Muy leve

Imipramina

Muy
leve

Moderado

Moderado

Moderado

Muy
leve

Muy leve

Nortriptilina

Leve

Leve

Moderado

Moderado

Muy

Muy leve

mina

leve
Protriptilina

Muy
leve

Moderado

Moderado

Leve

Muy
leve

Muy leve

Trimiparmina

Muy
leve

Moderado

Muy alto

Moderado

Muy
leve

Leve

Amoxapina

Leve

Leve

Moderado

Moderado

Muy
leve

Leve

Maprotrilina

Muy
leve ?

Leve

Alto

Moderado

Muy
leve

Leve

Las drogas aminoterciarias interactúan en forma más potente con los receptores alfa1,
histamínicos y muscarínicos que las aminosecundarias. La amoxoapina, y su metabolito
el 7-hidroxiamoxapina, tienen un efecto bloqueador de la dopamina, por lo que se ha
usado para el tratamiento de las depresiones con psicosis. Aquellos tricíclicos con fuerte
acción bloqueadora de los receptores colinérgicos pueden provocar fácilmente un
síndrome de discontinuación al suspender abruptamente su administración. Estos
efectos anticolinérgicos son mayores a dosis subterapéuticas, por lo que la reducción de
la dosis no alivia el problema, incluso puede agravarlo.
TABLA III Tricíclicos
Efectos secundarios
Droga

Anticolinérgico

Sedación

Hipotensión

Alteraciones

Efectos

Activación

Ortoestática

Sexuales

GI

Insomnio

Amitriptilina

+++

++++

++++

+++

+

-

Clomipramina

+++

+++

++++

++++

+

-

Desipra-

++

++

++

+++

+

+

Doxepina

+++

++++

++++

+++

+

-

Imipramina

+++

+++

++++

+++

+

-

Nortripti-

++

++

++

+++

+

-

+++

+

++

+++

+

+++

mina

Lina
Protriptilina

Trimipra-

+++

+++

+++

+++

+

-

mina
Amoxapina

+

+

+

+++

+

-

Maprotilina

++

+++

++

++

+

-

Las drogas antidepresivas tricíclicas tienden a causar arritmias cardíacas al alterar la
conducción eléctrica del corazón en los nódulos sinusal y ventriculares autónomos
(pacemaking). Estas drogas perturban el canal de sodio de las células 'autónomas'
(pacemaking) alterando la depolarización, la repolarización, y el período refractario
relativo de la propagación cardíaca del potencial de acción. Estos fármacos también
alteran el mecanismo protector parasimpático que contribuye a la variación de la
frecuencia cardíaca fundamental en la adaptación de la función del órgano a las
necesidades cambiantes del organismo. (Kennedy, GJ, 2001). La presencia de bloqueo
de rama aumenta el riesgo de bloqueo de segundo o tercer grado. Los tricíclicos no
deben usarse dentro de las dos semanas que siguen a un infarto del miocardio; en los
enfermos cardíacos el riesgo de complicaciones aumenta, por lo que es preferible
utilizar drogas SSRI en estos casos.
Los tricíclicos secundarios como la nortriptilina y la desipramina (y la amoxapina)
tienen menos efectos anticolinérgicos y menos incidencia de hipotensión ortoestática
que los tricíclicos aminoterciarios. La nortriptilina es el que tiene menos efectos
anticolinérgicos y cardiovasculares de los tricíclicos.
El aumento de peso observado frecuentemente con estos fármacos se debe al bloqueo
histamínico y alfa adrenérgico, así como también, al aumento del deseo por ingerir
carbohidratos y a la baja del metabolismo que producen.
A pesar de los numerosos problemas que presentan estos fármacos antidepresivos
tricíclicos, todavía se utilizan en geriatría para algunos pacientes anoréxicos y para el
control del dolor crónico, y pareciera que algunas depresiones, como las asociadas con
la apoplejía, responden mejor a la nortriptilina que a otros antidepresivos.

Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos
Los tricíclicos se absorben completamente en el tracto gastrointestinal. A su primer paso
por el hígado, gran porcentaje de la droga es metabolizado. La concentración cúspide
ocurre entre 2 a 4 horas. Se ligan fácilmente a las proteinas plasmáticas, lo que puede
interferir con la estabilidad plasmática de otros fármacos como la fenitoina y la
warfarina, que puede ser desplazada por el antidepresivo. Los tricíclicos son altamente
lipofílicos, se acumulan preferentemente en el corazón y el cerebro. Su farmacokinesia

es lineal, es decir hay una correlación directa entre dosis del fármaco y nivel sanguíneo.
(ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).
En la Tabla siguiente se muestran las dosis de los tricíclicos y su vida media plasmática
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):

TABLA IV Tricíclicos
Dosis y vida media
Dosis diaria en mg (*)

Vida media (eliminación)

Amitriptilina

25-150

10-46

Clomipramina

25-150

17-37

Desipramina

25-150

12-76

Doxepina

25-150

8-36

Imipramina

25-150

4-34

Nortriptilina

10-100

13-88

Protriptilina

10-30

54-124

Trimipramina

25-150

7-30

Amoxapina

50-300

8

Maprotilina

25-100

27-58

(*) La dosis diaria señalada corresponde al 50% de lo habitualmente recomendado para
la población adulta joven.
La dosis diaria se puede dar en una dosis única al acostarse si es bien tolerado, excepto
la protriptilina y aquellos tricíclicos con acción activante, que se dan más bien en la
mañana. La amoxapina, con una vida media corta, se prescribe en dos dosis diarias.
Los metabolitos desmetilados de las drogas tricíclicas aminoterciarias son, como se ha
visto, terapéuticamente activas. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los
metabolitos glucoronizados e hidroxilados no lo son. Los metabolitos hidroxilados son
tal vez más cardiotóxicos que las drogas precursoras y no son habitualmente medidos en
los exámenes corrientes de nivel plasmático de tricíclicos. En el paciente geriátrico, con
disminución del clearance renal, se puede producir una elevación de estos metabolitos
hidroxilados no conjugados.

La medida de la concentración plasmática terapéutica de tricíclicos ha sido solo definida
para la nortriptilina, imipramina y desimipramina. La nortriptilina tiene una "ventana
terapéutica", ésto es, el efecto terapéutico se logra cuando el nivel sanguíneo del
antidepresivo cae en el rango de 50 a 150 ng/ml. Los otros tricíclicos necesitan
habitualmente un nivel más alto de concentración plasmática, entre 250 a 300 ng/ml,
niveles más altos pueden incrementar el porcentaje de la respuesta antidepresiva, pero a
costo de un aumento de los efectos colaterales. En geriatría no resulta recomendable
este acercamiento agresivo con los tricíclicos.
Los tricíclicos interfieren en la acción de algunos antihipertensivos como la guanetidina,
al bloquear su retoma neuronal. También interfieren con la acción de la reserpina y de la
clonidina. La cimetidina disminuye el metabolismo de los tricíclicos. Estas drogas
aumentan el nivel plasmático de la fenitoina y de la warfarina (se requiere un control
más estrecho del tratamiento).
Los tricíclicos son tóxicos y letales en las sobredosis. El índice terapéutico de estas
drogas es bajo. Basta un aumento de la concentración plasmática de 2 a 6 veces de la
concentración terapéutica para entrar en el área tóxica. En la práctica esto significa que
una prescripción de un tricíclico para una semana tomada en sobredosis puede ser tóxica
y fatal. Con concentraciones de 500 ng/mL ya se pueden observar ensanchamiento del
complejo QRS del electrocardiograma; con concentraciones de 1000 ng/mL, estas
alteraciones cardíacas son habituales.
El uso de estos fármacos durante el embarazo y la lactancia no es aconsejable, aunque
se ha usado sin problemas aparente.

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).
Las drogas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina fueron desarrolladas
como antidepresivos que no tuvieran los efectos secundarios de las drogas tradicionales,
los tricíclicos. Este grupo de fármacos, los SSRI, estan constituido por drogas de
distinta familia química, pero que tienen en común el rasgo de inhibir selectivamente la
retoma de la serotonina. La inhibición de la retoma de NE, el bloqueo alfa 1, el bloqueo
colinérgico muscarínico y el bloqueo histamínico H1 es mínimo. Practicamente no
bloquean los canales de sodio, aún, en sobredosis. Aunque estas drogas comparten
efectos y características comunes tienen considerables diferencias en estructura y
actividad.

La neurona serotoninérgica sintetiza la serotonina a partir del amino-ácido precursor,
triptofano, que es transportado al interior de la célula para sufrir la acción secuencial de
dos enzimas:

1. La triptofano hidrolasa que convierte al triptofano en 5-hidroxitriptofano.
2. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos que actúa sobre el subtrato
anterior para producir la serotonina (5HT).
La serotonina después de cumplir su papel como neurotransmisor en la sinapsis es
transportada de regreso a la neurona presináptica por una bomba específica de
transporte. En el interior de la célula sufre la acción de la MAO que la inactiva, otra
parte se acumula en las vesículas para usarse nuevamente en la neurotransmisión.
Existen muchos receptores serotoninérgicos: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, etc. que a su
vez se subtipifican. Esta área está constantemente creciendo y modificándose. Como en
el caso de las otras neuronas monoaminérgicas, hay receptores serotoninérgicos en la
neurona presináptica que funcionan como autoreceptores. Así los receptores 5HT1A
ubicados en las cercanías de las dendritas de la neurona presináptica, llamados
autoreceptores somatodendríticos, regulan las descargas de la 5HT de las terminales del
axón; su estimulación disminuye la descarga del neurotransmisor. También hay
autoreceptores 5HT1D, ubicados en las terminales del axón, son los llamados
autoreceptores terminales; su estimulación disminuye las descargas de 5HT.
Las neuronas serotoninérgicas poseen también receptores alfa 2 noradrenérgicos en las
terminales del axón que cumplen una función reguladora de las descargas de serotonina,
son los heteroreceptores alfa 2. De tal manera, que no solo la presencia de serotonina a
nivel del axón, disminuye las descargas de este neurotransmisor de la neurona
presináptica, sino que también, la estimulación de NE que se difunde hasta este nivel,
disminuye la descarga de 5HT.
Aún más, existen los receptores alfa 1 noradrenérgicos en el cuerpo de la neurona
serotoninérgica presináptica que operan proveyendo un feedback positivo, es decir, su
estimulación aumenta la descarga de serotonina (ver Tablas I y Tabla II a continuación).

TABLA I SSRI
Regulación de las descargas de 5HT por los autoreceptores
Autoreceptores 5HT

Descarga de 5HT

(estimulación)

neurona serotoninérgica

Disminuye

5HT1A
Somatodendríticos

Disminuye

5HT1D
Terminal del axón

TABLA II SSRI
Regulación de las descargas de 5HT por los heteroreceptores
Heteroreceptores

Descarga de 5HT

(estimulación)

neurona serotoninérgica

Alfa 2 NE

Disminuye

Terminal del axón
Alfa 1 NE

Aumenta

Somatodendríticos
Los receptores serotoninérgicos postsinápticos son naturalmente los encargados de la
transmisión nerviosa de neurona a neurona, de éstos son de especial importancia los
subtipos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, que parecen jugar un papel importante en varias vias
serotoninérgicas del SNC. Los receptores 5HT2 inhiben la transmisión nerviosa (se ha
postulado que en la depresión hay una up regulation de estos receptores). Los receptores
5HT1 se encuentran principalmente en el hipocampo, su sensibilidad está aumentada
después del tratamiento prolongado con antidepresivos.
El cuerpo de las neuronas serotoninérgicas se concentran en los nucleos del rafe (dorsal
y medial) en el pedúnculo cerebral. De ahí los axones se proyectan al SNC y a la
periferia. Las proyecciones en el córtex frontal regularían el afecto, las proyecciones en
los ganglios basales pueden ayudar al control de los movimientos, obsesiones y
compulsiones, las proyecciones en córtex límbico pueden estar envueltos en los
mecanismos de la ansiedad y pánico, las proyecciones en el hipotálamo regularían el
sueño, etc. Algunas estructuras límbicas son las más ricas en actividad serotoninérgica.
La administración de una droga SSRI, curiosamente, no provoca inmediatamente una
elevación de la serotonina en la placa neural. La serotonina aumenta más en el área del
cuerpo de la neurona serotoninérgica en el rafe que en sus terminales axonales. Esta
5HT en la cercanía del cuerpo y dendritas de la neurona serotoninérgica estimula los
autoreceptores 5HT1, se abren los canales de ion K, la neurona se hiperpolariza con
disminución de su actividad. (Stahl, SM, 2000).

Los estudios de neuroimagen funcionales del SNC confirman esta situación. Las drogas
SSRI penetran y se acumulan rapidamente en el cerebro, pero la primera acción de estas
drogas es la disminución de las descargas de las neuronas serotoninérgicas,
Los procesos que ocurren son, entonces, los siguientes:
o
o

o
o
o

o

bloqueo de los transportadores de la serotonina en la nenurona
presináptica, ésto produce,
aumento de la actividad de los autoreceptores serotonina-1A en la
neurona presináptica que abren los canales de ion K; la entrada de K al
medio intracelular hiperpolariza la célula con disminución de las
descargas neuronales;
la disminución de las descargas neuronales sertoninérgicas disminuye la
cantidad de serotonina disponible en la placa sináptica;
los receptores serotonina-1A se desensitizan en alrededor de dos semanas
durante la administración continuada de SSRI;
esta desensitización permite la recuperación de la actividad de la neurona
serotoninérgica que comienza a funcionar normalmente otra vez, a pesar
de continuar la inhibición de la retoma de serotonina;
otro factor que parece contribuir también al aumento de las descargas de
la serotonina es la desensitización de los autoreceptores del tipo
serotonina-1 D ubicados en las fibras terminales del axón presináptico,
cuya función es proveer un feedback negativo a la neurona para que no
descarge más serotonina,

Estos procesos de desensitización ocurren aproximadamente en dos semanas, lo que
coincide con la aparición del efecto terapéutico de estas drogas. Teoricamente, una
droga antagonista de los receptores Serotonina-1A aceleraría la aparición de los efectos
terapéuticos de estas drogas, pero, el pindolol que tiene estos efectos antagonistas, no ha
dado resultados prácticos consistentes. (Blier, P, 2001).
Las drogas SSRI funcionan basicamente frenando la retoma de la serotonina existente.
Pero si ésta está reducida por una depresión severa, o se reduce durante el tratamiento,
estas drogas no surten efectos terapéuticos, y de hecho se observa en la clínica que
muchas depresiones no responden o, responden inadecuadamente a estas drogas, o
responden, y luego pierden el efecto (Poop-out Syndrome). La buspirona que es una
droga agonista parcial de los receptores 5HTA1, actúa sin la presencia de serotonina,
por lo que si se administra, estimula estos receptores, disminuyendo un poco la descarga
de serotonina, permitiendo el reabastecimiento celular, y más importante, comienza el
proceso de desensitización del receptor. Por el contrario, la acción de un farmaco
bloqueador de la retoma de la NE, como la desipramina o el reboxetine, al aumentar la
concentración extracelular de la NE y estimular los autoreceptores, disminuye la
secreción neuronal de 5HT. Por otro lado, el aumento de serotonina (inhibe el locus
coeruleus) disminuye las descargas NE, lo que podría explicar la acción de estas drogas
en los Ataques de Pánico que está asociado con un estado hipernoradrenérgico. (Blier,
P., 2001)(a)
Los efectos de los SSRI sobre la DA y la NE podrían también estar envueltos en la
acción antidepresiva de estas drogas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Nemeroff,
CB; Owens, MJ: Plotsky, PM., 2000).

TABLA III SSRI
Bloqueo de receptores
Citalopram

Fluoxetina

Fluvoxamine

Paroxetina

Sertralina

Bloqueo
Retoma NE

Muy leve

Leve

Leve

Moderado

Leve

Bloqueo
Retoma 5HT

Alto

Moderado

Alto

Muy alto

Alto

Bloqueo
retoma DA

Muy
leve/nada

Muy leve

Muy leve

Muy leve

Leve

Selectibidad
5HT:NE

ALTO

Alto

Alto

Alto

ALTO

La sertralina es el único SSRI que bloquea más los receptores de la dopamina que los
NE. Debe tenerse presente que la actividad en vitro de estas drogas, no es
necesariamente la misma que presentan en vivo a diferentes dosis.
Los estudios electrofisiológicos realizados indican que la mayoría de las drogas
antidepresivas aumentan la transmisión serotoninérgica durante el tratemiento
prolongado. Los SSRI y las MAOI lo hacen reduciendo la sensibilidad de los receptores
ssomatodendríticos (5HT1A) y de los autoreceptores terminales (5HT1D). Los
tricíclicos en cambio, lo hacen aumentando la sensibilidad de los receptores 5HT1A
postsinápticos. Esta diferencia en en el mecanismo de acción podría explicar porqque
algunos pacientes responden a un tipo u otro de droga antidepresiva. (Blier, P;
DeMontigny, C; Chapur, Y, 1990; Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).
Las drogas antidepresivas, incluyendo las SSRI, tienen otras acciones además de
modificar el tono de la neurotransmisión de las monoaminas. Se ha observado que
disminuyen la expresión de la FEC -factor de entrega de córticotrofina- y el mRNA y,
tal vez, disminuyen la secreción de FEC. Ésto significaría que los antidepresivos, no
sólo aliviarían los síntomas de la depresión, sino que también disminuirían la
hiperactividad de la respuesta al estrés. (Nemeroff, CB; Owens, MJ: Plotsky, PM.,
2000).
Estudios realizados en animales de laboratorio muestran que los antidepresivos y el
Tratamiento Electroconvulsivo alteran los receptores glucocorticoides, aumentando la
ligazón con los glucocorticoides. Este efecto de las drogas antidepresivas toma dos
semanas en aparecer, lo mismo que su acción terapéutica. (Holsboer, F; Barden, N,
1996).
Los antidepresivos también afectan el SI, en estudios con animales de laboratorio su
acción es fundamentalmente immunosupresiva,. En los seres humanos, los resultados

son contradictorios en el tratamiento antidepresivo prolongado, a veces, hay aumento de
la actividad immunológica y, otras, disminución.

Las drogas SSRI aumentan la 5HT en virtualmente todas las vías serotoninérgicas y
estimulan todos los subtipos de receptores 5HT. Esta estimulación serotoninérgica
masiva no solo estimula las áreas necesarias para producir los efectos terapéuticos, sino
que también otros niveles (incluyendo áreas del SNC, la cuerda dorsal, y el intestino),
causando los efectos secundarios de estos fármacos.
Al menos cuatro de los subtipos de receptores serotoninérgicos, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3
y 5HT4, parecen estar envueltos en la producción de los efectos secundarios deletereos
de los SSRI. Así por ejemplo la estimulación de los receptores 2A y 2C de las
proyecciones del rafe a la corteza límbica puede explicar la agitación y ansiedad que
estos fármacos suelen producir, así como los ataques de pánico que a veces se notan en
las etapas iniciales del tratamiento; esta activación es transitoria, remite en el curso del
tratamiento. La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones a los
ganglios basales puede inhibir la neurotransmisión dopaminérgica lo que puede explicar
la akatisia, el retardo psicomotor y aún las distonías y el leve parkinsonismo que pueden
ocurrir raramente durante el tratamiento con drogas SSRI. El paciente geriátrico, y el
uso concomitante de drogas antipsicóticas aumenta la vulnerabilidad a estos efectos
extrapiramidales). La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones al
pedúnculo cerebral pueden explicar el mioclono nocturno y la alteración del periodo de
ondas lentas del sueño con despertar frecuente. Las proyeciones en los centros del
placer mesocorticales, con reducción de la actividad dopaminérgica, pueden explicar la
apatía y la disminución de la líbido; etc. (Stahl, SM, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries,
JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).

TABLA IV SSRI
Citalopram
Bloqueo
5HT1

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

Muy
lev/nada

Muy
leve/nada

Muy
leve/nada

Muy
leve/nada

Muy
leve/nada

Bloqueo

Muy leve

Leve

Muy leve

Muy
leve/nada

Muy leve

Nada

Muy leve

Muy
leve/nada

Leve

Leve

Leve

Muy leve

Nada

Muy
leve/nada

Muy
leve/nada

Muy leve

Muy leve

Muy leve

Muy leve

Leve

Muy
leve/nada

Muy leve

Leve

Leve

Leve

Muy
leve/nada

Muy leve

Leve

Muy
leve/nada

Muy
leve/nada

5HT2
Bloqueo
acetilcolina
Bloqueo
Histamina
H1
Bloqueo
Alfa1
Bloqueo
Alfa2
Bloqueo
Dopamina
D2
Para correlacion de bloqueo de receptores y efectos secundarios (ver: Tricíclicos:
Receptores y efectos secundarios).

TABLA V SSRI
Efectos secundarios frecuentes
Citalopram
Anticolinergico

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

0

0

0

++

0

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