1. Patologia Generale
-Agenti responsabili della comparsa delle manifestazioni patologiche
-Meccanismi innescati per alterare lo stato di salute
-Meccanismi di reazione dell’organismo a qualsiasi insulto che alteri la sua integrità
2. Gli argomenti oggetto della Patologia Generale
Reazione al danno:
Infiammazione,
riparazione,
Emostasi…
Patologia Cellulare
Trasformazione
in senso neoplastico
Meccanismi molecolari
di malattia
3. LO STUDIO DELLA PATOLOGIA CELLULARE E’ OGGI BASATO SULLA
PATOLOGIA MOLECOLARE
ALTERAZIONE GENICA
INSULTO DIFETTO PRIMARIO
- +
DIFETTI O RISPOSTE SECONDARI
- +
DIFETTI O RISPOSTE TERZIARI
La patologia molecolare è caratterizzata da un approccio “riduzionistico”
4. Albert-László Barabási & Zoltán N. Oltvai: NETWORK BIOLOGY: UNDERSTANDING THE CELL'S
FUNCTIONAL ORGANIZATION, Nature Reviews Genetics 5, 101-113 (2004)
Reductionism, which has dominated biological research for over a century, has provided
a wealth of knowledge about individual cellular components and their functions.
Despite its enormous success, it is increasingly clear that a discrete biological function
can only rarely be attributed to an individual molecule.
Instead, most biological characteristics arise from complex interactions
between the cell's numerous constituents, such as proteins, DNA, RNA
and small molecules
Therefore, a key challenge for biology in the twenty-first century is to understand
the structure and the dynamics of the complex intercellular web of interactions
that contribute to the structure and function of a living cell.
5. BIOLOGIA DEI SISTEMI: tentativo di rivoluzionare la biologia attraverso un approccio
“sistematico” che consenta di avere una visione complessiva (modello) di un sistema
biologico come di un tutto.
e informazioni disponibili su un sistema biologico, per esempio i suoi elementi costituitivi
DNA, RNA, proteine, interazioni proteiche, cellule, tessuti etc.) e le relazioni tra questi
evono essere determinati e le informazioni raccolte integrate in un modello
Systems biology is a comprehensive
quantitative analysis of the manner in which all
the components of a biological system interact
functionally over time.
Such an analysis is executed by an
interdisciplinary team of investigators that is
also capable of developing required
technologies and computational tools.
In this model, biology dictates what new
technology and computational tools should be
developed, and, once developed, these tools
open new frontiers in biology for exploration.
Thus, biology drives technology and
computation, and, in turn, technology and
computation revolutionize biology.
Alan Aderem Cell 121:511-513, 2005
6. PROPRIETA’ DEI SISTEMI BIOLOGICI COMPLESSI
Emergenza:
proprietà Robustezza:
(“proprietà emergenti”) Capacità di rimanere
che non dipendono stabili nonostante un’ampia
da quelle delle singole parti gamma di perturbazioni
imposte dall’ambiente e
da alterazioni genetiche
Modularità:
Organizzazione in unità
funzionali che interagiscono
tra di loro per svolgere
una specifica funzione
7. La regolazione di molte funzioni cellulari dipende da interazioni proteina-proteina
Organizzate in quelli che vengono chiamate reti (“network”) “scale-free”.
“HUB”: nodo con un alto
numero di connessioni con
altri nodi
8. A map of protein–protein interactions in Saccharomyces cerevisiae, illustrates that a few highly connected nodes
(which are also known as hubs) hold the network together.
The colour of a node indicates the phenotypic effect of removing the corresponding protein
(red = lethal, green = non-lethal, orange = slow growth, yellow = unknown).
9. Le molecole adesive appartenenti alla famiglia delle integrine organizzano una complessa rete di molecole
citoplasmatiche che regola la sopravvivenza, la proliferazione e il movimento cellulare
10. Salute
Condizione dinamica che consente
l’adattamento alle condizioni ambientali
perturbanti, mantenendo l’equilibrio
omeostatico, quindi la fisiologia
Sensazione soggettiva di benessere e salute non
coincidono (necessità di riscontri obiettivi)
11. L'obiettivo dell'OMS, così come precisato nella
relativa costituzione, è il raggiungimento da
parte di tutte le popolazioni del livello più alto
possibile di salute, definita nella medesima
costituzione come condizione di completo
benessere fisico, mentale e sociale, e non
soltanto come assenza di malattia o di
infermità.
12. OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie
caratteristiche.
IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti
i propri valori
OMEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi
13. Medicina predittiva: determinazione del rischio di sviluppare malattia
sulla base della struttura di determinati geni e dei loro
prodotti proteici
Medicina preventiva: assunzione di comportamenti individuali o di farmaci
che riducano il rischio di sviluppare malattia
Medicina personalizzata: trattamenti farmacologici personalizzati sulla base
delle caratteristiche individuali di rischio di sviluppare malattia e
di risposta
14. Fenomeno morboso
Deviazione transitoria e semplice di un carattere
morfologico, biochimico o funzionale
Processo morboso
Correlazione di più fenomeni morbosi, generalmente in
successione, correlati a livello patogenetico e che
possono essere di tipo: degenerativo, reattivo,
riparativo, etc.
Stato morboso
Condizione patologica che consegue all’equilibrio tra
noxa patogena e reattività organica MALATTIA
15. CAUSE DI MALATTIA
GENETICHE (EREDITARIE)
ACQUISITE (“congenite” o durante la vita extrauterina)
CHIMICHE
•Da sostanze esogene (sostanze naturali o derivanti da attività dell’uomo)
•Da sostanze endogene derivanti da reazioni metaboliche
-Prodotti del metabolismo (bilirubina, acido lattico, urea etc.)
-Radicali dell’ossigeno (ROIs) e dell’azoto (RNIs)
-Molecole modificate (lipoproteine ossidate, proteine glicate)
FISICHE
• temperatura
• radiazioni
• onde elettromagnetiche
• elettricità
• accelerazioni
• pressione
• traumi
16. BIOLOGICHE
Danni diretti o indiretti da agenti patogeni
CARENZE ED ECCESSI
• carenza di ossigeno
• carenze/eccessi vitamine
• carenze/accumuli di ferro
• carenze/eccessi calorici
• accumulo di colesterolo
IATROGENE
• azione diretta di farmaci
• “idiosincrasia”
• ipersensibilità su base immunologica
17. Alcune caratteristiche delle cause di malattia
Essere primarie, determinanti e sufficienti
Essere coadiuvanti o predisponenti o promuoventi
Essere scatenanti
Agire assieme ad altre per determinare patologia
(Patologia multifattoriale)
19. Le 6 principali alterazioni di una cellula neoplastica
(Hanahan e Weiberg Cell 100:57-70, 2000
1. Autosufficienza nella generazione di segnali
implicati nella proliferazione cellulare
2. Ridotta sensibilità a segnali implicati nella inibizione
della proliferazione cellulare
3. Ridotta apoptosi
4. Potenziale replicativo illimitato
5. Capacità di indurre la neoformazione di vasi
6. Capacità di invadere il tessuto e dare metastasi
Progressione
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease
21. MOLTE INFEZIONI POSSONO ESSERE FAVORITE DA DIFETTI DELLE DIFESE
DELL’OSPITE
1. Delle difese “aspecifiche” o locali
Riduzione della tosse (fratture costali, disfunzioni neuromuscolari) e anomalie
delle secrezioni mucose
Riduzione dell’acidità gastrica
Perdità dell’integrità della cute
Protesi e cateteri
2. Delle difese innate (delle cellule fagocitarie)
Neutropenie, alterazioni di funzione (Malattia Granulomatosa Cronica, LAD etc.)
3. Del sistema complementare
4. Delle risposte immunitarie T, B o combinate
22. Fattori favorenti l’insorgenza di neoplasie umane perché stimolano la proliferazione cellulare
Ormoni Traumi fisici o meccanici
• estrogeni ………………… endometrio •Asbesto……………….mesotelio, polmone
• estro-progestinici……mammella •Calcolosi biliare….cistifellea
• testosterone…………….prostata
Altre irritazioni croniche
Farmaci •Ulcere…………………………cute
•contraccettivi orali…………….fegato
•Colite ulcerosa…………..colon
•Steroidi anabolizzanti………….fegato
•Pancreatite cronica…..pancreas
Agenti infettivi
•H. pilori…………………….stomaco
•Virus epatite B……….fegato
•Virus Epstein-Barr…tessuto linfatico
•Schistosomi……………..vescica e colon
Sostanze chimiche
Saccarina………………..vescica
Semi di areca…………cavo orale
Da: G. Tolone: Oncologia Generale (Medical Books)
29. AGENTE EZIOLOGICO ORGANISMO COLPITO
-RECETTIVO
-REFRATTARIO non in grado di acquisire la malattia (ad es. mancanza di recettori)
-RESISTENTE particolarmente resistente all’insulto patogeno
-REATTIVO particolarmente efficiente nella risposta immunitaria specifica
30. CONSEGUENZE DI UN’ALTERAZIONE MOLECOLARE
nessuna
alterazione omeostatica
•l’alterazione molecolare interessa regioni della molecola non
implicate nella funzione
•l’alterazione molecolare comporta alterazioni funzionali
parziali (riserva funzionale)
•molecole ad azione simile vicariano le funzioni della molecola
alterata (ridondanza d’azione)
•solo con la contemporanea alterazione di più molecole si ha
malattia (patologia multifattoriale)
31. Diversi tipi di danni inducono fibrosi polmonare
Sezione di bronchiolo normale
Bronchiolo in malattia polmonare ostruttiva
cronica
Setti inter-alveolari
Ispessimento della parete bronchiolare ed enfisema in seguito a fibrosi è un tipico quadro
della deficienza di α1-anti-tripsina
34. ADATTAMENTO
A livello di cellula
A livello di tessuto
IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume
delle singole cellule
IPOTROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume
delle singole cellule
IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule
che lo compongono
IPOPLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule
che lo compongono
37. MALATTIA
Turbamento della funzione di uno o più organi che modifica la condizione
omeostatica fisiologica ed induce uno stato di reattività dell’organismo.
-Condizione dinamica in evoluzione
-Guarigione
-Cronicizzazione
-Condizione che può essere:
-Conclamata
-Asintomatica
-Sindrome: associazione di diversi fenomeni patologici riguardanti più organi o
sistemi che hanno in comune un nesso patogenetico
38. In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO
Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate
perdute con cellule dello stesso tipo
Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente
riparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismi
con i quali la “reazione al danno”, innescata dalla necrosi, causa patologia
39. Cellule Perenni
(non hanno capacità mitotica)
neuroni
Cellule muscolari scheletriche e cardiache
adipociti (?)
40. Cellule Stabili
(hanno una capacità mitotica limitata, in risposta
a stimoli appropriati)
epatociti
cellule muscolari lisce
Fibroblasti ed endoteli
41. Cellule labili
(hanno capacità mitotica)
Cellule emopoietiche
(del sangue. Però non tutte le differenziate)
cellule epiteliali:
cute, intestino
42. I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazione
Delle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto:
1. Delle capacità proliferative delle cellule differenziate
2. Dell’entità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare
The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to
correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum,
tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a
prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but
high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal
muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on
resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate
sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited
in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that
mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and
heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute
injuries.
Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag. 1080
44. Nell’organismo esistono – per tutta la durata della vita -
“cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule
differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni
“Self-renewal”