Manejo del Cáncer de mama

1. Inhibidores de
aromatasa en el manejo
adyuvante del cáncer
de mama
Omar Castillo Fernández MD, MSc, MEd
Servicio de Oncología Médica
Instituto Oncológico Nacional
Panamá

2. Objetivos del tratamiento
adyuvante
 Disminuir la mortalidad por cáncer
 Disminuir la probabilidad de recurrencia
de la enfermedad
 Recurrencia local
 Ipsilateral
 Contralateral
 Recurrencia a distancia
Cuzick J. Lancet 2008; 371:2156–8.

3. Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años
Recurrencia Mortalidad
EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717

4. Inhibidores de Aromatasa
Tipo 1
Esteroideos (Irreversibles)
O O
O O
CH2 OH
Exemestane Formestane
Tipo 2
No esteroideos
CH3 CH3
NC CH3 CH3 CN
NC CN
Letrozole Anastrozole

5. Metanálisis.
Impacto de I. aromatasa
Recurrencia Supervivencia
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

6. ¿Es la recurrencia un parámetro
válido?

7. Recurrencia local como factor
adverso
SV 10 años 56 %
Le M et al. Cancer 2002;94:2813–20.

8. 10 años
riesgo 50%
mortalidad
Komoike Y et al .Cancer 2006;106:35–41.

9. Impacto económico recurrencia
Lamerato L Cancer 2006;106:1875–82.

10. Proyección para Centroamérica
Casos Casos Incremento Costos casos
nuevos 2009 nuevos porcentual nuevos
2020 (millones $)
Panamá 482 673 39.5% 2,399 481
Rep Dominicana 1677 2188 30.5% 5, 494 277
Costa Rica 698 975 39.8% 3,376 864
Nicaragua 496 708 42.5% 500, 292
Guatemala 1250 1800 43.8% 2,421 188
El Salvador 420 577 37.2% 1,191 405
Honduras 675 966 43,2% 865, 370
Economist Intelligence Unit Limited August 2009

11. Estrategias de manejo con los
I. Aromatasa
 Manejo inicial (“up-front”)
 Manejo secuencial
 Adyuvancia extendida

12. Ensayos clínicos con hormonoterapia adyuvante

13. Manejo inicial con I. aromatasa
Estudio ATAC
Tiempo recurrencia
“Carry over”
Lancet Oncol 2008;9:45-53

14. Manejo inicial con I. aromatasa
BIG 1-98
Tiempo recurrencia
No reporte de
beneficio
“carry over”
¿ Cross over?
Coates A, et al. J Clin Oncol 2007;25:486-92

15. Metanálisis.
Impacto de I. aromatasa manejo inicial comparado con TMX
Recurrencia
HR P
Cualquier 0.7 <0.001
recurrencia
R. aislada local 1er 0.7 0.003
evento
R. Aislada 0.59 0.0009
contralateral
R. a distancia 1er 0.84 0.009
evento
No incremento en muerte no asociada a cáncer mama
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

16. Metanálisis.
Impacto de I. aromatasa manejo inicial Supervivencia
Josefsson M et al Dowsett M et al
No incremento en muerte no asociada a cáncer mama
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
Josefsson M et al. The Breast 2010;19:76-83

17. Manejo inicial con I. aromatasa
Estudio TEAM
A
Mujeres L
Postmenopausicas E
RH+ (n=9775) A
T Tamoxifeno Exemestano
Diagnóstico y O
adecuada terapia R
primaria de I
Cáncer de mama Z
temprano A
C Exemestano
I
Ó Total de 5 años de tratamiento
Objetivo Co-primario N
SLE a los 2.75 años
Objetivos secundarios
SLE a los 5 años
SG
Segundo Primario Mamario
Seguridad
Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.

18. Manejo inicial con I. aromatasa
Estudio TEAM SVG
SLE 5 años
Rea D, et al. SABCS 2009. Abstract 11.

19. Manejo inicial con I. aromatasa
Estudio BIG 1-98
Supervivencia libre enfermedad
N Engl J Med 2009;361:766-76

20. Manejo inicial con I. aromatasa
Estudio BIG 1-98
Eventos asociados Cáncer de mama
•¿ Cuál es la mejor secuencia en pacientes de alto riesgo?
• ¿Es suficiente evidencia un análisis de subgrupo? ¿ Es igual con otro IA?
• ¿ Cuál es el valor de p de los hallazgos?
N Engl J Med 2009;361:766-76

21. ¿Algún parámetro clínico que nos pueda
ayudar a decidir?
Metanálisis JCO 2009
BIG 1-98 Trans-ATAC
(HR SVLE) (HR TTR)
Comparación LET vs TMX ANA vs TMX
N 3650 1856
Mediana 51m 68m
seguimiento
ER + 0.72 (0.60-0.86) NR
ER+/PgR+ 0.70 (0.57-0.85) 0.72 (0.52-1.01)
ER+/PgR- 0.84 (0.54-1.31) 0.68 (0.40-1.17)
Interesante pero cautela!!!!
P de Heterogeneidad = 0.02
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
Dowsett M J Clin Oncol 2008 ;26:1059-1065.

22. ¿Algún parámetro clínico que nos
pueda ayudar a decidir?
Análisis de PgR en estudio TEAM
Bartlett J et al. J Clin Oncol 29:1531-1538. 2011

23. ¿Algún parámetro clínico que nos
pueda ayudar a decidir?
Goetz M et al 2008 SABCS

24. ¿Algún parámetro clínico que nos
pueda ayudar a decidir?
Goetz M et al 2008 SABCS

25. ¿Algún parámetro clínico que
nos pueda ayudar a decidir?
Análisis farmacogenómico del brazo de
Tamoxifén en TEAM (Cohorte Holandesa
(n=1379)
Regresión Cox Ajustado por edad, T,N, grado, cirugía, PgR,
QT, RT
HR (95% IC) P
CYP2C19*2 2.75 (0.86-7.92) 0.061
UGT2B15*2 0.57 (0.33-0.99) 0.044
ESR1_Pvull 1.66 (1.12-2.45) 0.012
Dezentje V, et al J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 510)

26. ¿Algún parámetro clínico que
nos pueda ayudar a decidir?

27. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha
impactado en la supervivencia?
NSABP B-14
 ¿Datos con IA aun TMX vs Placebo
prematuros ?
 Objetivos: SVLE
 2/3 pacientes en ATAC
con ganglios negativos
 Más difícil determinar un
beneficio absoluto
 Efecto del “cross over”
 25% BIG 1-98
Fisher B et al. Lancet 2004;364:858
Chleboski R et al. The Breast 2009;18:S1-S11

28. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha impactado en la
supervivencia?
Influencia del “cross over”
Población optó
por “cross over”
• Más jóvenes
• Más QT
• G+
Mayor
riesgo
J Clin Oncol 26:1948-1955. © 2008

29. ¿Por qué el uso de IA inicialmente no ha
impactado en la supervivencia?
Como lidiar con el “cross over”
 Análisis con intención a tratar
 Sub-estima el beneficio del IA
 Análisis por protocolo
 Conflictivo
 Sobre-estimar el beneficio intervención
 Análisis censurado
 Conflictivo, sobre o sub-estimar el beneficio
 IPCW
 (Inverse Probability of Censoring Weighted
Analysis)
Huges-Daves L et al. British Journal of Cancer 2009;101:875-878
Gunnes N et al. BMC Medical Research Methodology 2009, 9:28

30. Colleoni M et al. J Clin Oncol 29:1117-1124. © 2011

31. Manejo inicial con I. aromatasa
 Mejoría en SVLE
 Superior a Tamoxifeno por 5 años
 Desconocemos cuál es la mejor
secuencia
 Cuidado con análisis de subgrupos
 Poder suficiente
 Poblaciones heterogéneas
 Diseño de los estudios

32. Pacientes ya en tamoxifeno
adyuvante (2-3 años)
Recurrencia 16
anual
(%)
12
8
G+
4
G-
0
0 2 4 6 8 10
aleatorización Tiempo (años)
Tamoxifen Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian
Breast & Colorectal Cancer Study Group
“Switching” Tamoxifen
Anastrozole
(ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95
Tamoxifen
Tamoxifen International Exemestane Study (IES)
Exemestane
EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942

33. (IES) Intergroup Exemestane Study:
Diseño
Exemestane
4724 mujeres
Postmenopáusicas Tamoxifen Seguimiento
ER-+ o desconocidos (N = 4724) post-
cáncer temprano tratamiento
Tamoxifen
2-3 años 2-3 años
Inicio del Duración total de
estudio terapia endocrina 5
años
Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53

34. Supervivencia libre de Enfermedad
ITT ER+/Desconocidos
E = 354 / 2352 E = 339 / 2296
100 T = 454 / 2372 T = 438 / 2306
Fin del tratamiento
Fin del tratamiento
100
90
% surviving disease free
90
% surviving disease free
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
0 1 2 3 4 5
0 1 2 3 4 5
Time since randomization (years)
Time since randomization (years)
HR=0.76 (95% CI: 0.66-0.88) HR=0.75 (95% CI: 0.65-0.87)
Log-rank test: p=0.0001 Log-rank test: p=0.0001
Coombes R. Lancet Oncol 2008;9:45-53

35. Causas de muerte- ITT
Exemestane Tamoxifen Total
Muertes totales 222 261 483
Muertes relacionadas 149 166 315
con cáncer de mama
Otras muertes 73 95 168
Conocidas 65 80 145
Otros cánceres 20 35 55
Vascular 17 11 28
Cardiaca 14 13 27
Otra 14 21 35
Desconocida 8 15 23

36. “Switch” tardío en RH positivos
IES ITA ARNO 95
(T EXE vs T) (T ANA vs T) (T ANA vs T)
N 4724 448 979
Seguimiento 91 m 64m 30 m
SVLEnf HR 0.82 (0.73-0.93) No reportado HR 0.66 (0.44-1)
p=0.0009 p=0.049
SVL Eventos No reportado HR 0.57 (0.38-85) No reportado
HR
SVG HR 0.86 (0.75-0.99) HR 0.56 (0.35-0.89) HR 0.53 (0.28-0,99)
p=0.04 p=0.1 p=0,045
SV libre de CA HR 0.76 (0.65-0.89) No reportado No reportado
mama p=0.0004
Tiempo para CA HR 0.57 (0.33-0.98) No reportado No reportado
contralateral p=0.04
Tiempo para HR 0.83 (0.71-0.99) No reportado No reportado
recurrencia a
distancia
CJH van de Velde et al. Can Treat Reviews 2010;36:54-62

37. Metanálisis. Supervivencia “Switch”
The Breast 2010;19:76-83 J Clin Oncol 2009 ;28:509-518

38. ¿Manejo inicial con IA vs switch?

39. ¿Manejo inicial con IA vs switch?
Recomendaciones ESMO:
 Uso inicial por 5 años con IA preferible
 Tamoxifeno por 5 años es un una opción
para algunas pacientes con muy bajo
riesgo
 Cambio a IA después de 2-3 años con
Tamoxifeno
ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010

40. Cuando existen diferentes opciones,
¿Cómo escoge uno la mejor?
 ¿Es una estrategia superior al resto?
 Eficacia
 Toxicidad
 Impacto en calidad de vida
 ¿ Es alguna de ellas se adapta mejor a las
condiciones de mi paciente?
 Valorar riesgo
 Toxicidad
 Comorbilidades
 Costo

41. Perfil de toxicidad
Eventos
A favor de Tamoxifen • Osteoporosis
• Fracturas
• Artralgias/mialgias
• Función sexual
A favor de I aromatasa • Sangrado genital
• Cáncer de Endometrio
• Tromboembolismo venoso
Más o menos igual • Bochornos/Sudoración
• Cefalea/mareo
• Adherencia

42. Salud ósea
Estudio poblacional en NCIC MA.27
ancianas
Enright K. Abstract 519 ASCO 2011 Annual Meeting
Hershman D. Abstract 528 2011Annual Meeting

43. Calidad de vida
IES TOI Score
ATAC IES
75 75
74 74
73 73
72 72
71 71
70 70
69 69
68 68
67 67
66 66
Ingreso 3 6 12 18 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Meses Meses
Exemestane
Anastrozole
Tamoxifen
Tamoxifen

44. Calidad de vida
Estudio TEAM
Van Nes J. SABCS 2008 Oral presentation

45. Calidad de vida
Efectos cognitivos
• Tamoxifeno menos puntaje que controles en memoria verbal y funciones
ejecutorias (p<0.05)
• No diferencias entre controles y exemestane
•Menos velocidad para procesar información con TMX versus Exemestane (p<0.05)

46. Tasas de recurrencia después
de 5 años de Tamoxifeno
Lancet 1998;352:930-942

47. NSABP B-14
SVLE SVG
P=0.03 P=0.07
100 100
% de pacientes
94%
% pacientes
90 90 91%
82%
80 80
78%
70 Placebo 70 Placebo
Tamoxifen Tamoxifen
60 60
50 50
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7
años años
Incremento en las tasas de cáncer de endometrio, enf isquémica
cardíaca y vascular en el brazo de tx 10 años
NO BENEFICIO DEL TAMOXIFENO A 10 AÑOS
Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.

48. MA 17
Seguimiento medio: 24 meses
Proporción 100
libre
enfermedad 80 Letrozol (L)
(%) Placebo (P)
60 Nodal status HR p
Neg 0.47 0.005
40 Pos 0.60 0.003
20
p=0.00004
0
0 10 20 30 40 50 60
Tiempo desde aleatorización (meses)
En riesgo:
L 2583 2497 1905 1110 541 176 6
P 2587 2489 1874 1075 519 164 8
Goss P et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):abs 847

49. ABCSG 6a
100
% pacientes libre75
de recurrencia
HR 0.62
50
p=0.031
25 Anastrozol
Placebo
0
0 12 24 36 48 60 72 84
Tiempo (meses)
Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007

50. NSABP B33
Segumiento medio: 30 meses
Aleatorización
(Todos los pacientes sin eventos)
0–3 exemestane
meses
Tamoxifen
Placebo qd
Cross over
5 años tratamiento adyuvante 5 años tratamiento 44%
adyuvante extendido
Estudio cerrado prematuramento por los resultados del MA17
3000 pacientes planeados , 1598 reclutados
Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49

51. NSABP B33
SL SVG
R
100 100
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
0 1 2 4 5 0 1 2 4 5
Años posterior a cirugía Años posterior a cirugía
Mamounas E. Breast Cancer Res Treat 2006;100(suppl 1):S22 Abst 49

52. Adyuvancia extendida
 Tres estudios con
disminución de
aproximadamente 1/3 del
riesgo de recaída
 MA.17 mostró mejoría en la
supervivencia en mujeres
con ganglios positivos
 Mayor seguimiento para ver
impacto en supervivencia

53. Adyuvancia extendida

54. Adyuvancia extendida
Recomendaciones ESMO:
 Para aquellas mujeres que han
completado el Tamoxifeno por 5 años, la
adición de un IA por un período de 2-5
años puede ser recomendada en caso de
ganglios positivos
ESMO Clinical Recomendation Volume 21 Supplement 5 May 2010

55. ¿Existe un solo parámetro válido?
¿Qué medidas
podemos tomar
para reducir mi
riesgo de morir, de
recaer y de
mantener mi
calidad de vida?