case-report on sudden gentomycin ototoxicity and vestibulotoxicity

1. Dr Ali ABBAS
Sce d’ORL du Dr. Polonovski
Centre Hospitalier de Versailles
André Mignot

2. J0 zona coude
J2 méningite liquide clair : PCR VZV + à 48h
J0 gentamicine 3 mg/kg, J1 gentamicine 6 mg/kg (600 mg/94 kg)
et J2 gentamicine 6 mg/kg
Bilatéralement: J1 matin acouphènes, J1 soir hypoacousie, J2 matin
surdité subtotale, J2 soir vertige
J4 (Sce ORL): surdité subtotale bilatérale (85 dB aiguës) et aréflexie
vestibulaire bilatérale
7j de corticoïdes IV 1 mg/kg, 15j Zovirax 30 mg/kg
Durant hospitalisation en orl: aggravation surdité bilatérale:
cophose (surdité profonde à 100 dB aiguës et 70 dB graves),
persistance aréflexie vestibulaire bilatérale
Cs externe ORL CHU Avicenne pour implant cochléaire en
urgence: hypothèse ototoxicité
Conclusion du Sce ORL Mignot: labyrinthite bilatérale par
ototoxicité immédiate à la gentamicine pour méningite post-
zostérienne

3. Aucun cas décrit de surdité et atteinte
vestibulaire profonde et bilatérale après
méningite post-zostérienne
Relecture des transmissions IDE: chronologie
en faveur ototoxicité immédiate: suite à la
première injection de gentamicine à 3 mg/kg:
début par acouphènes
Doses suivantes de gentamicine > 6mg/kg
Indication gentamicine PL liquide clair:
suspicion de listériose mais gravité de l’état
clinique?

4. Syndrome de Ramsay-Hunt associant paralysie
faciale périphérique et surdité perception:
polynévrite ou labyrinthite mais pas de cas
bilatéral ni d’atteinte par méningite [1]
Méningite post-zostérienne: pas d’atteinte du
VIII, pas d’atteinte bilatérale [2]
1. Ohtani F, Furuta Y, Aizawa H, Fukuda S. Varicella-zoster virus load and cochleovestibular symptoms in Ramsay
Hunt syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2006;115:233-8.
2. Gregoire SM, van Pesch V, Goffette S, Peeters A, Sindic CJ. Polymerase chain reaction analysis and oligoclonal
antibody in the cerebrospinal fluid from 34 patients with varicella-zoster virus infection of the nervous system. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:938-42.

5. Cumulative, destruction CCE:
phosphorylation par radicaux libres oxydants :
gentamicine agit comme un chélateur du fer, active
la peroxydation des lipides membranaires et induit
la formation de radicaux libres [1]
apoptose gène régulateurs CCE [2]
Incidence: 3-33% en moyenne 15% patients en
courte durée (selon audiométrie haute fq) [3]
1. Fetoni AR, Sergi B, Ferraresi A, Paludetti G, Troiani D. alpha-Tocopherol protective effects on gentamicin
ototoxicity: an experimental study.Int J Audiol. 2004 Mar;43(3):166-71.
2. Nagy I, Bodmer M, Brors D, Bodmer D. Early gene expression in the organ of Corti exposed to gentamicin.
Hear Res. 2004;195:1-8
3. Fausti, S.A., Henry, J.A., Helt, W.J., Phillips, D.S., Frey, R.H., NoVsinger,D., Larson, V.D., Fowler, C.G., 1999.
An individualized, sensitive frequency range for early detection of ototoxicity. Ear Hear. 20, 497–505.

6. http://www.cochlee.info

7. http://www.iurc.montp.inserm.fr/cric51/audition/francais/pathologie/amino/amino.htm

8. Aminoglycosides lèsent de façon dose-
dépendante l'organe de Corti, et tout
particulièrement les cellules ciliées externes
puis internes
Les CCE de la base de la cochlée (ondes aiguës)
et de la première rangée sont d'abord attaquées
suivent les autres rangées de CCEs et les CCIs
avec des doses plus fortes, les dégâts se
propagent régulièrement vers l'apex (ondes
graves).

9. Surface de l'organe de Corti d'une cochlée
de rat (base). Cette figure rappelle
l'organisation des cellules ciliées sur
l'animal témoin.
Echelle: 12 µm; MEB
Atteinte progressive des cellules ciliées
Début de l'atteinte des CCEs par un
antibiotique d la famille des aminosides.
C'est la 1ère rangée des CCEs (o) qui est la plus
fragile, comme on le voit ici ; aucune CCI (i) ne
manque.
Chez l'homme, une telle atteinte provoque une
surdité légère ou moyenne, accompagnée de
problèmes de discrimination fréquentielle.

10. Une dose plus forte détruit toutes les
CCEs, entraînant la perte du mécanisme
actif (stéréocils fusionnés)
Chez l'homme, un tel organe de Corti
fonctionne avec 60 dB de perte, et la
discrimination fréquentielle est très
fortement altérée.
Avec un dosage encore plus fort, les CCIs
disparaissent à leur tour. Seuls quelques
cils fusionnés (flèche rouge) sont visibles
çà et là.
p = piliers de Corti ; d = cellules de Deiters.
Surdité totale

11. Pas de safe dose de gentamicine: pic (« ototoxicité ») et
résiduel (néphrotoxicité) non contributifs pour prédire
début et sévérité oto- et vestibulotoxicité [1]
Ototoxicité de la gentamicine potentialisée par
diurétiques de l’anse et chimiothérapie (cisplatine):
thérapie associée ou successive
Ototoxicité retardée car élimination intra-cochléaire
lente: accumulation des aminoglycosides intra-
lysosomales des CCE dont l’élimination cellulaire est
lente [2]
Utilisation gentamicine intratympanique maladie
Menière: vestibulotoxicité plus qu’ototoxicité, atteinte
des cellules des macules sacculaires du vestibule [3]
1. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol Neurotol. 2004 ;25:559-69.
2. Dulon D, Hiel H, Aurousseau C, Erre JP, Aran JM. Pharmacokinetics of gentamicin in the sensory hair cells of
the organ of Corti: rapid uptake and long term persistence. C R Acad Sci III. 1993 Jul;316:682-7
3. Cohen-Kerem R, Kisilevsky V, Einarson TR, Kozer E, Koren G, Rutka JA. Intratympanic gentamicin for
Menière's disease: a meta-analysis.Laryngoscope. 2004;114:2085-91.

13. Méningite liquide clair BG+ (listeria) avec gravité
(GcS <8, choc, signes de localisation)
Pneumopathie nosocomiale tardive acquise sous
VM>7j ou précoce avec ATB ou hospit antérieure
Infection urinaire communautaire grave avec
hypotension
Péritonite communautaire et angiocholite aiguë
communautaire grave
Cellulite gangréneuse
Infection sur cathéter
Sepsis sans porte d’entrée suspectée
Réévaluation systématique des ATB à 48h
SFAR. Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves. Conférence d’experts 2004
http://sfar.org/t/IMG/pdf/antibioprobabcexp.pdf

14. Drug Vestibulotoxicity Hearing Toxicity Toxic Level
Amikacin not toxic 13.9%
Azithromycin not known occasional Very high dose
required
Capreomycin yes
Chloramphenicol yes sporadic reports only
Dibekacin yes yes
Dihydrostreptomycin minor toxic very toxic
Erythromycin yes High IV doses only
Gentamicin 8.6% minor Usually 2 weeks
Metronidizole toxic (rarely) unknown
Neomycin minor very toxic In topical ear drops
Netilmicin Yes 2.4%
Polymyxin B In ear drops
Streptomycin very toxic minor
Tobramycin Yes minor in 6% Less toxic than
Gentamicin
Vancomycin nontoxic none to moderate synergistic with
gentamicin
http://www.dizziness-and-balance.com/disorders/bilat/gentamicin%20toxicity.htm

15. 3 patients sur 2184: ototoxicité par gentamicine
en 1 prise
plus bactéricide et réduction néphrotoxicité et
ototoxicité et
Ototoxicité moindre à condition d’une courte
période (pas d’article sur pharmacocinétique
humaine, uniquement animale): dose 5mg/kg
1 semaine plus acceptée vs 3 mg/kg/j
2 semaines
Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani R. Experience with a once-daily
aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650-5

16. Atteinte dès la
première
injection

17. Mutations gène mitochondrial ARNr 12S responsable de tableaux
cliniques syndromiques avec atteinte multiples et de surdités isolées non
syndromiques [1]
La plus connue des surdités non syndromiques: la susceptibilité
ototoxique aux aminoglycosides (<5% surdités isolées génétiques)
L’évoquer quand:
Surdité familiale transmise par la mère (ADNmit)
Notion d’ototoxicité après traitement par aminosides même à doses
faibles
En 2007: 50 gènes responsables de surdité mitochondriale non
syndromiques +/- associée prise aminoglycosides [2]
3 mutations de l’ ARNr connues avec susceptibilité ototoxique aux
aminoglycosides [3]:
- mutation A1555G: la plus connue
- mutations C1494T et delT961Cn
1. Génétique et maladies ORL, Rapport SFORL 2005. 136-40
2. Kokotas H & al. Mitochondiral deafness. Clin Genet 2007;71: 379-91
3. Fichel-Ghodsian N. Pharmacogenomics 2005;61:27-36

18. Mutation A1555G dans le gène ARNr 12S
mitochondiral associé à susceptibilité
ototoxique aux aminoglycosides
Cible des aminoglycosides: ARNr bactérien
Mutation A1555G: modification 3D ARNr 12S
le rendant plus proche de l’ARNr bactérien
donc plus sensible à l’action des
aminoglycosides qu’un ARNr normal
Génétique et maladies ORL, Rapport SFORL 2005

19. Première famille décrite 1993 [1]
Mutation responsable de surdités de
perception primitives ou de surdités post-
aminoglycosides : études chinoises et
espagnoles: prévalence et incidence variable
d’une étude à l’autre: 1/1173 NN américains
[2], 10 à 15% surdités isolées espagnoles, 2 à
25% patients chinois sourds post-
aminoglycosides dont 50% porteurs de la
mutation [3]
1. Prezant & al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic_induced and
non-syndromic deafness. Nat Genet1993;4;289-94
2. Génétique et maladies ORL, Rapport SFORL 2005
3. Tang HY & al. Genetic susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: how many are at risk? Genet
Med 2002;4:336-45

20. Surdité de perception fréquences aiguës moyenne
à profonde, évolutive, non congénitale, parfois
profonde et rapide <30 ans [1]
Surdité plus sévère après pris d’aminoglycosides
Pas d’atteinte vestibulaire habituellement [2]
Absence d’anomalie radiologique
Succès implant cochléaire [3]
1.Fichel-Ghodsian N. Mitochondrial deafness. Ear Hear 2003; 24:303-13
2. Nogucchi & al. Audiovestibular findings in patients with mitochondrial A1555G mutation. Laryngoscope 2004;
114:344-8
3. Sinnathuray & al. A review of cochlear implantation in mitochondrial sensineural hearing loss. Otol Neurotol
2003;24:418-26

21. Variation intra et inter-familiale âge de début
surdité (surdité congénitale à surdité révélée à
l’âge adulte)
Pénétrance variable intra et inter-familiale (de
non atteint à surdité profonde)
Atteinte cochléaire « isolée » (vestibulotoxicité)
Surdité isolée de perception aggravée ou
déclenchée par prise d’ aminoglycosides
Génétique et maladies ORL, Rapport SFORL 2005

22. Moins connues
Surdité de perception après administration
immédiate d’ aminoglycosides
Même site très conservé de l’ARNr 12S
Génétique et maladies ORL, Rapport SFORL 2005

23. 20% patients non sédatés se plaignent de vertiges, oscilloscopie et
instabilité. Confirmé par test clinique d’ Halmagyi , malgré doses
sériques et créatinémie normales[1]
Instabilité et vertiges induit aux mouvements de tête plusieurs
jours après [2]
Utilisation gentamicine en intra-tympanique pour vestibuloplégie
dans le cadre du traitement de la maladie de Menière [3]
3 patients A1555G sur 13 cas avaient des vertiges: atteinte
ototoxique et vestibulotoxique des aminosides chez les patients
porteurs de la mutation A1555G [4]
1. Shiyama G, Ishiyama A, Kerber K, Baloh RW. Gentamicin ototoxicity: clinical features and the effect on the human
vestibulo-ocular reflex. Acta Otolaryngol 2006;126:1057-61.
2. Seemungal BM, Bronstein AM. Aminoglycoside ototoxicity: Vestibular function is also vulnerable. BMJ. 2007
10;335:952.
3. Smith WK, Sandooram D, Prinsley PR. Intratympanic gentamicin treatment in Meniere's disease: patients' experiences
and outcomes. J Laryngol Otol. 2006;120:730-5
4. Gallo-Terán J, Arellano B, Morales-Angulo C, Modamio-Høybjør S, Moreno-Pelayo MA, Ramírez-Camacho R, del
Castillo I, Moreno F. Prevalence of the A1555G mutation in the mitochondrial DNA in patients with cochlear or
vestibular damage due to aminoglycoside-induced ototoxicity. Acta Otorrinolaringol Esp. 2004;55:212-7

24. action des antioxydants sur les radicaux libres
produits par la gentamicine dans l’organe de
Corti [1,2]
Aspirine: ototoxicité 3% avec aspirine vs 13%
placebo: chez 195 patients sous gentamicine:
3 g d’aspirine 14 jours p=0.013[2]
N-Acetylcysteine: plus néphroprotecteur
qu’otoprotecteur [3]
1. Sha SH , Qiu JH, Schacht J. Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss. N Engl J Med.
2006;354:1856-7
2. Chen Y, Huang WG, Zha DJ, Qiu JH, Wang JL, Sha SH, Schacht J. Aspirin attenuates gentamicin ototoxicity:
from the laboratory to the clinic. Hear Res. 2007;226:178-82
3. Tepel M. N-Acetylcysteine in the prevention of ototoxicity. Kidney Int. 2007;72:359-63.

25. Bilan pré-implantation en cours avec accord d’indication
chirurgicale d’implant cochléaire dans les 3 mois
Actuellement audioprothèses bilatérales (contours d’oreille)
amélioration de 30% sur les ondes conversationnelles
(discussion possible mais pas en groupe)
En cours de rééducation vestibulaire, difficile car bilatérale
(pas de compensation de l’oreille interne controlatérale)
Impact social et économique (arrêt de travail)
Cs Dr S.Marlin (généticienne Salpêtrière pour diagnostic
génétique mutation mitochondriale +/- dépistage fratrie
(frère): contre-indication des aminosides alors pour son frère

26. Arrêt des aminoglycosides dès premiers signes
cochléo-vestibulaires: expertise ORL par
audiométrie et vidéonystagmographie
Poursuite gentamicine dose 5 mg/kg/j
acceptée mais en 1 prise et dose maximale
quotidienne 600 mg (patients obèses), ne pas
dépasser 1 semaine
Suivi ORL des patients ayant eu > 1 semaine
d’aminoglycosides
Penser aux mutations mitochondriales en cas
de surdité après 1 dose d’aminoglycosides