La variación genética en el cromosoma 8q24, en los casos y los controles del osteosarcomacion genetica
1. “Genetic variation at chromosome 8q24 in osteosarcoma cases and controls”
Lisa Mirabello,1 Sonja I. Berndt,1 Guillermo F. Seratti,1,2 Laurie Burdett,3 MeredithYeager,3 Salma Chowdhury,3 KedestTeshome,3
Arinze Uzoka,3 Chester Douglass,4 Richard B. Hayes,5 Robert N. Hoover,1 Sharon A. Savage,1* and the National Osteosarcoma
Etiology Study Group†
2. El osteosarcoma es un tumor óseo primario que se presenta
principalmente en adolescentes y adultos jóvenes.
Los pacientes con osteosarcoma localizados en la presentación de un
60-80% a largo plazo de la tasa de supervivencia, pero la enfermedad
metastásica tiene un pronóstico más pobre.
Poco se sabe sobre la etiología de osteosarcoma. Algunos estudios
sugieren que las asociaciones con la altura y el peso al nacer, pero los
datos son inconsistentes.
Alan
3. El osteosarcoma se produce a una mayor
frecuencia en personas con síndromes de
predisposición al cáncer, como:
1. El síndrome de Li-Fraumeni.
2. El retinoblastoma.
3. Anemia de Diamond-Blackfan.
4. Síndrome de Rothmund-Thompson.
6. 3. Anemia de Diamond-Blackfan.
4. Síndrome de Rothmund-Thompson
7. Un número limitado de estudios experimentales
han investigado la variación común genética
germinal en el osteosarcoma. Un estudio observó
una mayor frecuencia de los genotipos FokI Ff en
el gen receptor de la vitamina D en los casos de
osteosarcoma comparación con los controles,
pero no hay asociación con polimorfismos de
nucleótido único (SNPs) en el receptor de
estrógeno o colágeno Iα1 genes.
8. Otro estudio indicó una menor frecuencia de osteosarcoma en
los individuos con una variante promotor factor de necrosis
tumoral-alfa.
Una fuerte asociación con SNPs comunes en el genTP53 no se
observaron en un estudio piloto de osteosarcoma. Sin embargo,
otro estudio sobre el mismo caso-control conjunto identificado
una relación positiva estadísticamente significativa entre una
variante en el gen de crecimiento tipo insulina-como factor
receptor 2 (IGFR2), que altera la metilación en que el riesgo de
sitio y osteosarcoma.
Otros dos estudios sugieren la asociación entre los
polimorfismos de Fas y MDM2, y el riesgo de osteosarcoma.
9. Estudios de asociación (GWAS) han encontrado asociaciones entre varios
SNPs en el locus cromosómico 8q24 y el riesgo de diferentes tipos de
cáncer, incluyendo cáncer de próstata, el cáncer de mama, cáncer de vejiga
y el cáncer colorrectal.
Estos SNPs parece que se producen en los bloques de haplotipos diferentes
en esta región y se encuentran en un desierto genético evidente. El oncogén
MYC es ~ 300 kb de la región relacionados con el cáncer en GWAS.
El alelo G de rs6983267 es preferentemente amplificado en tumores de
cáncer colorrectal y afecta a un sitio de unión para el factor de transcripción
regulados porWnt 4 .También se ha demostrado que esta región
interacciona físicamente con el promotor de MYC y que los potenciadores
de la transcripción de esta región pueden ser afectados por las variantes
asociadas con el cáncer.
10. Las mutaciones en el MYC no son frecuentes en las células
cancerosas, en lugar de la desregulación MYC parece ocurrir a
través de mutagénesis de inserción, translocaciones
cromosómicas y amplificación del gen.
MYC se ha demostrado ser altamente amplificado en un
subconjunto de los osteosarcomas y se sobre expresa en el
osteosarcoma recidivante y metastásico.
Un modelo de ratón transgénico osteosarcoma demostrado que
la inactivación de MYC breve de los resultados de la regresión
osteosarcoma sostenido y la diferenciación de las células
malignas en osteocitos maduros.
11. La variación genética en la región cromosómica
8q24 puede estar asociada con osteosarcoma
porque varios SNPs en esta región están asociadas
con el cáncer y varios estudios han encontrado
amplificación de la región 8q24 de cromosomas en
los tejidos tumorales osteosarcoma (33,34). Además,
los SNPs 8q24 puede afectar la función MYC, que se
cree que desempeñan un papel en la patogénesis del
osteosarcoma. Estamos genotipo 214 SNPs etiqueta
en 8q24 en 99 casos y los controles de osteosarcoma
1430. La hipótesis de que los SNPs nueve
previamente asociados con el cáncer había la
probabilidad más alta antes de estar asociado con
osteosarcoma y se analizaron en primer lugar. Los
análisis posteriores evaluados el resto de los SNPs
8q24.
13. Nacimiento del Estudio de Lesiones del
Osteosarcoma en Centros Médicos en
Estados unidos en 1994-2000, con pruebas
en muestras de sangre y casos clínicos.
15. En este estudio, un total de 214 SNPs (Single-
nucleotide polymorphism) etiqueta en toda
la región del cromosoma 8q24 128232156-
128832477 se genotipo.
16. Los análisis estadísticos
Se evaluó para cada SNP :
Log-aditivo
Los Modelos De Co-dominantes
Genética Dominante
Herencia Recesiva
17. Los efectos de las dosis de genes para cada
SNP se calcula mediante una prueba de
tendencia lineal mediante la codificación de
los genotipos en función del número de alelos
variantes (0, 1 y 2).
Variables: modelos dominantes, modelos
recesivos, y los controles, para sacar el riesgo
basal de la población.
18. El desequilibrio de ligamiento en el cromosoma 8q24
en el HapMap caucásicos (CEU) de la población,
versión 27, determina utilizando Haploview y SNPs
con Mafs de al menos 0,01. SNPs asociados con
otros tipos de cáncer se observó con las flechas de
color negro. Los relacionados con osteosarcoma en
este estudio se observó con flechas de color gris.
Esta región representa el cromosoma 8q24-
nucleotides128342000 128807000. SNPs se
muestran (de izquierda a derecha) son rs185852,
rs620861, rs13281615, rs896324, rs10505477,
rs10808555, rs6983267, rs7014346, rs1447295,
rs17766217, rs12155672, rs4242382, rs7017300,
rs7837688, rs7386167 y rs9642880.
19.
20.
21.
22.
23.
24. 99 casos de osteosarcoma y los controles de 1430, se muestran en laTabla I .
La mediana de edad de los 99 casos de osteosarcoma era de 20 años (rango
8-80,4).
Se realizaron 65 controles ortopédicos derivados de la enfermedad de los
huesos y el Estudio de Lesiones de osteosarcoma. Su edad media fue de
18,5 años (rango: 7,2-68,5).
Los casos de osteosarcoma y controles ortopédicos había casi el mismo
número de hombres y mujeres. De próstata, pulmón, colorrectal, de ovario
son mayores controles con una edad media de 62 años (rango 55-75). Hay
más varones (63,9%) que mujeres (36,1%) en la próstata, pulmón,
colorrectal, de ovario controles.
Todos los participantes se auto-identifican los caucásicos y de los
EE.UU. continentales
25. Tabla 1. Características de los
casos y controles
N (%) de sexo
masculino
N (%) mujeres La mediana de
edad
Rango de edad La edad media
(desviación
estándar)
Total deN
Todos los
controles
907 (63.4) 523 (36.6) 62 7.2-75 60.9 (9.9) 1430
Controles
ortopédicos
35 (53.8) 30 (46.2) 18.5 7.2-68.5 25 (15.2) 65
PLCO
controles
872 (63.9) 493 (36.1) 62 55-75 62.6 (5.2) 1365
OS casos 56 (56.6) 43 (43.4) 20.4 8-80.4 26.6 (16.0) 99
N, el número de personas; OS, osteosarcoma, PLCO, próstata, pulmón, colon, cáncer de ovario de cohortes.
26. 8q24 SNPs previamente asociados con otros tipos
de cáncer
La hipótesis principal era probar si los SNPs asociados con nueve otros tipos
de cáncer en la región cromosómica 8q24 ( 14 , 17 , 19 , 20 , 22 ) también se
asociaron con osteosarcoma, por lo tanto, se evaluaron los genotipos
primero.
Los análisis de estos SNP nueve no muestran ninguna fuertes asociaciones
estadísticamente significativas ( P tendencia > 0,05).
Una asociación positiva entre el límite de la significación osteosarcoma y los
individuos heterocigotos en rs7017300 se observó (OR 1.56 IC del 95% 0.99-
2.42), sin embargo, no hay una tendencia estadísticamente significativa
( p tendencia = 0,087).
27. Tabla 2. Asociación de los SNPs en la región 8q24
cromosómicas y osteosarcoma según el modelo de
herencia
Estadísticamente significativa ( P <0,05) SNPs se muestran en negrita. Las RUP y los IC del 95% de los SNPs con P <0,05 en
los modelos dominantes o recesivos, se señala en el texto. PorSNPs previamente asociados con otros tipos de cáncer, las
referencias representante de la asociación primaria del cáncer se citan. N º, número, ref, el genotipo referente.
28. SNPs adicionales asociados con
osteosarcoma
Dado que es posible que otras variantes en la región 8q24 podría estar
asociada específicamente con osteosarcoma, pero otros tipos de cáncer no
se realizó un análisis exhaustivo de la etiqueta SNPs adicionales a través de
205 8q24 que se genotipo en este panel .
La asociación más significativa con el riesgo de osteosarcoma se observó
para rs896324 ( P tendencia = 0,01) con un mayor riesgo de 1,79 (IC 95%: 1,08 a
2,97) y 2,75 (IC 95%: 0,61 a 12.52) para los heterocigotos y homocigotos
variantes, respectivamente.
El modelo dominante también dio lugar a una asociación estadísticamente
significativa para rs896324 (OR 1.79, IC 95% 1.08-2.97, p = 0,025).
29. Tres SNPs adicionales asociados con osteosarcoma en el modelo dominante:
rs10808555 (OR 1.51, IC 95% 0.99-2.31), rs17766217 (OR 0.66, IC 95% 0,44-1,00) y
rs9642880 (OR 0.63, IC 95% 0.41 a 0.96) .
El alelo variante en rs10808555 fue más común en los casos, mientras que en los
últimos dos SNPs, el alelo variante eran más comunes en los controles,
proporcionando un efecto protector. Ninguno de estos SNP estaban en el bloque
mismo haplotipo y no se correlacionó ( r2 <0,1).
El alelo menor de rs738617 se asoció con osteosarcoma con mayor fuerza en el
modelo recesivo (OR 1.89, IC 95% 1.15-3.11, p = 0,018), hubo un 22,2% de los
casos de osteosarcoma homocigotos para el alelo variante en comparación con
13% de los controles.
Una segunda asociación se observó en el modelo recesivo en rs12155672 (OR
1.68, IC 95% 1.09-2.59, p = 0,022) con un 34,3% de los casos y el 23,5% de los
controles que se homocigotos para el alelo variante.
Una tercera asociación positiva en el modelo genético recesivo se caracterizó por
rs185852 con OR 2,22 (IC 95% 1.02-4.81, p = 0,043).
30. Se evaluó la estructura de haplotipos de la región cromosómica 8q24 con el
fin de comprender mejor la ubicación de estos SNPs en relación con los
SNPs asociados con el cáncer.
Los SNPs genotipo en nuestro estudio fueron SNPs etiqueta y, por
definición, tienen una correlación muy poco o desequilibrio de ligamiento.
La mayoría de los SNPs que aquí residen en los bloques de haplotipos
diferentes en función de los datos de HapMap CEU. Sin embargo, rs17766217
(sugerido una asociación dominante) y rs12155672 (sugerido una asociación
recesivo) se encuentra a tan sólo 2.527 pb de distancia y se encuentran en el
bloque mismo haplotipo en la población HapMap CEU.
No se correlacionaron en nuestros controles, r 2 = 0,03.
31.
32. Este estudio es uno de un número limitado de estudios que han evaluado la variación
genética común en el osteosarcoma, un cáncer poco común.
La hipótesis de la variante común de las enfermedades comunes ha sido ampliamente
probado y comprobado que existen numerosos SNPs comunes asociados con
enfermedades comunes, por ejemplo, la asociación entre variantes en el factor de
complemento H y la degeneración macular ( 48 - 51 ).
La hipótesis de que la variación genética en el locus cromosómico 8q24 podría desempeñar
un papel en el riesgo de osteosarcoma, porque esta región es a menudo amplificadas en los
tejidos tumorales osteosarcoma, contiene MYC y GWAS de próstata, mama, colorrectal y
cáncer de vejiga se han identificado SNPs específicos en esta región como el cáncer
factores de riesgo.
Se evaluaron los SNPs adicionales en 8q24 para explorar la hipótesis de que las diferentes
regiones en esta área puede estar asociada con el riesgo de diferentes tipos de
cáncer. Estos análisis se identificaron tres asociaciones estadísticamente significativas en el
modelo aditivo (rs896324, rs7386167 y rs17766217), tres en el modelo dominante (rs896324,
rs10808555 y rs9642880) y tres en el modelo recesivo (rs7386167, rs12155672 y
rs185852). Aunque sugerente, no podemos descartar la posibilidad de que estos resultados
podrían deberse al azar.
33. En resumen, este estudio piloto sugiere que los SNPs en la región 8q24
no están fuertemente asociados con osteosarcoma, pero los SNPs con
varios pequeños efectos pueden estar presentes. Los futuros estudios
de factores de riesgo genético osteosarcoma están garantizados para
mejorar nuestra comprensión de la contribución genética a este tipo de
cáncer para los adolescentes y adultos jóvenes.