Este documento trata sobre el metabolismo del glucógeno y las glucogenosis. Explica el metabolismo del glucógeno y su regulación, así como los aspectos generales de las glucogenosis. Luego se enfoca en dos tipos específicos de glucogenosis: la enfermedad de von Gierke (glucogenosis tipo Ia) y la enfermedad de Pompe, describiendo sus aspectos bioquímicos, moleculares y formas de tratamiento. Finalmente, concluye resaltando la importancia del diagnóstico temprano de estas enfermedades y

1. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y
GLUCOGENOSIS: ASPECTOS
BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE
TRATAMIENTO
CIRO CÉSAR ALVEAR SEDÁN QF MSc
Profesor Titular de Bioquímica
Facultad de Medicina-Universidad de Cartagena
Director Grupo BYME-Categoría C Colciencias
Coinvestigador Grupo Bioquímica y enfermedad-Categoría B
Colciencias
Coinvestigador Grupo CIB-Categoría B Colciencias
XI Congreso Nacional de Estudiantes de Química Farmacéutica
Cartagena de Indias, Octubre 20 de 2010

2. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y
GLUCOGENOSIS: ASPECTOS
BIOQUÍMICOS, MOLECULARES Y DE
TRATAMIENTO
1.Introducción
2.Metabolismo del glucógeno y su regulación
3.Aspectos generales de las glucogenosis
4.Enfermedad de von Gierke y Enfermedad
de Pompe: Aspectos bioquímicos,
moleculares y de tratamiento
5.Medicamentos Huérfanos

3. 1. INTRODUCCIÓN

4. GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR
FUNCIÓN PRINCIPAL Mantenimiento de la
concentración de glucosa
en sangre, tras las comidas
y en primeras fases de
ayuno
Combustible de reserva
para la contracción
muscular
OTRAS
FUNCIONES
Utilizado como
combustible por cualquier
tejido; el hígado contiene
glucosa-6-fosfatasa, que
elimina el grupo fosfato de
la glucosa-6-fosfato,
permitiendo que la glucosa
abandone el hígado
Ninguna: no puede
abandonar el musculo; el
musculo carece de glucosa-
6-fosfatasa, por lo que la
glucosa-6-fosfato no puede
dejarlo. En vez de ello,
entra en la glucolisis para
generar energía
TAMAÑO DE LOS
DEPOSITOS
Aprox. 5% del peso
húmedo del hígado
Aprox. 1% del peso
húmedo del musculo
CONTROL HORMONAL La insulina estimula la
síntesis
El glucagón y la adrenalina
estimulan la rotura de
glucógeno.
La insulina estimula la
síntesis
La adrenalina estimula la
rotura de glucógeno.

5. 2.METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Y SU
REGULACIÓN
Luis Leloir
1906-1987
Nobel 1970
Insulina
Glucagón
Adrenalina

6. 2. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
Y SU REGULACIÓN
Glucógeno
sintasa

7. 3.GLUCOGENOSIS
• Son Errores Innatos del metabolismo (EIM) del
glucógeno
• Enfermedades por almacenamiento del glucógeno
(GSD-EAG)-Glucogenopatías-Tesaurismosis
• 18 clases, incluyendo los subtipos
• Autosómica recesiva, a excepción de la tipo IX
ligada al cromosoma X
• 1:20.000-1:25.000 NV
• Se consideran enfermedades raras o huérfanas

8. Type: Name Enzyme Affected Primary Organ Manifestations
GSD0a glycogen synthase-2 liver
hypoglycemia, early death,
hyperketonia
von Gierke
GSDIa
glucose-6-phosphatase liver
hepatomegaly, kidney
failure, thrombocyte
dysfunction
GSDIb
microsomal glucose-6-
phosphate translocase
liver
like Ia, also neutropenia,
bacterial infections
GSDIc microsomal Pitransporter liver like Ia
Pompe
GSDII
lysosomal acid α-
glucosidase
also called acid maltase
skeletal and cardiac
muscle
infantile form = death by 2
juvenile form = myopathy
adult form = muscular
dystrophy-like
Cori or Forbes
GSDIII
liver and muscle
debranching enzyme
liver, skeletal and cardiac
muscle
infant hepatomegaly,
myopathy
Andersen
GSDIV
branching enzyme liver, muscle
hepatosplenomegaly,
cirrhosis
McArdle
GSDV
muscle phosphorylase skeletal muscle
excercise-induced cramps
and pain, myoglobinuria
Hers
GSDVI
liver phosphorylase liver
hepatomegaly, mild
hypoglycemia,
hyperlipidemia and ketosis,
improvement with age
Tarui
GSDVII
muscle PFK-1 muscle, RBC's
like V, also hemolytic
anemia
GSDIXa
GSDIXb
phosphorylase kinase
β-subunit of PK
liver, leukocytes, muscle like VI
Fanconi-Bickel
hepatorenal glycogenosis
glucose transporter-2
(GLUT-2)
liver
failure to thrive,
hepatomegaly, rickets,
proximal renal tubular
dysfunction
The Coris in Gerty Cori’s
laboratory.
Premios Nobel 1947,
junto con
B. Houssay
CLASIFICACIÓN

9. 3.GLUCOGENOSIS
Enzima
ramificante
Glucógeno
sintasa
Pirofosforilasa
Fosforilasa
Enzima
desramificante
Glucógeno
Glc-1P
UDP-Glc
Glucógeno amilósico
Lisosoma
Maltasa
ácida
Tipo II
Pi
Glucosa libre
Tipo III
H2O
Tipo V y VI
Tipo IV
UDP
“Primer”
UTP
PPi2Pi
UDP
ADPATP Cinasa
Mutasa
Glc-6p
Cinasa
Glucosa
Glucosa
6-Pasa
Tipo Ia
Enzima
ramificante
Glucógeno
sintasa
Pirofosforilasa
Fosforilasa
Enzima
desramificante
Glucógeno
Glc-1P
UDP-Glc
Glucógeno amilósico
LisosomaLisosoma
Maltasa
ácida
Tipo II
Pi
Glucosa libre
Tipo III
H2O
Tipo V y VI
Tipo IV
UDP
“Primer”
UTP
PPi2Pi
UDP
ADPATP Cinasa
Mutasa
Glc-6p
Cinasa
Glucosa
Glucosa
6-Pasa
Tipo Ia

10. EPIDEMIOLOGÍA
Autosómica recesiva
25 % de todas las GDS y al 80% de las GDSI
1:50.000 NV.
Igual ocurrencia en ambos sexos; con manifestaciones
clínicas desde el nacimiento.
G6PC: cromosoma 17q21, al menos 14 variantes alélicas.
12,5 kb y 5 exones. 357 aminoácidos, PM: 40 kDa y 9
segmentos transmembrana.
Más de 85 mutaciones : M130X, R83C, R83H, R295C, IVS1DS,
459insTA, 158delC, Q347X
4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de
von Gierke)

11. ESTRUCTURA DE LA Glc-6Pasa HUMANA

12. SISTEMA ENZIMÁTICO DE LA GLUCOSA-6-
FOSFATASA

13. 4.GLUCOGENOSIS TIPO Ia (Enfermedad de
von Gierke)
Glucógeno
Glucosa-6-P Glucosa
Triosa-P Glicerol-P
Piruvato
Acetil-CoA Ácidos
grasos
Triglicéridos
Colesterol
Tejido
Adiposo
Acetil-CoA
- cetoglutarato
Ciclo de Krebs
Alanina
Músculo
Lactato
ATP
ADP
IMP
Ácido Úrico
PRPP
HIPOGLUCEMIA
HIPERLIPIDEMIA
HIPERALANINEMIA
ACIDOSIS LÁCTICA
HIPERURICEMIA

14. FISIOPATOLOGÍA
HIPOGLUCEMIA SEVERA DE AYUNO:
Hambre crónica
Cefaleas, mareos
Apnea, cianosis
Apatía, cansancio
Letargia
Temblores, irritabilidad
Hipotonía, hipotermia
Convulsiones, coma y muerte
Daño cerebral en niños mayores

15. FISIOPATOLOGÍA
Aumento de adrenalina y glucagón e
hipoinsulinemia:
Activan LHS e inhibe LPL con incremento en las
VLDL y Qm.
Presencia de xantomas
Hipercolesterolemia-sin aterosclerosis
No desarrollo de cetosis significativa
Tendencia a las hemorragias nasales: anemia
Hepatomegalia –Cáncer hepático
Nefromegalia e insuficiencia renal progresiva
Disminución de la densidad ósea y raquitismo
Retraso en el crecimiento y baja estatura
Pubertad retrasada
Cara de muñeca
Extremidades delgadas

16. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
LABORATORIO: HISTOLOGÍA:
Glucemia Aumento de glucógeno de estructura
Lactato y piruvato normal e infiltración grasa. PAS +
Gases arteriales y pH
Electrolitos y anión gap
Triglicéridos
Colesterol ECOGRAFÍA:
Ácido úrico Hepatomegalia y nefromegalia
Hemograma
Creatinina y urea
Microalbuminuria
Pruebas de función hepática
Prueba de glucagón o adrenalina
Prueba de tolerancia oral a la glucosa
Actividad de Glc-6pasa en hígado fresco y congelado
Análisis de mutaciones. Posibilita diagnóstico prenatal y portadores
asintomáticos

17. MANEJO-TRATAMIENTO
Principal objetivo: Corregir la hipoglucemia y mantener la
normoglucemia
Niños menores: alimentación fraccionada durante el día y
glucosa con sonda nasogástrica durante la noche
Niños mayores: alimentación frecuente con alto contenido de
carbohidratos complejos durante el día y maicena cruda
combinada con leche de soja antes de acostarse
60-70% CHO; 20-25% lípidos; 10-15% proteínas
No administrar fructosa, galactosa ni sacarosa
Restricción en ingesta de lípidos
Actividad física no debe ser restringida, pero evitar juegos
violentos y deportes de contacto
Administración de hierro, vitaminas y minerales
Administración de hipolipemiantes, alopurinol e IECAs
Transplante de hígado o de hepatocitos
Terapia génica

18. PRONÓSTICO
Anteriormente sobrevida a etapa adulta era muy rara
Actualmente es frecuente
Sin embargo a largo plazo es común:
•Hepatomegalia (100%)
•Hipertrigliceridemia (100%)
•Baja estatura (90%) (altura < 3p)
•Hiperuricemia (89%)
•Anemia (81%)
•Hipercolesterolemia (76%)
•Adenomas hepáticos (75%)
•Proteinuria o microalbuminuria
(67%)
•Glomeruloesclerosis (65%)
•Osteopenia, fracturas o ambas
(27%)

19. Glycogen storage disease:
report of two cases in the city of
Cartagena
CIRO C. ALVEAR, MSc, MIRIAM BARBOZA, MD, ZEUDY K. RODRÍGUEZ, MD
Objective: to report two cases of children with type Ia glycogen storage disease compatible with
Von Gierke disease,suspected in the presence of findings such as hepatomegaly,
nephromegaly, hypoglycemia, and stunted growth.
Method: Presentation of the clinical records of two patients referred to the diagnostic unit of
innate errors of metabolism of the Faculty of Medicine in Universidad de Cartagena.
Results: The first case reported was a child who debuted with acute cyanosis without widespread
neurological deficit when he was eleven months old, followed by hepatomegaly at two years
of age. At 4 years of age, symptoms reappeared with similar characteristics: hypoglycemia,
growth failure, and persistent hepatomegaly detected on physical examination. With the
precedent that an older brother that presented similar symptoms was suspected of glycogen
storage disease, a biopsy was performed and confirmed liver glycogen storage with normal
structure. The patient’s treatment was modification of dietary habits (small, frequent
feedings during the day) and cornstarch. The second event was the older brother who
consulted for the first time when he was 18 months old due to prolonged diarrhea.
Hepatomegaly was documented by ultrasound study without kidney compromise and no
hypoglycemia was found.
Colomb Med. 2010; 41: 76-81

21. 4.ENFERMEDAD DE POMPE
Autosómica recesiva.
Deficiencia de Alfa-Glucosidasa Ácida (GAA) lisosomal, también
llamada Maltasa ácida.
17q25; > 200 mutaciones
Incidencia: 1 en 40.000 nacimientos vivos.
Se considera una enfermedad huérfana, una denominación
para trastornos raros con una prevalencia de menos de
200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no
más de 5 en 10.000 personas en Europa.
Igual ocurrencia en ambos sexos.
Infantil, juvenil y adulta.
La forma infantil conduce a la muerte antes de los 2 años de
edad.

22. 4.ENFERMEDAD DE POMPE
• Actualmente en Colombia se han diagnosticado
un total de catorce (14) casos, dos de ellos en
Atlántico, uno en el Valle, tres en Bolívar, tres en
Antioquia, tres en Santander y dos en Bogotá.
Cerca de 1.000 colombianos padecerían la
enfermedad de Pompe, según la incidencia
médica mundial.
• Por ello, se calcula que aproximadamente cada
año deberían estar naciendo cerca de 35 niños
colombianos afectados por esta enfermedad.

23. Síntomas como hipotonía, pérdida progresiva de la fuerza
muscular, cardiomegalia, macroglosia e insuficiencia
respiratoria.
FISIOPATOLOGÍA

24. MANEJO-TRATAMIENTO
• El tratamiento de la Enfermedad de Pompe es
específico, y consiste en remplazar
exógenamente la enzima (Myozyme®o
Maltasa ácida ).
• El manejo debe ser integral,
complementándolo con terapias física,
respiratoria, farmacológica y ocupacional,
para que el paciente mejore su tonicidad
muscular y calidad de vida.

25. CONCLUSIONES
• Hemos visto como el metabolismo del
glucógeno se relaciona íntimamente con el
metabolismo de la glucosa y por ende con
todo el metabolismo intermediario.
• En las glucogenosis dependiendo de la enzima
involucrada, la alteración puede comprometer
un solo tejido, a varios o inclusive
prácticamente a todo el organismo.

26. CONCLUSIONES
• Es importante el diagnóstico oportuno y eficaz,
con estudios de mutaciones o determinación de
actividad enzimática, y el establecimiento de
asesoría genética, para mejorar el pronóstico de
estas entidades.
• A pesar de no existir por ahora una cura definitiva
para estas enfermedades, el diagnóstico y
tratamiento precoz y el óptimo seguimiento,
redundará en el mejoramiento de la calidad de
vida de los pacientes.

27. CONCLUSIONES
Es necesario seguir educando, mejorando la
enseñanza en nuestras facultades de ciencias de
la salud, investigando y establecer redes
colaborativas con otros grupos o instituciones
nacionales e internacionales, para lograr un
manejo integral e interdisciplinario de estas
enfermedades.
“No se diagnostica lo que no se piensa, y no se piensa lo que
no se conoce”
Ludo Van Bogaert

28. 5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
• Las definiciones oficiales de Medicamentos
Huérfanos (MH) relacionan a los mismos
con las enfermedades poco frecuentes o
raras.

29. ENFERMEDADES RARAS
• Afectan a menos de 1/2000 personas
• Heterogéneas: presentación, síntomas, nivel
de deficiencia y discapacidad
• Graves, invalidantes, incurables y de alta
morbimortalidad
• Afectan tanto a niños como adultos, en
cualquier parte del mundo
• El 80% son de inicio en la infancia

30. ENFERMEDADES RARAS
• En conjunto cerca 7.000-8.000 enfermedades
raras han sido identificadas.
• Cinco nuevas patologías son descritas cada
semana en el mundo de las cuales el 80% son
de origen genético.
• El 20% restante se deben a causas infecciosas
(bacterianas o virales), alérgicas,
degenerativas, proliferativas, autoinmunes o
teratogénicas.

31. ENFERMEDADES RARAS
• Del 6 al 8% de la población mundial, estaría
afectada por estas enfermedades, o sea más
de 3 millones de españoles, 27 millones de
europeos, 25 millones de norteamericanos.
LA&C: 50 millones (3.8 millones de
colombianos).
• Es posible encontrar a alguien que las haya
sufrido en alguna generación, en cada familia.
Por lo que las enfermedades raras son un
tema de todos.

32. LA PROBLEMÁTICA
• Por ser minorías, existe poca conciencia
pública y no representan prioridades de los
sistemas de salud pública.
• Se realiza poca investigación sobre ellas.
• Mercado limitado para cada enfermedad, la
industria farmacéutica se resiste a invertir en
investigación y a elaborar tratamientos para
las enfermedades raras.

33. • En Colombia no se conoce la prevalencia para
prácticamente ninguna de estas
enfermedades.
• No hay apoyo para investigación, diagnóstico y
tratamiento.
• Medicamentos huérfanos, terapia de
reemplazo enzimático, sustitutos
nutricionales, entre otros.

34. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS
• No son rentables
• No se encuentran en el país
• Su importación puede demorar mucho
• A veces se pueden importar pero con un gran
sobrecosto comparado con otros países

35. LA ESPERANZA
• El 2 de julio del 2010 el gobierno expidió la ley
1392 por medio de la cual reconoce las
enfermedades huérfanas como un asunto de
interés nacional, establece fuentes de
financiación para tratamientos, declarando
como riegos catastróficos la ocurrencia de una
de éstas enfermedades.

36. • Por ser patologías de alto costo la ley
especifica que "las personas con
enfermedades huérfanas que requieran con
necesidad diagnósticos, tratamientos,
medicamentos, procedimientos y cualquier
otra prestación en salud no incluida en los
planes obligatorios de salud, que no tengan
capacidad de pago, serán financiadas en el
Régimen Subsidiado con cargo a los recursos
señalados en la Ley 715 de 2001".

37. • La ley acota que si las fuentes de estos
recursos no son suficientes se podrá disponer
de manera excepcional de los dineros
excedentes de la subcuenta de Eventos
Catastróficos y Accidentes de Tránsito (Ecat)
del Fosyga.

38. CONCLUSIONES
• Las enfermedades huérfanas o raras afectan a
cualquier persona y pueden manifestarse a
cualquier edad. Desde el nacimiento, en la
infancia o en la etapa adulta.
• La obtención del diagnóstico exacto es sólo el
inicio de la carrera de obstáculos que deben
superar los pacientes y sus padres al sufrir una
enfermedad rara.
• Existe muy poca información documentada sobre
la epidemiología de las enfermedades raras en
nuestros países.

39. CONCLUSIONES
• El desconocimiento de éstas enfermedades dilata
su diagnóstico e intervención terapéutica y para
su tratamiento, es necesario el concurso de
diversos profesionales de la salud.
• Debido a las características de rareza de estas
enfermedades, los medicamentos normalmente
no son de público acceso y/o de precios
inaccesibles, denominándose por ello a nivel de
la comunidad médica como “Medicamentos
Huérfanos”.

40. CONCLUSIONES
• El conocer que los pacientes de enfermedades
huérfanas van a tener especial interés dentro
del sistema general de seguridad social en
salud de Colombia, genera gran alegría y causa
una gran esperanza.
• Orphanet: Portal de información de enfermedades raras y
medicamentos huérfanos
http://www.orpha.net

41. MUCHAS GRACIAS!!!!