1. Présentation pour le
Prix Chaire ESSEC Santé
Valentine DOUMENC

2. • Les biomarqueurs (BM) ne sont pas nouveaux, la R&D du domaine
pharmaceutique, le diagnostic et le biomédical les utilisent déjà
depuis plus de 10 ans. Mais dans les années 80, l’apparitition d’un
nouveau BM restait un évènement relativement rare…
• Aujourd’hui, aux dires de la multiplicité d’évènements, de congrès,
de séminaires ou de conférences sur ce thèmes, les BM sont
devenus un des sujets qui suscitent le plus d’intérêt et de
curiosité.
 Pourquoi un telle activité et un tel dynamisme autours de ce
secteur? Quel est l’avenir de ces BM en médecine et dans
l’industrie pharmaceutique?

3. … « une caractéristique mesurée objectivement (c'est-à-dire avec
une précision et une reproductibilité suffisante) et évaluée comme
indicateur : de processus physiologiques normaux ou
pathologiques, ou de l’action des médicaments » (NIH,1998)
... des paramètres biologiques (caractéristiques génétiques,
protéines, métabolites…) qui permettent de caractériser un état
physiologique, un état pathologique, l ’évolution d’une maladie ou
la réponse à un traitement. (EMA)
• Ils sont alors détectés dans un tissu ou un fluide
biologique (tel que le sang, le fluide cérébro-spinal ou
l’urine)
• Le critère observé sera sa présence versus son
absence ou sa sur- versus sous-expression
• Selon la définition du NIH, un BM doit être mesuré
objectivement c’est-à-dire avec une précision et une
reproductibilité suffisante

4. • Leur développement s’est accéléré depuis une dizaine d’années
• S’explique par l’apparition des nouvelles technologies du génomique, de protéomique et
de métabolique combiné avec le développement des automates et l’amélioration dans la
sensibilité analytique
• D’où une accélération importante du « taux de découverte » de BM et une amélioration
majeure de la qualité et de l’utilité des marqueurs résultants.

5. 1. Actuellement, les BM sont couramment utilisés en Biologie
médicale. Cependant de nouveaux BM (BM de substitution*) sont
encore actuellement recherchés dans 2 principaux domaines:
– Dans le découverte et le développement de nouveaux
médicaments
– En biologie médicale
2. Au-delà de cela, il se pose des
questions d’ordre scientifique et
réglementaires liées au processus de
validation, d’accès aux marchés,
d’accès aux soins mais aussi
économiques.
* Quand un BM se substitue à un critère clinique, on parle alors de BM de substitution (surrogat maker)

6. R&D Drug Discovery Evaluation thérapeutique Commercialisation du médicament
Pharmacogénomique Pharmacovigilance
Candidat
Pathologie Cible
médicament Phases
Phase Ventes &
cliniques Production Distribution
préclinique Marketing
I, II, III
BM de diagnostic et/ou prédictif : identifier la pathologie et orienter le traitement
BM de stade et de pronostic : prédire l’évolution de la maladie
BM BM de
d’efficacité toxicité
BM de recherche
Surrogate endpoint Surrogate endpoint de
PB mécanistique : d’efficacité : paramètre toxicité : paramètre
étude et/ou découvrir les biologique se substituant biologique se substituant
mécanismes à un critère clinique à un critère clinique
physiopathologique
d’intérêt
Evaluation provisoire du ratio
PB de stade : faire la bénéfice/risque
distinction entre les
différents stade de la
maladie BM de stade et de pronostic : étude des
mécanisme génétiques et des variations individuelles
de la réponse aux médicaments
Les différents types de BM

7. Influence tout au long du
processus de développement du
médicament:
de sa découverte aux évaluations
précliniques à travers chaque
phase d’essais cliniques mais
aussi dans les études post-
marketing.
Une meilleure utilisation des
BM d’efficacité et de sécurité :
• renforcement du processus de
validation de l’hypothèse
BM = source d’informations
physiopathologique et de
 lier le mécanisme d’action d’un composé à son efficacité
l’efficacité thérapeutique
thérapeutique.
• impact direct sur le rapport
BM = fortement associé à un critère clinique
bénéfice/risque des
 permet d’indiquer son efficacité avant que le critère clinique ne
médicaments
soit observé
BM = optimisation du choix des candidats -médicaments
BM = outils prédictifs
 à l’entrée en phase clinique, en complément des modèles
indispensables dans tout le cycle
animaux actuels (pouvoir prédictif parfois faible)
de vie du médicament.
PREUVES : développement sera efficace, ELIMINATION : fiable et CHOIX DE LA DOSE : pour l’essai DEFINITION POPULATION
apportera la quantité attendue de bénéfices précoce des mauvais pivot de phase III et diminution CIBLE : identification
(morbidité et mortalité, ou encore qualité et candidats au développement risque absence d’effet ou survenue « répondeurs » en termes
« quantité » de vie) de molécules thérapeutiques effets secondaires trop importants cliniques à la thérapeutique

8. Standard
Symptômes • L’approche thérapeutique « traditionnelle » :
est de prescrire un médicament à l’ensemble
Molécule X des patients présentant un même tableau
clinique
biomarqueur compagnon - médecine stratifiée
Symptômes + • Stratification des patients: identification d’un
Biomarqueurs
groupe de patient qui partage les mêmes
Répondeurs &
non-prédisposés
caractéristiques biologiques
à une toxicité Molécule X
• Possibilité d’un diagnostic : sélectionner la
gestion optimale des patients et obtenir la
meilleure solution (basée sur la catégorie et les
caractéristiques de la maladie) en terme de :
Molécule Y – D’évaluation de risque et de prévention
Non-répondeurs
– D’obtention de la meilleure solution de
Autre dose de
traitement
molécule X
 capacité à pouvoir prédire la réponse d’un
patient à un composant et, plus largement, à
déterminer qui peut être traité, comment et
Répondeurs Molécule Z avec quoi, qui à largement contribué au succès
mais toxicité de des biomarqueurs dans ce domaine.
la molécule Autre dose de
molécule X

9. Détecter une maladie BM diagnostic
Hépatite C Virus PCR qualitative:
aussi tôt que possible
RNA after infection recherche l’ARN du virus dans le sang
BM de risque et de Le gène BRCA1 majore le risque de 70% pour
Evaluer le susceptibilité développer un cancer du sein
développement d’une BRCA1 - cancer du sein
maladie
BM pronostic (mais Surexpression de la protéine HER-2 a été
Evaluer l’évolution d’une aussi prédictif) identifiée comme un facteur de mauvais
maladie (indolent vs HER2 – cancer du sein pronostic des cancers du sein
agressive)
BM prédictifs
EGFR-NSCLC/gefitinib,
Evaluer la réponse et la Prévoir l’effet toxique d’une chimiothérapie
DPD-gastrointestinal
toxicité d’un traitement
donné cancer/fluoropyrimidines
 BM = outils indispensable pour aller vers une médecine plus sûre et plus efficace car adaptée
aux caractéristiques propres du patient
 En permettant de prédire la réponse au traitement et/ou de contribuer au suivi
thérapeutique, le développement de tests théranostiques (association d’une entités
thérapeutique et du test diagnostic correspondant) est en pleine émergence

10. Marché mondial du Autres Marché mondial
5,7 milliards de $
diagnostic in vitro 18% USA des BM (2007)
(2007) 38%
Japon Taux du croissance annuelle estimée
8% (varie énormément selon le champ
27 milliards d’€ thérapeutique considéré)
Europe +5% à +18%
36%
En France (2007) Applications des BM (2007)
• Le diagnostic in vitro représente 2,5% des • Pour la découverte de médicament
dépenses de santé mais il intervient dans 70% des (drug discovery) 43% du marché
prises de décision • Pour le diagnostic moléculaire
• Cependant, ce périmètre qui inclut le s tests BM, 48 % du marché
ne reflète pas l’étendue réelle du marché des BM: • Durant les essais cliniques pour
– ne comprend pas les BM utilisés en R&D l’évaluation de l’efficacité et/ou de la
– ne prend pas en compte des tests BM in vivo toxicité d’un candidat médicament
(imagerie, etc.) 9 % du marché
• Selon l’Institut National du Cancer (INCa), nombres
de tests potentiels par an seraient :
– Colorectal = 20 000 tests KRAS Seulement 17 BM
– Poumons = 10 000 tests EGFR validés par la FDA
– Sein = 4 500 tests HER 2

11. • La médecine personnalisée comme source de dépenses supplémentaires
(cas du cancer) :
Coût du test moléculaire
Une population cible Chez les bons répondeurs
 Supérieur à celui des
restreinte et diminution – Bonne réponse au traitement
examens biologiques
de la taille du marché – Bonne tolérance
classiques
 Majoration du prix du – Meilleure observance
 A réaliser chez tous
médicament  Allongement de la durée du traitement
les patients
• La médecine personnalisée comme source d’économie potentielle :
En ne traitant que les « bons répondeurs » Pour les industriels
– Pas de traitement « à tort » des mauvais  Diminution des coûts de développement des
répondeurs médicaments
– Diminution de certaines toxicités et de leur Essais cliniques portant sur un faible nombre de
management patients (meilleure efficacité) et de plus courte
 Diminution des coûts durée (utilisation de surrogate end points)
• A court terme, difficile d’estimer l’impact économique des BM en pratique clinique
• Nécessité d’évaluations médico-économiques
 Analyse comparative d’interventions alternatives prenant en compte leurs conséquences
et leurs coûts
 Estimation du rapport Coût/Conséquences

12. La stratification des patients Les BM dans l’industrie
 Sécurise les essais cliniques pharmaceutique
 Facilite l’obtention de l’AMM  Sont un atout pour réduire le chemin
 Diminue le coût de la surveillance post-AMM critique vers l’obtention de l’AMM
 Conduit à des marchés plus étroits mais  Favorisent la promotion du
mieux caractérisé médicament
• La découverte de BM demande la coordination et l’intégration de
disciplines et de technologies multiples:
– Sont présentes dans le laboratoires de recherches publics
– Les développements technologiques nécessaires récupèrent de plus en plus de la
multidisciplinarité
– Capacité pour la recherche publique à travailler en projet et en partenariat public/privé
• Dans la chaine de création de valeurs des industries de la santé
– Développement de stratégie d’intégration des BM dans le développement du médicament
– D’un point de vue global, tendance de convergence des entreprises thérapeutiques et du
diagnostic : les tests théranostiques.

13. Combinaison de l’entité thérapeutique et du test diagnostic correspondant
 recours aux BM pour le choix d’un traitement thérapeutique
• La théranostique permet ainsi :
– une augmentation de l’utilité clinique d’un médicament
– une diminution des risques et des coûts associés à son développement
et sa commercialisation.
• Avantages de la théranostique et donc indirectement des BM dans le
marché du développement des médicaments.
Temps d’accès au pic de vente
est réduit : du fait d’une
meilleure capacité à identifier le
Accès plus rapide des bon traitement pour un patient
médicaments sur le marché : avec risque minimum d’effet
secondaires
études cliniques plus courtes, plus
ciblées, utilisant des cibles –
médicaments plus précises grâce
L’extension du cycle
à l’apport des biomarqueurs.
de vie du
médicament
Ventes
Valeur de la théranostique
pour le développement et la
commercialisation de Années 5 10
produits pharmaceutique

14. 17 tests compagnons validés par la FDA en 2009
 Pour les industriels, la question clé = choisir le bon BM pour le bon objectif dans la
masse énorme de marqueurs potentiels, car toutes les études de biologie
moléculaire mettant chaque jour en évidence de nouveaux BM.
90 % des BM ne sont utilisés qu’en R&D sans jamais être retrouvés en Biologie médicale
 Les candidats BM, compagnons du développement thérapeutique, ne sont jamais
évalués et ceux proposés à visée diagnostique ne le sont pas toujours.
 L’accès au marché de nouveaux BM « validés » reste rare.

15. • Investissements très important pour les groupes industriels impliqués (les pharmaceutiques
pour les BM compagnons et les industriels du diagnostic pour les autres types de BM)
• Preuve de concept issue de la recherche académique (10 ans pour découvrir un BM potentiel) :
 le plus souvent jugée insuffisante et pas assez avancée
 Ne convint pas les industries pour prendre la main pour se lancer dans l’étape d’essai puis de validation
• Un grand nombre de candidats
 hésitation des industriels
 risque de se tromper dans le choix du bon BM
• Changement de la pratique médicale ou thérapeutique avec l’utilisation des BM
 Ajoutera 10 ans avant que les BM ne soient accepté sur le marché
• Validation des BM :
 manque de stratégie claire et commune par les autorités internationales réglementaires dans le monde:
 la plus part des BM, ouvrant de nouvelles pratique de prise en charge médicale, ne peuvent donc pas
être comparé à un « gold standard »
• Manque d’études épidémiologique (chères…) sur le coût de prise en charge des maladies et/ou
des malades qui permettraient aux industriels d’adosser leur démonstration de l’intérêt d’un
BM à un référentiel validé par les autorités
Dans un contexte où les besoins pour une médecine personnalisée s’affirment, où les coûts
de développements des médicaments augmentent de façon démesurée alors que le nombre
de nouveaux remèdes est en déclin, il devient indispensable de mettre en place des
méthodes d’évaluation alternative.

16. • Nécessité d’une validation
préalable de la validité
scientifique et médicale
du BM
• Nécessité d’adaptation des
pratiques médicales et du réseau
de soins à ces nouveaux tests:
 Éducation des professionnels sera
indispensable
 Sensibilisation des cliniciens aux
bénéfices apportés par les tests
 Chaque test disponibles doit être
correctement prescrit aux patients

17. • Les progrès de la recherche dans le domaine de la santé amènent
la découverte d’un nombre considérable de BM.
• Ils représentent un intérêt majeur dans le développement d’une
médecine personnalisée. Celle-ci est porteuse d’une promesse,
celle d’améliorer l’innocuité et l’efficacité du traitement médical
que reçoit chaque patient, surtout en présence de maladies
mortelles comme le cancer.
• Ils constituent un enjeu stratégique pour les industriels de la santé
en devenant l’une des principales forces de la recherches
biopharmaceutique dans la mise au point de médicaments
innovants.
• Au plan économique, leur développement n’est pas sans
conséquence sur la restructuration de la filière des industries de la
santé et peut impacter l’équilibre financier de notre système de
protection social.