O documento apresenta um trabalho de conclusão de curso de três alunas de Farmácia sobre aspectos farmacogenéticos relacionados à depressão. O trabalho faz uma revisão bibliográfica sobre depressão, neurofisiologia, metabolismo de fármacos, farmacogenética e polimorfismos genéticos relacionados ao tratamento farmacológico da depressão.

1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS
ALESSANDRA APARECIDA DANTE
ISABELA TEIXEIRA
JESSICA NATALIA DE S. MARTINS
ASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À
DEPRESSÃO
FERNANDÓPOLIS
2012

2. ALESSANDRA APARECIDA DANTE
ISABELA TEIXEIRA
JESSICA NATALIA DE S. MARTINS
ASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À
DEPRESSÃO
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca
Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia
da Fundação Educacional de Fernandópolis como
exigência parcial para obtenção do título de bacharel
em farmácia.
Orientador: Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FERNANDÓPOLIS – SP
2012

3. ALESSANDRA APARECIDA DANTE
ISABELA TEIXEIRA
JESSICA NATALIA DE S. MARTINS
ASPECTOS FARMACOGENÉTICOS RELACIONADOS À
DEPRESSÃO
Trabalho de conclusão de curso aprovado como
requisito parcial para obtenção do título de bacharel
em farmácia.
Aprovado em: 28 de novembro de 2012.
Banca examinadora Assinatura Conceito
Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior
(Orientador)
Prof. Dr. Anisio Storti
(Avaliador 1)
Profa. Rosana Matsumi Kagesawa
Motta (Avaliadora 2)
Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior
Presidente da Banca Examinadora

4. A Deus que nos protegeu com sua luz e carinho
sendo nosso maior alicerce, não apenas olhando
por nós, mas sim, sempre caminhando ao nosso
lado, concedendo força para cada dia superamos
os obstáculos que na vida encontrarmos. Aos
nossos pais e familiares, ao meu irmão e meu
namorado, fonte de amor eterno, pelo sacrifício e
valores transmitidos no decorrer de nossa
existência, por nos proporcionando a
oportunidade de ter uma formação profissional,
mas agora, veem com alivio e felicidade o final
desta nossa etapa.
Alessandra Aparecida
Dedico este trabalho de conclusão de curso
primeiramente a Deus que me deu forças para
que eu conseguisse realizá-lo, agradeço ao meu
pai e em especial a minha mãe que teve
paciência, dedicação, compreensão e que
enfrentou comigo todos esses anos do curso,
agradeço aos meus irmãos pelo apoio e
entusiasmo que dedicaram a mim, agradeço ao
meu namorado e amigos que torceram de forma
direta ou indireta pela minha vitória, deixo aqui o
meu muito obrigada!
Isabela Teixeira
Dedico este trabalho a minha mãe, ao meu pai,
aos meus irmãos e ao meu namorado que me
apoiaram, incentivaram e sonharam junto comigo
com a realização desse curso. Aos meus amigos
da faculdade, e fora dela e a todas as pessoas que
para eu alcançar meus objetivos, tiveram que se
sacrificar em busca de um ideal comum. Aos
professores que me ensinaram, com prazer e
dedicação, parte do que sei, e o mais importante
me ensinou a aprender sozinha.
Jéssica Natalia

5. AGRADECIMENTOS
A realização de um trabalho nunca se dá individualmente, sempre há pessoas
prestativas e queridas para nos ajudarem, seja fornecendo materiais, dando sugestões e
orientações, ou dirigindo-nos apenas uma palavra de carinho quando estamos cansadas.
Por isso agradeço o nosso orientador, Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior, que
com muito carinho e paciência nos orientou para conclusão deste trabalho, que nos
acolheu, nos orientou e ofereceu apoio incentivo e sabedoria, por acreditar em nosso
potencial e compreender as nossas dificuldades e sempre com seu jeito amoroso e
simpática de ser; não sabemos de que maneira recompensar e chegamos à conclusão de
que a única forma de agradecê-lo seria como colegas de profissão exercer nossas
diretrizes e ensinamentos. Nosso agradecimento, muito obrigado pelos conhecimentos
transmitidos, que Deus abençoe você, sempre.
Agradecemos a Banca Examinadora que se prontificam a estar nesse dia tão
importante em nossas vidas, e aos nossos decentes que contribuíram para o nosso
conhecimento a amadurecimento durante esta longa jornada.
Enfim, agradecemos a todos que direta ou indiretamente contribuíram a nossa
vitória.

6. “Você pode sonhar, criar, desenhar e
construir o lugar mais maravilhoso do
mundo... Mas é necessário ter pessoas para
transformar seu sonho em realidade...”.
Walt Disney

7. RESUMO
O trabalho mostra uma revisão bibliográfica, com objetivo avaliar as evidências
sobre a depressão e abordamos uma revisão dos Antidepressivos e do Farmacogenético,
com um enfoque na terapia medicamentosa. Após a análise das informações verificou-
se que os fármacos contribuem com cerca de 60 a 65% no tratamento da depressão que
podem estar relacionadas a múltiplos fatores, incluindo o estado de saúde, interferência
e características genéticas além da idade, o sexo, a etnia e os fármacos ditos. Os
antidepressivos aumentam os neurotransmissores, dopamina, serotonina e noradrenalina
no SNC, através da inibição da recaptação Noradrenalina e Serotonina, de drogas que
inibem as monoaminooxidase que é a enzima responsável pela inativação destes
neurotransmissores. A maioria dos componentes são metabolizados pelo sistema
CYP450, destacando-se os alelos CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, que possuem amplo
polimorfismo genético. Esse polimorfismo, produz atividades metabolizadoras lentas,
rápidas e ultrarrápidas e essas atividades estão relacionadas com o metabolismo do
próprio indivíduo, propiciando respostas diferentes que podem levar a efeitos adversos
até mesmo uma toxicidade.
Palavras-chave: Depressão, Farmacogenética e Neurotransmissores.

8. ABSTRACT
The work shows a bibliographic, with object to evaluate the evidence on
depression and approach a review of Antidepressants and pharmacogenetic, with a focus
on drug therapy. After analyzing the information it has been found that drugs contribute
about 60 to 65% in treating depression that may be related to multiple factors, including
health status, interference and genetic characteristics beyond age, gender, ethnicity, and
the drugs themselves. Antidepressants increase the neurotransmitters, dopamine,
serotonin and noradrenaline in the central nervous system by inhibiting reuptake of
noradrenaline and serotonin, drugs which inhibit monoamine oxidase is the enzyme
responsible for inactivation of these neurotransmitters. The most components are
metabolized by the CYP450 system, highlighting the alleles CYP2D6, CYP2C9 and
CYP2C19, which have extensive genetic polymorphism. This polymorphism produces
slow, fast and ultrarrápidas metabolizing activities and these activities are related to the
metabolism of the individual, providing different responses that can lead to adverse
effects even a toxicity.
Keywords: Depression, pharmacogenetics and Neurotransmitter

9. LISTA DE FIGURAS OU GRÁFICOS
Figura 1 – A) Neurônio normal e B) Neurônio com depressão.............................21
Figura 2 – Administração do medicamento...........................................................23
Figura 3 – O metabolismo das drogas....................................................................25

10. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AA – Antidepressivos Atípico
ADR – Reação Adversa ao Medicamento
ADT – Antidepressivos Tricíclicos
ANASE – Inibidor seletivo de recaptação a Noradrenalina
CYP – Citocromo P450
DA – Dopamina
EM – Metabolizador normal
IM – Metabolizador intermediário
IMAO – Inibidores da Monoaminaoxidase
IRND - Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina
IRSN – Inibidores de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
ISR – Inibem de Recapturem a Serotonina
ISRN – Inibidores da Enzima Monoaminaoxidase
ISRS – Inibidores de Recaptação da Serotonina.
5HT – 5-hidroxitriptamina
LCR – Líquido Cefalorraquidiano
MAO – Monoaminaoxidase
Pb – Pares de base
PM – Metabolizador lento
SNC – Sistema Nervoso Central
SNP – Polimorfismo de Base única
TOC – Transtorno obsessivo compulsivo
NA – Noradrenalina
UM – Metabolizador Ultrarrápido

11. SUMÁRIO
INTRODUÇÃO........................................................................................................ 11
1 OBJETIVOS.......................................................................................................... 13
2 METODOLOGIA................................................................................................. 14
3 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO................................................................... 15
3.1 Depressão............................................................................................................. 15
3.1.1 Tipo de depressão........................................................................................... 17
3.1.2 Subtipos depressão......................................................................................... 18
3.1.3 Depressão: Fatores genéticos e ambientais.................................................... 19
3.2 Neurofisiologia de depressão............................................................................ 20
3.3 Metabolismo de fármacos................................................................................. 22
3.4 Farmacogenética............................................................................................... 24
3.5 Farmacoterapia da depressão............................................................................ 27
3.6 Poliformismo farmacogenético da depressão.................................................... 29
4. CONCLUSÃO.................................................................................................... 33
REFERÊNCIAS........................................................................................................ 35

12. 11
INTRODUÇÃO
A depressão consiste de doença crônica, recorrente e promove, que está
associada a incapacitação funcional, e compromete o bem estar e a saúde física dos
afetados(CORREA, et. al. 2006; GONÇALVES e MACHADO, 2007).
Nem sempre a depressão é diagnosticada e/ou tratada especificamente de
acordo com cada caso. Na maioria das vezes, os tratamentos causam reações adversas,
ou não respondem como o esperado diante das estratégias terapêuticas adotadas
(VALLADA, 1999).
Em alguns casos as reações adversas podem levar a gastos com hospitalização,
e algumas vezes levar a óbito. Os efeitos colaterais e fármacos podem, inclusive,
adicionar gravidade à doença. Fatores que incrementam essa questão podem estar
ligados condição clínica, a interação entre indivíduo e ambiente e até mesmo em relação
à composição genética do individuo (COFRE et. al., 2006).
Assim, são muito importes os estudos para aprofundar o conhecimento sobre
causas e efeitos colaterais dessas medicações; e a partir daí desenvolver fármacos
específicos para os pacientes, de acordo com a sua composição genética e fatores
ambientais (CORREA et. al., 2006).
O estudo da farmacogenética, por avaliar a resposta dos indivíduos em reação
ao metabolismo de xenobióticos, contribui de modo substancial para a análise das
terapias farmacológicas no tratamento da depressão (VALLADA, 1999; COFRE et. al.,
2006; CORREA et. al., 2006).
Dentro desse contexto, a farmacoterapia tradicional que visa o tratamento
sintomático, tem-se mostrado, em alguns casos, ineficazes. De acordo com (COFRE; et.
al., 2006, p. 88).
Atualmente a prescrição de medicamentos é feita
essencialmente com base no diagnóstico e em eventuais
comorbidades que levem o clínico a dar preferência a um
ou outro medicamento em função de potenciais efeitos
adversos ou de alguma peculiaridade do paciente
relacionado especialmente à idade, função hepática e/ou
renal, gestação ou lactação. Mesmo as tentativas de
individualização da terapêutica, ao se considerar o
paciente como um todo, não se costuma levar em conta as

13. 12
diferenças interindividuais relacionadas a fatores genéticos
que podem interferir tanto na eficácia quanto na toxidade
dos fármacos. Estima se que somente um terço dos
indivíduos obtém benefícios terapêuticos a partir de
medicamentos prescritos, enquanto em dois terços, o
medicamento não atua como esperado ou é pouco
tolerado.
Por esse motivo, o objetivo desse trabalho, de verificar a utilização de
fármacos, seus efeitos e eficácia no tratamento da depressão. Serão também analisadas
as questões relacionadas aos ajustes na farmacoterapia.

14. 13
1. OBJETIVOS
O presente trabalho tem como objetivos:
I. Apresentar o mecanismo patológico da depressão;
II. Levantar dados sobre o polimorfismo genético nos loci envolvidos no
metabolismo dos fármacos voltados para o tratamento da depressão;
III. Analisar e classificar os fármacos utilizados no tratamento da depressão.

15. 14
2. MATERIAL E METODOS
A metodologia utilizada foi de revisão de literatura, como uma forma de pesquisa
qualitativa e utilizou-se busca eletrônica nas bases de dados: MEDLINE, LILACS,
SCIELO e livros especializados.

16. 15
3. DESENVOLVIMENTO
3.1. Depressão
A depressão é uma doença que vem sendo muito discutida ultimamente. É uma
doença afetiva, na qual ocorrem alterações psíquicas e orgânicas, afetando área física,
pensamentos e emoções, que interferem não apenas no indivíduo, mas influenciam a
vida das pessoas ao seu redor (GONÇALES e MACHADO, 2007).
Depressão vem do latim: DE (baixar) e PREMERE (pressionar), isto é,
deprimir que, literalmente significa "pressão baixa". É um estado psíquico que não pode
ser confundido com a tristeza, pois, é um estado de tristeza que não passa e que afeta as
pessoas emocional, profissional e socialmente (PARANHOS e WERLANG, 2009).
Esta doença vem se destacando, e hoje é o 4º distúrbio psiquiátrico mais
frequente no Brasil. Dos “entendedores deste mal, se destaca Hipócrates, conhecido
como o ‘‘pai” da medicina, e na opinião dele, a ''melancolia'' como era chamada na
época, estava relacionada a fatores ambientais e internos (SILVA, 2006; PARANHOS e
WERLANG, 2009).
Ainda, segundo Hipócrates, o equilíbrio ou desequilíbrio do corpo estava
ligado a quatro humores corporais (sangue, fleuma ou pituíta, bílis amarela e bílis
negra), no qual afeta a saúde, ele dizia que o que levava o ser humano ao estado de
melancolia era secretar mais bílis negra, isso escurecia o humor e o alterava
(GONÇALES e MACHADO, 2007; SILVA, 2009).
A depressão não é aquela tristeza eventual e nem um estado que atinge por
vontade própria muitas vezes causa alteração na realização de atividades cotidianas
(AUDI e PUSSI, 2000).
Na maioria das vezes o diagnóstico da depressão é complexo, pois os sintomas
podem ser confundidos com tristeza, apatia, preguiça, muitas vezes até como
irresponsabilidade. Quando são casos crônicos são confundidos com fraqueza ou até a
falta de caráter (MORENO et. al., 1999).
Fisiologicamente falando, a depressão é quando o cérebro diminui a produção
de serotonina, que é responsável pela sensação de bem estar ao ser humano. Quando o

17. 16
cérebro diminui a produção de serotonina há a sensação de tristeza persistente,
pessimismo, sono em excesso ou falta dele, pensamentos suicidas, sensação de vazio,
entre outros (PORTO, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008).
A depressão pode ser classificada em vários tipos, podendo ser “Primária”:
quando não tem causa; “Secundária”: causada por medicamentos ou causas físicas;
“Genética”: com o aparecimento em pessoas da mesma família; “Unipolar”: quando não
está ligado com episódio de mania; Leve ou grave: perante o grau de sintomas (PORTO,
1999).

18. 17
3.1.1. De acordo com Porto 1999, os tipos de depressão são:
Depressão reativa ou secundária
Correspondem a 60% das depressões, e surge por causa de perdas ou stress
excessivo, doença física, exposição a toxina, uso de ou um abuso de medicamento;
Depressão menor ou distimia
Manifesta-se por síndrome depressiva, caracterizada pela convivência em
sociedade, mas sem sentir prazer com isso. É classificada como uma desordem
depressiva crônica e dura pelo menos dois anos em adultos;
Depressão maior ou unipolar
Correspondem a 25% das depressões, não está relacionada a com stress,
doenças psíquicas ou orgânicas. Ocorre, então, com pessoas que são geneticamente pré-
dispostas à depressão. Os sintomas são intensos e, se não tratados, pode haver o risco de
suicídio.
Depressão bipolar ou psicose maníaco-depressiva
Correspondem a 10% das depressões classificadas como desordem endógena.
São alterações intensas de humor, ora alto - maníaco, ora baixo - depressivo. Os
afetados podem apresentar: comportamento eufórico, agressivo, fala sem pausa, uso de
drogas para dormir, etc.;

19. 18
3.1.2. De acordo com Porto 1999, os subtipos de depressão são:
 Depressão melancólica ou endógena
Sintomas piores de manhã. É uma forma grave, caracterizada pela perda de
prazer, a pessoa não consegue se alegrar mesmo com incentivo;
 Depressão atípica
A pessoa consegue se alegrar apenas com incentivos bons, apresenta aumento
de apetite e sono normal, medo de agir inadequadamente na frente das pessoas e
ansiedade;
 Depressão sazonal
Está relacionada com as estações do ano, pois, algumas pesquisas mostram que
é causada por desequilíbrio biológico, alguns exemplos são: aumento de hormônios que
regulam o sono, em especial a melatonina. Também tem o fator da serotonina que é
mais produzida quando a pessoa está sob a luz;
 Depressão com sintomas psicóticos
O afetado apresenta alucinações e delírios, é de caráter severo, porém raro;
Depressão pós-parto
Acontece normalmente quatro semanas após o parto devido às diferenças
hormonais e mudanças na vida das mulheres, tomando todo seu tempo e energias. Isso
também pode ser desencadeado devido a antecedentes genéticos.
Assim após avaliação psiquiátrica, os especialistas procuram indicar melhores
tratamentos, portanto, sabem-se que existem medicamentos (antidepressivos),
psicoterapias e demais acompanhamentos, que ajudam a maior parte a amenizar os
sintomas das pessoas (AUDI e PUSSI, 2000).

20. 19
3.1.3 Depressão: fatores genéticos e ambientais
As causas da depressão são das mais variadas, estas são então determinados
por fatores sociais e psicológicos, incluindo eventos estressantes, como também
problemas financeiros, discórdia, brigas, separações conjugais e morte de um ente
querido. Assim, também como existe a predisposição genética hereditária, no quais
fatores sociais e ate mesmo psicológicos podem ser determinantes para o
desenvolvimento da depressão (SILVA, 2006; AGMONT, 2011).
Pesquisas demonstraram o que a depressão é hereditária, pois filhos adultos de
pais que iniciaram o tratamento para a depressão apresentaram maior probabilidade de
manifestar sintomas depressivos. A depressão em um membro da família aumenta a
probabilidade de quadra depressiva em parente próximo ou até mesmo de segundo grau
(ANDRADE e SILVA, 2008; AGMONT, 2011).
Nota-se que existe um conjunto de evidências indicando a existência de fatores
genéticos na suscetibilidade para as doenças afetivas. Os dados disponíveis na literatura
não identificam os genes de vulnerabilidade, porém, os pesquisadores acreditam que
isso será possível em um futuro próximo. Isso poderá abrir o caminho para tratamentos
individualizados e com maior taxa de êxito na resposta terapêutica (ANDRADE e
SILVA, 2008).
Muitos defeitos de nascimento, como a fenda labial e/ou palatina, bem como distúrbios da
idade adulta, incluindo doenças cardíacas e diabetes, distúrbios psiquiátricos, câncer,
hipertensão e obesidade, pertencem à categoria distúrbios genéticos multifatoriais (AUDI e
PUSSI, 2000; MOURA e REYES, 2002).
Esses distúrbios são caracterizados pela combinação do gene com o ambiente e
podem ser classificado sem: qualitativa e quantitativas. Alguns distúrbios apresentam
características quantitativas ou de variação continua, que se distribuem de maneira
contínua sobre a população, pois um traço pode aumentar ou diminuir a deficiência de
um gene sobre a população (LEMES e TRINDADE, 2009).
Essas reações podem, também, ser qualitativas ou distintas, ter ou não ter a
característica doada pela outra pessoa. É neste traço que esta associado à depressão
(THOMPSON et. al., 2002).

21. 20
3.2. Neurofisiologia da Depressão
A neuroquímica é uma área que vem recebendo destaque nas pesquisas sobre a
fisiopatologia da depressão, porem deu-se após o inicio desenvolvimento dos
mecanismos de ação dos antidepressivos. Assim, a partir da observação de que as
hipóteses eram limitadas na sua própria capacidade de explicar a fisiopatologia, foram
propostas hipóteses mais complexas; que dão ênfase às alterações em diversos sistemas
de neurotransmissão e as adaptações celulares (e até moleculares) aos respectivos
medicamentos antidepressivos (VALLADA e LAFER, 1999).
Os neurotransmissores são moléculas pequenas que na sua maioria são
derivados de precursores de proteína, eles são encontrados geralmente em vesículas pré-
sinápticas neuronais. Os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica e captados
por terminais pós-sinápticos (por meio de receptores localizados na membrana pós-
sináptica) quando a passagem do impulso nervoso de uma célula para a outra, o que
chamamos de transmissão sináptica. De acordo com a propriedade funcional dos
neurotransmissores e do terminal pós-sináptico, os neurotransmissores são conhecidos
por promoverem resposta excitatória ou inibitória entre neurônios que se comunicam
por sinapses químicas (SILVA, 2006; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 1A).
Assim, sabe-se que a deficiência de noradrenalina e/ou serotonina, assim
também de seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), sendo no sangue ou na
urina, nunca foi consistentemente demonstrada em pacientes depressivos (BALLONE,
2007).

22. 21
Figura 1. A - Em situação normal, sem Depressão, o número de neurorreceptores no
neurônio 2 (pós-sináptico) é normal. B - Na Depressão, na medida em que escasseiam
os neurotransmissores, aumentam os neurorreceptores.
Fonte: Ballone, 2007.
Vários neurotransmissores (5HD, noradrenalina (NA), Dopamina (DA),
GABA,
(Acetilcolina) e neuropeptídios (Somatostatina, Vasopressina, Colecistocinina,
Opióides, endógenos, etc.); continuam se relacionando atualmente de forma direta ou
indireta em transtornos afetivos (ANDRADE e SILVA, 2008; SAÚDE, 2012).
O quadro depressivo consequentemente vem dos neurotransmissores, mas não
somente disto; a patologia acontece por meio do hipofuncionamento desses neurônios. É
por isso que essa patologia pode ser caracterizada como uma fisiopatologia multifatorial
(SILVA, 2006; BALLONE, 2007). (Figura 1).
Portanto uma hipótese não muito considerável, é que os neurotransmissores
noradrenérgicos e a serotonina, tenham sido pendentes, e deixado o sistema
neurotransmissão em contato com os neurorreceptores, os quais fornecem essa atividade
(MOURA e REYES, 2002; COSTA et. al., 2006; BALLONE, 2007).
Sabe-se, portanto, que os neurotransmissores têm duas funções: de receber a
mensagem e depois traduzi-las, assim, há uma ação excitatória ou inibitória causada
neurotransmissora, de acordo com o tipo de neurorreceptor (TOMPSOM, 2002;
ANDRADE e SILVA, 2008).

23. 22
3.3. Metabolismo de Fármacos
Sabe se que nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos, que
consistem de substâncias estranhas que não são encontrados em nosso corpo de forma
natural. Assim os fármacos são em sua maioria, xenobióticos que são utilizados para
modular certas funções corporais com fins terapêuticos. É relevante relembrar que os
fármacos, quando penetram no organismo são modificados por uma imensa variedade
de enzimas, podendo alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou até mesmo
insuficiente (COSTA et. al., 2006).
A maioria dos fármacos administrados oralmente é absorvida por difusão
passiva, sendo que as absorções são realizadas pelo tubo gastrintestinal e sua
concentração sanguínea depende de vários fatores. Os processos pelos quais os
fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são denominados de
metabolismo ou biotransformação dos fármacos. Assim, o trajeto dos fármacos no
organismo é composto por três fases: biofarmacêutica, farmacocinética e
farmacodinâmica (THOMPSON, 2002; ANDRADE e SILVA, 2008). (Figura 2).
Na fase biofarmacêutica, são definidos todos os processos que ocorrem com o
medicamento a partir da sua administração, inclusive as etapas de liberação e dissolução
do princípio ativo. Pode-se dizer que esta fase permite que o fármaco fique disponível
para a absorção (MOURA e REYES, 2002).
Já na fase da farmacocinética, estão incluídos os processos nos quais o próprio
organismo vai interferir sobre o fármaco. Nesta fase o metabolismo ocorre em dois tipos
de reações básicas, conhecidas como fase I e fase II, sendo que a primeira vai incluir as
reações bioquímicas, como oxidação, redução e hidrólise, e elas direcionam a
modificação nas moléculas dos fármacos. A fase II corresponde à conjugação dos
grupos funcionais dos fármacos a moléculas endógenas. Por meio de reações que são
catalisadas por enzimas e/ou sistemas enzimáticos, principalmente no fígado. O sistema
de catálise deste metabolismo oxidativo, depende principalmente da ação do citocromo
P450 (MOURA e REYES, 2002, COSTA et. al., 2006).

24. 23
Figura 2 – Fases de absorção de um fármaco.
Fonte: MOURA e REYES, 2002.
E por último a fase da farmacodinâmica, que é responsável pelas interações
moleculares, que vão regular o reconhecimento molecular de um determinado fármaco
pelo receptor, a partir daí o resultado desta respectiva interação é que vai produzir o
efeito terapêutico, sendo esta uma resposta variável (MOURA e REYES, 2002).
Alguns aspectos genéticos podem afetar o metabolismo dos fármacos. Em
particular, as diferenças observadas nas ações de fármacos entre etnicidades têm sido
atribuídas a polimorfismos em genes específicos. Por exemplo, a 2D6 do P450 é
funcionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém em apenas 1% dos asiáticos.
Além disso, os afro-americanos exibem uma alta frequência de um alelo 2D6 do P450,
que codifica uma enzima com atividade diminuída. Essas observações são clinicamente
relevantes, visto que a 2D6 do P450 é responsável pelo metabolismo oxidativo de cerca
de 20% dos fármacos — incluindo muitos antagonistas e antidepressivos tricíclicos — e
pela conversão da codeína em morfina (ANDRADE e SILVA, 2008)

25. 24
3.4. Farmacogenética
As variadas respostas a tratamentos diversos, normalmente são decorrentes
devido diversos fatores dentre eles: doenças, diferença na farmacocinética e
farmacodinâmica dos medicamentos, incluindo-se também aspectos ambientais e
genéticos (COSTA et. al., 2006).
Os fatores genéticos na maioria das vezes são responsáveis pela variabilidade
da resposta a determinados medicamentos, fazendo com que seja alterado efeito
terapêutico, gerando assim benefícios para alguns pacientes, ineficácia ou efeitos
adversos para outros, com uma mesma dose de medicação (ANDRADE e SILVA, 2008;
LEMOS e TRINDADE, 2009).
É visível que nos seres humanos o metabolismo pode sofrer interferências
diretas ou até indiretas, quando ocorre a administração passiva ou até ativa que são
formadas por compostos químicos que podem trazer alterações fisiológicas sendo
benéficas ao próprio organismo, sendo conhecido como “efeito farmacológico”, ou
ainda podendo também causar distúrbios funcionais conhecidos como,” efeito tóxico”
(LEMOS e TRINDADE, 2009).
Simplificadamente, uma mutação gênica ocorre em decorrência de
substituições em pares de bases. Tais substituições originam mutações pontuais. Como
consequência da substituição de um par de bases, a sequência de aminoácidos de uma
proteína pode ser alterada. Caso essa mudança altere a atividade bioquímica da proteína,
poderá interferir no fenótipo (GOMES e PONTES, 2004).
Sempre que as bases forem adicionadas ou deletadas, ocorre uma mudança da
matriz de leitura, alterando a composição aminoácidos e das proteínas. Por outro lado,
devido redundância ter mais do código genético, nem toda a alteração de pares de base
levam a um aminoácido alterando na proteína (OSORIO e ROBINSON, 2001;
THONPSON et. al., 2002).
Sabe-se que indivíduos tratados com variados medicamentos muitas vezes
apresentam certa variabilidade em relação à resposta terapêutica e susceptibilidade em
relação à toxicidade, é nesse aspecto que se destaca o uso da Farmacogenética que se
caracteriza pelo estudo e exploração de diferenças genéticas dentre vários indivíduos, e
que conduz a respostas variadas aos diversos medicamentos (COSTA et. al., 2006).
A Farmacogenética moderna tem suas origens na década de 1950, e a partir daí
tem evoluído muito, objetivando a prescrição do medicamento na dose correta para cada

26. 25
paciente, tem como base os fatores genéticos. O estudo da Farmacogenética pode
fornecer várias contribuições, dentre elas, a realização de testes variados com
populações para caracterização genética, trazendo maior sucesso em testes de novos
medicamentos e reavaliar a medicamentos em determinados grupos de indivíduos
geneticamente variados. Já existem algumas técnicas que são mais rápidas que
identificam certas variantes nas respectivas enzimas CYP2D6 e CYP2C19 que foram
aprovados pelo FDA nos Estados Unidos em 2005 (COSTA et. al., 2006; VILLAGRA
et. al., 2011).
Dentre os aspectos citados acima em relação à contribuição da
Farmacogenética, com objetivo da personalização terapêutica, busca-se identificar genes
que podem levar à predisposição a doenças; respostas modulares aos medicamentos e
genes que podem afetar a farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos e que
podem estar associados a determinadas reações adversas para alguns medicamentos
(COSTAS et. al., 2009).
O perfil metabólico de cada indivíduo é resultado do campo polimorfismo,
sendo caracterizado por metabolizadores lentos, intermediários e rápidos. (AUDI e
PUSSI, 2000; COSTA et. al., 2006).

27. 26
Figura 3 – Essa ilustração mostra diferentes reações da mesma dosagem de um fármaco,
metabolizadores, por deficiência ou deleção não deixa alguns fármacos realizarem sua
metabolização, este são metabolizados lentos, os intermediários é quando a pessoa
consegue alcançar seu propósito e os rápidos ou ultrarrápidos, são genes que codificam
as enzimas, muito rápido.
Fonte: Oliveira, et. al., 2010.
Essa divisão ocorre da seguinte maneira: quando os metabolizadores são
lentos, os indivíduos apresentam diminuição ou ausência da determinada enzima
metabolizadora, que decorre da deleção ou a instabilidade do gene. Já os intermediários,
destacam se por ter um metabolismo “normal”, que é a maioria dos indivíduos. Quanto
aos rápidos, estes decorrem do aumento no processo de produção da enzima
metabolizadora, que está associado com várias duplicações do gene que vai codificar a
enzima (VALLADA et. al., 2004; COSTA et. al., 2006; SUAREZ-KURTZ, 2010).
Se a alteração na sequencia de aminoácidos na proteína não afeta o
funcionamento da molécula e não prejudicar o organismo, de modo geral ela passa
despercebida (ANDRADE e SILVA, 2008; KUMAR et. al., 2008).

28. 27
3.5. Farmacoterapia da Depressão
Antidepressivos são mais utilizados no controle da depressão e de vários dos
distúrbios de ansiedade. Inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) tem
capacidade de inibir as enzimas de metabolização hepática, interferindo com as
concentrações plasmáticas de seus substratos. Devido aos efeitos inibitórios sobre várias
enzimas do sistema citocromo P450, podem induzir inteirações farmacocinéticas
clinicamente relevantes. Antidepressivos são comumente empregados em associação
com antipsicóticos (SAÚDE, 2012).
Os níveis dos neurotransmissores aumentam três horas depois que são
administrados os antidepressivos, mas a melhora da depressão só acontecem mesmo de
2 semanas depois, esses fármacos produz em altas propriedades desinibidoras,
ansiolítico e ação antidepressora (SILVA, 2006).
Os antidepressivos são classificados em: antidepressivos tricíclicos (ADT),
inibidores manoaminoxidase (IMAO), inibidores seletivos de recapitação da serotonina
(ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos
noradrenérgicos e serotonérgico específico (ANASE), inibidor seletivo da recaptação de
noradrenalina (ISRN) e inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND)
que também são conhecidos como antidepressivos atípicos (AA) (MOREIRA, 2004;
ANDRADE e SILVA, 2008).
Os ADT são amplamente utilizados, pois apresentam ação prolongada com
metabólitos ativos. Os efeitos adversos podem ser sedação, hipotensão postural, boca
seca, visão turva, convulsões, insônia e agitação. São indicados para tratamento dos
estados depressivos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008).
Esses fármacos atuam na recaptação de serotonina ou do norepinefrina e por
causa dos efeitos adversos, impedem uma dosagem mais alta (VALLADA et. ali, 2004;
SILVA, 2006).
Os antidepressivos são subdivididos em: Aminos Secundários: Nortriptilina e
Desipramina; Aminas Tercearias: Imipramina, Amitriplina e Clomipramina tem duração
de 1 a 3 dias, com boa ação terapêutica (VALLADA et. al., 2004).
Os inibidores da captação de serotonina (5HT) são: Citalopram, Fluoxetina,
Nefazodina, Sertralina. Já, os inibidores seletivos de recaptação da serotonina têm

29. 28
resposta terapêutica tão boa quanto os tricíclicos, porém com bem menos efeitos
adversos. Normalmente inibem a recaptação de serotonina pelos neurônios pré-
sinápticos (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008). Essas drogas do ISR e
antidepressivos atípicos trazem consigo uma série de vantagens, entretanto, podem
manifestar efeitos colaterais cardiovasculares ou anticolinérgicos (BALLONE, 2004;
SILVA, 2006).
Os principais inibidores de recaptação de serotonina (ISR) são gerações
subsequentes exemplo: Fluraxamina, Sertralina, Paroxetina, Fluoxetina, no qual são
indicados para: transtornos depressivos, transtornos obsessivo compulsivo (TOC),
transtornos do pânico, transtornos fóbico-ansioso, neuropatia diabética, dor de cabeça
tensional crônica e transtornos alimentares (VALLADA et. al., 2004; SILVA, 2006).
Já os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), dopamina,
como por exemplo, a Denlavoxicina e Mirtrazapina, também costumam reduzir a
sensibilidade dos receptores beta-adrernérgicos, aumento a transmissão noradrenérgica
através dos receptores do sistema nervoso central (SNC) são indicados para indivíduos
com crises depressivas de gral variável e transtorno obsessivo compulsivo (TOC)
(ANDRADE e SILVA, 2008).
E os antidepressivos típicos, são bupropiona, que exercem como a recaptação
na serotonina, a norepinefrina e a nefrazodona, assim como bloqueia a recaptação da
serotonina e inibe os receptores 5-HT2. E por fim a mirtapina, que bloqueia
seletivamente os receptores 2-adrenérgicos e muda a transmissão da noradrenérgico
como também serotonérgico (VALLADA, et. al., 2004). Esse tem sido um bom
tratamento para transtorno do pânico, bulimia, e TOC, e em segundo plano ele também
pode agir em algumas síndromes de dor (BALLONE, 2004).
A maioria dos fármacos antidepressivos é administrada pela manhã, para não
interferir no sono, mas mesmo assim, alguns pacientes podem ter sedação, e isso ocorre
principalmente com os fármacos paroxetina, fluvoramina e mirtazapina (VALLADA,
1999; AUDI E PUSSI, 2000). Para pacientes que vão começar o tratamento e para
idosos, uma recomendação é iniciais com doses baixas, 10 a 20mg por dia e em dias
alternados (ANDRADE e SILVA, 2008).
A maioria dos inibidores de recaptação de serotonina (IRS) é tomada em dose
única, já fármacos como o bupropriom, tomam-se três doses diárias, e o nefazodona e
venlafaxina, em duas doses diárias, intercaladas (HIRATA et. al., 2006; LEMOS e
TRINDADE, 2009).

30. 29
3.6. Poliformismo Farmacogenético da Depressão
O receptor serotonérgico, subtipo 2 A (5HT-2A), é o que se deve, sendo mais
estudados em relação e associação entre psicofármacos e respostas terapêuticas. Assim
os efeitos de algumas variantes sobre a resposta terapêutica reforçam que hipótese de
que a variação genética de receptores cerebrais que vão influenciar também na resposta
clinica do fármaco (VALLADA, 1999; ANDRADE e SILVA, 2008).
De acordo com variabilidade genética citada anteriormente, separa a população
em três grupos, sendo eles: metabolizadores lentos, normais ou rápidos e os
metabolizadores ultrarrápidos, porém apresentam diferentes perfis metabólicos, assim
ocorre a ausência de resposta terapêutica, ou reações adversas quando são utilizados
determinadas doses de medicamentos e a partir daí são administrados e respondem de
acordo com o perfil metabólico individual ( AUDI e PUSSI, 2000; COSTA et. al.,
2006).
É necessário destacar também que a resposta pode ser diferente diante do
antidepressivo utilizado, pois segundo vários estudos muitos dos mesmos apresentam
efeitos adversos e até intoxicação, muitas vezes não respondem ao tratamento. Assim
existem estudos que tentam identificar as bases hereditárias que formam as variadas
formas de respostas de cada indivíduo (AUDI e PUSSI, 2000).
Sabe se que os antidepressivos são substratos, enzimático citocromo P450, que
são codificados por diferentes alelos. Assim as isoformas CYP2C19, CYP3A4 e
CYP1A2 mediam a desmetilação de antidepressivos tricíclicos (que metabolizam
aminas terciárias como) imipramina e amitriptilina para aminas secundárias, já a
isoforma CYP2D6 (hidroxilase de sebrisoquina) é a principal que é envolvida na
hidroxilação de tricíclicos, sendo que ela metaboliza cerca de 50 drogas, dentre elas
desatacam antidepressivos (ex. imipramina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina),
antipsicóticos (tioridazina, clorpromazina, risperidona) e antiarrítmicos (flecaimida)
(VALLADA, 1999; AUDI e PUSSI, 2000; VILLAGRA et. al., 2011).
Antidepressivos são lipofílicos e estão sujeitos à ação de várias enzimas,
destacando as da família P- 450 (CYP); dentre os genes mais importantes na Psiquiatria
estão CYP3A4; CYP2D6; CYP2C19; CYP1A2 e CYP2C9, no qual o CYP2D6 é o que
mais se destaca, no qual já foram encontradas cerca de 90 variações, porém é importante

31. 30
levar em consideração que de todas essas variações apenas algumas tem relevância
clínica (ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009).
O gene codifica a enzimas CYP2D6, é o mais estudado e sabe-se que cerca de
25% dos fármacos, sejam metabolizados por esta enzima, em especial os
antidepressivos (PRADO, 2009).
O gene CYP2D6 está no cromossomo 22q13. 1 e tem 4.378 pb (pares de base),
este é um gene polimórfico, e por isso tantas variações já foram encontrados. Essas
variações alélicas podem ocorrer alterações por pontuais, deleção ou inserções, deleção
ou multiplicação por genes inteiros, e a resposta terapêutica vai depender do
medicamento envolvido e do poliformismo alélico envolvido (AUDI e PUSSI 2000;
ANDRADE e SILVA, 2008).
O alelo CYP2D6 abrange desde a não existência de um gene como também
abrange genes ultrarrápidos, de acordo com atividade enzimática. Pode-se encontrar de
quatro tipos diferentes: PMs, IMs, EMs e UMs, que correspondem às variações alélicas
associadas a ausência, redução, normal e aumento da atividade enzimática (VALLADA
et. al., 2002; VILLAGRA et. al., 2011).
O EMs é um fenótipo normal, indivíduos do PMs, são pessoas de metabolizam
seus fármacos muito mais devagar, o fenótipo IMs tem uma taxa entre o meio devagar
e normal, e o UMs metabolizam seus fármacos muito rápido (AUDI e PUSSI, 2000;
LEMOS e TRINDADE, 2009).
O alelo 2D6*10 leva a uma troca de aminoácido, tendo assim uma proteína
instável, o que leva a ter uma atividade reduzida. Além desse temos alelos não
funcionais que são o 2D6*4 e *5. No entanto temos genes mais representativos que são
*10, o *17 e o *41, são alelos IMs, (AUDI e PUSSI 2000; PRADA, 2009; HELSBY e
BURNS, 2012).
Muitas vezes os portadores de UMs, podem seus remédios ou passarem direto
no fígado ou então reações toxicas por ter que usar um pró-farmaco, e isso pode estar
relacionado com a etnia. Na Europa há um alto índice de fenótipos PM, cerca de 8%.
Em caucasianos, suíços e britânicos apresentam-se entre 8,9 e 10% aproximadamente.
Asiáticos, chineses e japoneses tem na população um índice bem pequeno, 0 a 1%,
população africana, o índice é bem variado, 0 a 19%, e em hispânicos o índice é de 2,2 a
6,6% (PRADA, 2009).
Em estudos no Japão, foram analisados pacientes, que tomaram o
antidepressivo paroxetina por duas semanas, com doses de 10 a 40mg diárias, para estes

32. 31
pacientes foram encontrados os alelos *1, *2, *5, *10 e *41 e a determinação de
proteínas. Este estudo mostrou que os diferentes genótipos mostram ampla variação dos
níveis plasmáticos do antidepressivo durante o período analisado (AUDI e PUSSI,
2000; LEMES e TRINDADE, 2009).
Em outra análise foi estudada a venlafaxina, que inibi a recaptação de
noradrenalina, serotonina e dopamina, que sofre a ação da CYP2C19 que gera
metabolitos inativos. Os resultados mostraram que o genótipo 2CD6 gera o fenótipo
com UMs, que mostra uma grade concentração de plasmáticas de ODV, quando
comparados com indivíduos EMs, PMs e IMs. (MORENO et. al., 1999; PRADO,
2009).
O gene 2C19, produz uma enzima que está ligada ao metabolismo de cerca de
10% dos fármacos. Essa enzima também age sobre à farmacocinética dos
antidepressivos tricíclicos, aminaptrilina, nortiptilina, e clomipramina e os SSRI e
sertralina e citalopram. O que possui 90.209 pares de base e fica no cromossomo 10
sendo que, até o momento foram descobertas 21 variações alélicas. Os subtratos da
enzima são bases fracas ou amidas (VALLADA, 1999; SILVA, 2006).
A 2C19*2 é um alelo que teve sua variação SNP (poliformismo de nucleotídeo
único), o que faz com que a proteína não exerça sua função, o 2C19*3 também
apresenta diferença SNP, que gera um stop códon prematuro, e os dois apresentam a
ausência de uma proteína, ou seja, da atividade enzimática, e os indivíduos PM tem
ausência de duas variações no 2C19 (AUDI e PUSSI, 2000; COFRE, et. al., 2006).
O genótipo 2C19*17 mostrou aumento na transcrição. Estudos mostraram que
homozigotos, com alelo 2C19*17, que utilizam o antidepressivo escitalopram, necessita
tomar uma dose 50% mais alta, do que EMs (PRADO, 2009; LEMOS e TRINDADE,
2009).
Dentre esses, usaram a amitriptilina um antidepressivo, e esses observaram que
seus efeitos adversos, ele vem associado ao genótipo CYP2C19 (PRADO, 2008;
HELSBY e BURNS, 2012).
O gene CYP2C9 faz o metabolismo no fígado, é mapeado no cromossomo 10,
tem 50.346 pares de bases, mais somente cerca de 29 houve alguma variação na
população (PRADO, 2009). Está ligado a cerca de 10% do metabolismo dos fármacos e
esta enzima esta envolvida no metabolismo de substâncias endógenas (COSTA, et. al.,
2006; LEMES e TRINDADE, 2009).
Podem ser destacados outros alelos como CYP2D6*3A, CYP2D6*4B,

33. 32
CYP2D6*5, que se relacionam com fenótipos de indivíduos metabolizadores lentos, já o
alelo CYP2D6*2, é o oposto relaciona com fenótipo de metabolizadores mais rápidos,
porém a resposta e frequência que esses fenótipos ocorrem variam muito entre etnias
distintas, enfim a maior importância clínica de CYP2D6 se deve à maior probabilidade
de reações adversas entre pessoas com metabolizadores lentos, e já nos ultrarrápidos a
farmacoterapia é ineficaz (AUDI e PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA; 2008).
Quando o fármaco é administrado, a conversão dele para outros produtos
dentro do corpo são conhecidas como “biotransformações”, são influenciadas pela
concentração do substrato, PH e temperatura. Assim as ações metabólicas durante esse
processamento são denominadas como fase l (via assintético) e reações de fase ll (via
sintética) (GOLDSTEIN, 2001; LEMOS e TRINDADE, 2009).
Portanto, nota se que os fatores genéticos influenciam decisivamente na
resposta terapêutica a vários fármacos antidepressivos, assim fica claro que muitos
casos de resistência ao tratamento podem ser resolvidos e até explicado pela
farmacogenética, mas é importante deixar bem claro que é necessário ainda vários
estudos para entendimento da própria neurobiologia da depressão, auxiliando no manejo
da dosagem e personalização da escolha das medicações (AUDI e PUSSI; 2000;
VALLADA et. al., 2004).

34. 33
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Observa se que um dos pontos relevantes para um bom manejo de dosagens e a
específica personalização da escolha das medicações direcionadas ao tratamento da
Depressão, é o real conhecimento da variabilidade em certos genes envolvidos no
metabolismo dos antidepressivos ou até mesmo nos genes codificadores de
determinadas proteínas que são relacionadas aos seus respectivos sítios de ação
(ANDRADE e SILVA, 2008; LEMOS e TRINDADE, 2009).
Com relação ao que foi mencionado no decorrer deste trabalho sobre a
variabilidade existente em CYP2D6, dentre várias fontes pesquisadas é visível a real
discussão sobre as técnicas de fenotipagem ou genotipagem, em qual delas poderia
fornecer melhor resultado no tratamento da respectiva patologia em destaque (AUDI e
PUSSI, 2000; ANDRADE e SILVA, 2008; VILLAGRA et. al., 2011).
Outro aspecto que não deixa de ser relevante e que podem influenciar no
desempenho da medicação utilizada, é também os fatores externos, destacando hábitos
de vida e até da alimentação do indivíduo, levando em conta até a utilização de outros
medicamentos para demais tratamentos, observando a predição do status metabólico
para o fármaco em questão (ANDRADE e SILVA, 2008).
Nota se que a resposta ao tratamento de fármacos, principalmente os inibidores
de serotonina vai depender especificamente de genes codificantes de determinadas
proteínas envolvidas com o papel da serotonina no cérebro. Verifica se a necessidade de
mais pesquisas e estudos para real utilização dentro da prática clínica, determinando
quantidade adequada e específica do fármaco de forma individualizada a cada paciente,
ou seja, da individualização da terapêutica (GOLDSTEIN, 2001; ANDRADE e SILVA,
2008).
Nota se que começa a existir avanço sim nos estudos relacionados a genética,
pois permitem assim definirem e conhecerem diversas variantes genéticas, podendo
assim facilitar a replicação de dados, gerando como consequência aumento da
associação, mostrando que a evolução dos estudos da farmacogenética depende também
do crescimento , do conhecimento da fisiopatologia dos próprios transtornos
psiquiátricos. Destaca se que países em desenvolvimento, inclusive no Brasil, são quase
inexistentes, onde verifica se que há oportunidades importantes para esse estudo com

35. 34
variedades de grupos étnicos humanos, verificando a variação na apresentação dos
próprios transtornos psiquiátricos e a partir daí especificar sim melhor tratamento
(COFRE et. al., 2006; KURTZ et. al., 2010).
De Acordo com os fatos mencionados acima nota se a carência de estudos
prospectivos que chegam a confirmar a influência de genes que já são relacionados à
resposta terapêutica a determinadas medicações, e ainda é visível a carência de estudos
de farmacogenética em variados grupos populacionais, como brasileiros (ANDRADE e
SILVA, 2008).

36. 35
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