Synthesis of isocombretastatins.

1. Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
Кафедра органической химии
Выполнил:
студент 4 курса
Бухвалова С.Ю.
Научный руководитель:
ст. преп, к.х.н. Малышева Ю.Б.
Нижний Новгород
2012
Разработка методов синтеза
изокомбретастатинов

3. 3
Цель работы:
• разработка нового метода синтеза
изокомбретастатинов

4. 4
Структура микротрубочки
димер из двух белков –
α-тубулина и β-тубулина
полимеризация-деполимеризация
димеров тубулина
микротрубочка

5. 5
Методы синтеза изокомбретастатинов
Синтез с использованием металлорганических соединений
Сочетание тозилгидразонов с арилгалогенидами
Alvarez L. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 6422.
Hamze A. et al. Chem. Med. Chem, 2009, 4, 1912.

6. 6
Схема синтеза комбретастатинов
Malysheva Y., Combes S., Fedorov A., Knochel P., Gavryushin A. Synlett, 2012, 1205.

7. 7
Схема синтеза изокомбретастатинов
MeO
MeO
OMe
O
MeO
OMe
MeO
MeO
MeO
OMe
Br Br
CBr4,Ph3P
MeO
MeO
OMe
X
BuLi
MeO
OMe
MeO
MMeO
MeO
OMe
R
X
R
?
?
?

8. 8
Синтез триметоксифенилацетилена
OMe
MeO
MeO
O
MeO
MeO
OMe
Br
Br
MeO
MeO
OMe
CBr4(1,5 экв)
Ph3P(3 экв)
BuLi(3,6 экв)
CH2Cl2, 0o
C
ТГФ, -78oС
94%
73%
Pelphrey P.M. et al. J. Med. Chem., 2007, 50,
940.

9. 9
Синтез винилбромида с применением B-Br-9-BBN

10. 10
Синтез винилгалогенида с применением
Ni(dppe)Cl2
MeO
OMe
MeO
Br
NBS 12%
Br2 49%
OMe
MeO
MeO
MeO
MeO
OMe
X
1. Ni(dppe)Cl2(2 мол %)
DIBAL-H (2 экв) 2 ч
2. N-бромсукцинимид
или Br2
или I2
ТГФ, 1,5 ч
MeO
OMe
MeO
I
73%

11. 11
Синтез изокомбретастатинов

12. 12
Оптимизация условий реакции кросс-сочетания
№
Металлорганическое
соединение
Растворитель Катализатор Выход, %
1
THF
(Ata
-Phos)2
PdCl2 0
2 Pd(Ph3
P)4 0
3 DPE-PhosPd2
dba3 0
4 S-PhosPd2
dba3 0
5 DPE-PhosPd(OAc)2 0
6 S-PhosPd(OAc)2 4
7 THF+NMP Fe(acac)3 0
8 DME Fe(acac)3 0
9 THF (Ata
-Phos)2
PdCl2 0
10 THF Pd(Ph3
P)4 0
11 THF S-PhosPd(OAc)2 41
12
THF
(Ata
-Phos)2
PdCl2 0
13 Pd(Ph3
P)4 15
14 S-PhosPd(OAc)2 76

13. 13
Синтез изокомбретастатинов по реакции кросс-
сочетания Негиши
Malysheva Y.B., Buchvalova S.Y., Svirshchevskaya E.V., Fokin V.V., Fedorov
A.Y. Synlett, 2013, 24, 1772-1776

14. № Продукт Выход, %
IC50
, µM
Jurka K562 Colo357 A549
1 79 0.005 0.005 10 0.1
2 71 0.005 0.005 0.005 0.01
3 81 0.1 >1 0.001 0.1
4 66 >10 >1 0.01 0.1
5 84 0.5 >1 0.3 >40
6 19 >10 >1 5 >0.1
7 26 >10 >1 >10 >10
8 63 >10 >1 10 10
9 71 >10 >1 >10 >10
10 60 >10 >1 >10 >10
11 58 >10 >1 >50 >50

15. 15
ВЫВОДЫ
Разработана новая методология синтеза изокомбретастатинов в 5
стадий, исходя из коммерчески доступного 3,4,5-
триметоксибензальдегида. Ключевой стадией процесса является
реакция кросс-сочетания Негиши винилцинкорганического
соединения с соответствующим арилгалогенидом. Получены 11
новых изокомбретастатинов с хорошими выходами и была изучена
их цитотоксичность in vitro.