PPT De lorenzo "Multidrug-resistant TB", Symposium on TB, 15 October, VI Session (Physicians & surgeons), Monza, Italy.

1. La tubercolosi
MDR
S. De Lorenzo
Monza 14-15
ottobre

2. OUTLINE
 Definizioni ed Epidemiologia
 Patogenesi
 Fitness e contagiosità
 Diagnosi (valore e limiti dell’ABG)
 Problemi di trattamento
 Prevenzione

3. TB farmacoresistente: Definizioni
 Primary drug resistance: riscontro di ceppo resistente di MT in
un paziente “nuovo caso” che non ha mai ricevuto farmaci antiTB
o è stato trattato per meno di 30 giorni.
 Acquired drug resistance: riscontro di ceppo resistente di MT
in paziente già trattato (storia di assunzione dei farmaci
antitubercolari per più di un mese).
 Multidrug-resistant TB (TB-MDR) è causata da un ceppo di
M.tuberculosis resistente ad almeno isoniazide e rifampicina.
 Extensively resistant TB (XDR-TB) causata da un ceppo non
solo MDR, ma anche resistente ai FQ e almeno a un
aminoglicoside iniettabile

4. The global burden of TB in 2008
Estimated number Estimated
of cases number of
deaths
9.37 million 1.3 million*
All forms of TB
(range, 8.9–9.9 million) (range, 1.1–1.7 million)
La maggior parte dei casi in Asia 55% (India e Cina) e in Africa 31%
1.4 million (15%) 0.52 million
HIV-associated TB
(range, 1.3–1.6 million) (range, 0.45–0.62 million)
Multidrug-resistant
0.5 million >150,000
TB (MDR-TB)
*excluding deaths
among HIV+ people

5. Epidemiologia: Incidenza
MONDO ITALIA
TB 9.270.000 casi/anno TB 7:100.000
TB MDR 500.000 casi/anno TB MDR 56 (di cui 16 nuovi casi)
WHO REPORT 2009

6. TUBERCULOSIS MDR-TB E XDR-TB
2010 REPORT
MDR-TB rappresenta il 3.6% circa dei casi incidenti
di tubercolosi a livello globale.
440 mila casi stimati e 150 mila deceduti nel 2008.
Il 50% dei casi si concentra tra India e Cina,
seguite da ex URSS (9%)

8. TREND DELLA TB MDR
 Colture e DST si eseguono routinariamente solo
nel 22% dei Paesi, sporadicamente nel 37%, nel
restante 41% non si eseguono
 Solo il 7% dei casi stimati 440.000 (CI 390-510)
sono riportati dal WHO
 Solo 1-2% dei casi sono trattati secondo le linee
guida del WHO
 I dati raccolti non sono sufficienti a definire
il trend della TB-MDR
WHO. Global tuberculosis control 2009

9. EPIDEMIOLOGIA SONDALO
117 ricoveri: distribuzione per nazionalita’
35
30 103 pazienti:
25 distribuzione per nazionalita’
20
15
10
5 71 32
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Stranieri 5 5 12 12 23 24
Italiani 3 6 10 6 8 3
Sudam e rica
Africa
As ia
Es t-e uropa
2003 2004 2005 2006 2007 2008

10. RISULTATI 2: EPIDEMIOLOGIA
Distribuzione per eta’ MDR Primaria/Secondaria
60
80
70 p 0.04
40
60
20 50
40
0 30
<25 25-44 45-64 >64 20
10
Italiani stranieri 0
Italiani Stranieri

11. GENESI DELLA RESISTENZA MICOBATTERICA
 La resistenza ai farmaci antitubercolari è il
risultato di spontanee mutazioni del
genoma del MT e non consegue al
trasferimento orizzontale di un gene.
 Sono state identificate le mutazioni
responsabili della resistenza
 E’ nota la frequenza con cui tali mutazioni
avvengono.

12. Patogenesi della farmacoresistenza
I meccanismi generali alla base della farmacoresistenza batterica sono
molteplici:
l’inattivazione del farmaco da parte di enzimi specifici
Alterazioni qualitative o quantitative del bersaglio del farmaco
alterazioni della permeabilità e quindi della concentrazione intrabatterica del
farmaco.
1:106 per isoniazide
1:108 per rifampicina
1:1014 per rifampicina
+ isoniazide
Adapted from Reichman LB, 1992

13. Patogenesi della farmacoresistenza
I mutanti farmacoresistenti vengono selezionati quando la terapia è
inadeguata, per esempio quando un singolo farmaco viene utilizzato
per trattare una vasta popolazione di bacilli.
Inoltre, quando coesistono molti ceppi mutanti, si può verificare una mutazione
additive dando lungo a bacilli doppiamente resistenti.
Le due cause principali
di farmacoresistenza
sono :
scarsa aderenza
terapia inadeguata
Adapted from Reichman LB, 1992

14. PATOGENESI DELLA FARMACORESISTENZA
 nel materiale caseoso fluidificato che ricopre le pareti delle
caverne tubercolari si concentra la popolazione di bacilli più ampia
(108-109) nella quale è più probabile trovare mutanti farmaco-
resistenti.
 Una cavità polmonare può contenere da 107 a 109 bacilli è
verosimile che contenga un piccolo numero di bacilli resistenti a
ciascun farmaco antitubercolare
è assai poco probabile che contenga bacilli
contemporaneamente resistenti a due farmaci antitubercolari.
(108 x 106 = 1014)

15. PATOGENESI DELLA MULTIRESISTENZA
 E’ quindi necessario che si verifichi una
pressione selettiva da parte della terapia
antibiotica, perché un una sottopopolazione
di ceppi resistenti divenga dominante.
 Il fenomeno della resistenza è quindi un
“MAN MADE phenomenon “

16. FATTORI FAVORENTI LO SVILUPPO DI MDR
 Fallimenti terapeutici e recidive mostrano
una stretta correlazione con la presenza di
una iniziale resistenza:
 Incidenza di resistenza acquisita con ceppo
inizialmente suscettibile = 0.8% (0.5-1 IC)
 Incidenza di resistenza acquisita con ceppo
inizialmente monoresistente = 6% (4-8 IC)
 Incidenza di resistenza acquisita con ceppo
inizialmente poliresistente = 14% (9-20 IC)
Lew Ann Intern Med 2008

17. COME SI DIVENTA MDR…
Cause di trattamento inadeguato e conseguente sviluppo di ceppi di Mt farmacoresistente
Operatore sanitario: Farmaci: Paziente:
regime prescritto rifornimento/qualità assunzione scorretta
inadeguato inadeguata
Linee guida scorrette Cattiva qualità Scarsa aderenza (…)
Non compliance alle linee Rotture di stock Mancata educazione
guida vigenti sanitaria
Assenza di linee guida Cattiva conservazione Effetti collaterali
Formazione scadente Dose o combinazioni errate Barriere sociali
Monitoraggio del trattamento Malassorbimento
assente
Programmi di controllo mal
organizzati o senza risorse

18. STRATEGIA OMS
 La nuova strategia (linee guida OMS del 2008) sottolinea come la
diagnosi ed il trattamento di tutte le forme di TB, incluse quelle
farmaco resistenti dovrebbero essere integrate nei programmi
nazionali di controllo della TB
 Maggiore enfasi
 sulla disponibilità e l’impiego del DST per una pronta diagnosi dei
casi di TB MDR
 Sull’impiego di misure preventive per limitare la trasmissione
 Sull’approccio integrale centrato sul paziente (supporto sociale,
nutrizionale e diritti umani)

19. COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI
TRATTAMENTO PER TB -MDR
 Informazione/formazione adeguata del
paziente
 Completa e accurata raccolta
anamnestica
 Quali farmaci usare
 Quanti farmaci usare
 Per quanto tempo
 Dove trattare il paziente

20. INFORMAZIONE/FORMAZIONE DEL PAZIENTE
 Sulle modalità del trattamento, sulla durata del
ricovero, sugli obiettivi terapeutici, sulla necessità
che la terapia sia direttamente osservata
(DOT), almeno sino alla negativizzazione
dell’espettorato
 Sui rischi derivanti da una inadeguata compliance
 Costante Incoraggiamento a tollerare i prevedibili
effetti collaterali dei farmaci, se non pericolosi per la
vita.

21. COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI
TRATTAMENTO PER TB -MDR
 Informazione/formazione adeguata del
paziente
 Completa e accurata raccolta
anamnestica
 Quali farmaci usare
 Quanti farmaci usare
 Per quanto tempo
 Dove trattare il paziente

22. LA RACCOLTA DELL’ANAMNESI
 Precedenti schemi terapeutici e loro durata;
 Quali, tra i farmaci prescritti, il paziente ha
effettivamente assunto, a quale dosaggio e per quanto
tempo;
 Situazione batteriologica iniziale e l’esito di eventuali
antibiogrammi ripetuti nel corso del trattamento.
 Variazione cliniche e radiologiche intercorse

23. STRATEGIE DI TRATTAMENTO (WHO)
 Trattamento standard
 Trattamento standard seguito da un regime
individualizzato
 Trattamento empirico seguito da un regime
individualizzato
Orestein E: treatmen outcome among patients with multidrug-
resistant tuberculosis: Lancet Infect Dis. 2009: superiorità
del regime individualizzato

24. Any practitioner treating a patient for
tuberculosis is assuming an important
public health responsibility.
To fulfill this responsibility the practitioner
must not only prescribe an appropriate
regimen but, also, be capable of assessing
the adherence of the patient to the
regimen and addressing poor adherence
when it occurs.
By so doing, the provider will be able to
ensure adherence to the regimen until
treatment is completed.

25. COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI
TRATTAMENTO PER TB -MDR
 Informazione/formazione adeguata del
paziente
 Completa e accurata raccolta anamnestica
 Quali farmaci usare
 Quanti farmaci usare
 Per quanto tempo
 Dove trattare il paziente

26. L’IMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA
Il management di un paziente con TB-MDR
necessita di 3 condizioni:
 La disponibilità di un laboratorio in grado di
fornire un antibiogramma affidabile;
 Il disegno di un regime terapeutico
appropriato per il singolo paziente;
 la costante disponibilità dei farmaci;

27. DST AFFIDABILE
 Un DST inaffidabile è uno spreco di risorse e
un possibile fattore confondente. (PZA ?
EMB ?). Il clinico dovrebbe conoscere le
modalità d’esecuzione dei DST nel proprio
laboratorio (MIGIT… terreni solidi.. sonde
genetiche ecc…)
 Il DST ai farmaci di II linea dovrebbe essere
affidato a laboratori di riferimento

28. AFFIDABILITÀ DEL DST AI FARMACI DI II
 Il DST ai farmaci di II può essere relativamente
affidabile anche nei laboratori esperti
 In genere un esito di sensibilità è più affidabile
di un esito di resistenza (più facilmente
incidenti possibilità di errore)
 Il DST in BACTEC per la CS non è affidabile, Il
DST per il PAS non è affidabile se non in
terreni solidi
 Non sempre vi è corrispondenza tra DST e
risposta clinica (?)

29. I NUOVI TEST PER LA DETERMINAZIONE DEL TST
 WHO 2011 update:
 Ne è raccomandato l’uso estensivo in quanto
costo efficace nei Paesi con prevalenza di
MDR > 1% o Isoniazide resistenza > 2%
 Si consigliano metodiche in grado di rilevare,
la resistenza sia alla rifampicina che
all’isoniazide.
 Evidenza bassa (simulazioni),
raccomandazione condizionale

30. VANTAGGI TST RAPIDI
 Iniziare precocemente un trattamento mirato:
il riscontro di resistenza alla R può essere
sufficiente ad indirizzare il trattamento verso
un regime di II linea. (0,5% di resistenza
isolata alla R – ISS dati 2010)
 Riduzione del numero di resistenze indotte
 Un aumento delle percentuali di guarigione,
riduzione di mortalità.

31. STEPS NEL TRATTAMENTO DELLA TB-MDR
1. Disegno di un regime appropriato
2. Aggiunta progressiva dei farmaci per
migliorare la tollerabilità
3. Monitoraggio degli effetti avversi
4. Monitoraggio microbiologico
5. Monitoraggio della compliance

32. CLASSIFICAZIONE RAZIONALE DEI FARMACI
AMB NELLA TB MDR
 Gruppo 1  Z, (EMB), Moxifloxacina,
Levofloxacina
 Gruppo 2
 Kana, AK, CM
 Gruppo 3
 Etionamide/protionamide,
cicloserina/terizidone, PAS
 Gruppo 4
 Linezolid, clofazimina,
amoxacillina/clavulanato,
carbapenemi, alte dosi di isoniazide

33. CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI FARMACI AMB
DI SECONDA LINEA
 Ridotta efficacia rispetto ai farmaci
tradizionali
 Maggior numero di effetti indesiderati
 Maggior costo
 Difficile reperibilità

34. GERARCHIE DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011
 Target: utilizzare 4 farmaci disponibili in un
ordine gerarchico:
1. Pirazinamide (indipendentemente dall’esito del TST)
2. Usare un FQ di ultima generazione (moxi o levofloxa)
3. Aggiungere 1 del Il gruppo tra gli iniettabili (AK, CM,
KM,) (non vi sono gerarchie).
4. Inserire in ordine etionamide cicloserina PAS
(sino a raggiungere il numero di 4-5 farmaci utili)
5. Solo se il regime terapeutico così impostato non
raggiunge il numero di 4 farmaci, considerare l’impiego
di farmaci del gruppo 4 (?)

35. TRATTAMENTO MDR: UPDATE 2011……..
 Il DST alla Z non è tra i più affidabili…..
a. Non si esegue il DST
b. L’uso della Z è lasciato alla decisione del
clinico (valutazione dell’affidabilità del
laboratorio)
 L’EMB può essere utilizzato nel protocollo di
trattamento, ma non contribuisce al
raggiungimento del numero dei farmaci utili
??

36. TRATTAMENTO MDR: UPDATE 2011……..
 Il DST ai farmaci di II linea è meno affidabile,
(ad esclusione di chinoloni e iniettabili) di
quello eseguito sui farmaci di I.
a. Si torna alla terapia standard ?
b. Le linee guida valgono solo per i Paesi che
non eseguono DST ?

37. MODALITÀ DEL TRATTAMENTO
 Aggiungere l’ETH e o la cicloserina in dosi
progressive e frazionate per migliorarne la
tollerabilità.
 Aggiungere successivamente, se necessario, il
PAS, anch’esso a dosi crescenti e meglio se
frazionato (migliore tollerabilità)
 Assicurare disponibilità di terapia ancillare
sintomatica per la gestione degli effetti collaterali

38. LATVIA, SIDE EFFECTS - COHORT 2000
 86% of patients experienced side effects
 Median of 4 side effect reports per person
 Most common side effects
• Nausea 73.0%
• Vomiting 38.7%
• Abdominal pain 38.2%
• Dizziness 35.8%
• Hearing problems 28.4%
 61% changed or discontinued drugs during
treatment owing to side effects
 2 patients stopped treatment due side
effects
38

39. MONITORAGGIO E MENAGEMENT DEGLI EFFETTI AVVERSI
• Assicurare disponibilità costante di una
valutazione basale/in itinere (es. biochimici,
sierologici, test audiometrici, controlli oculistici)
• Rassicurare e incoraggiare il paziente a tollerare
gli effetti avversi di minore entità
• Riconoscere prontamente gli effetti avversi gravi e
il farmaco che ne è responsabile
• Alto numero di default in corso di terapia (dal
13% al 39%)

40. MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO
 Esame diretto e colturale almeno a scadenza mensile
(il solo esame microscopico sottostima i
fallimenti)
 Valutare positivamente o negativamente il variare dei
tempi di crescita del MT in coltura
 La grande maggioranza delle conversioni avviene tra
il 3° e il 6° mese di terapia
 Nessuno dei nostri pazienti sputo positivi al 5° mese
ha presentato una conversione in tempi successivi
 ? Cosa fare dei pazienti persistentemente positivi ?

41. COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI
TRATTAMENTO PER TB -MDR
 Informazione/formazione adeguata del
paziente
 Completa e accurata raccolta anamnestica
 Quali farmaci usare
 Quanti farmaci usare
 Per quanto tempo
 Dove trattare il paziente

42. DURATA DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011
 Fase intensiva di 8 mesi, durante i quali viene
mantenuta la terapia iniziale.
 Successiva fase non precisata (varia in rapporto
al numero e alla qualità dei farmaci utilizzati)
 Non vi sono evidenze che consentano una
riduzione dei tempi di trattamento, resta
invariata l’indicazione ad almeno 20 mesi di
trattamento (basso grado di evidenza,
raccomandazione condizionata!)

43. COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI
TRATTAMENTO PER TB -MDR
 Informazione/formazione adeguata del
paziente
 Completa e accurata raccolta anamnestica
 Quali farmaci usare
 Quanti farmaci usare
 Per quanto tempo
 Dove trattare il paziente

44. DOVE CURARE LA TB MDR
Strutture di Riferimento
1. Continuità nell’approvvigionamento dei
farmaci
2. Consuetudine nella gestione degli effetti
collaterali
3. Atteggiamento “aggressivo”
4. Rapporti continuativi con Strutture
periferiche ambulatoriali

45. DOVE CURARE LA TB MDR
Variabili Non Specialistica P value
specialistica
N. Farmaci usati 3 (0-5) 5 (3-10) <0.001
T. Di negativizzazione 39 19 0.946
Outcome (trattamento 48% 79% 0.006
completato/deceduti/ 26% 18%
fallimenti 26% 3%

46. GLI MDR SONO UNA CATEGORIA OMOGENEA?

47. NAZIONALITA’ Profilo di resistenza
SM INI RMP ETB PZA CH ETH CICLO AK PAS
ITALIA R R R R R R ? R R ?
PERU R R R S R S R R S R
PERU' R R R S R S S R R R
ROMANIA R R R R R S R R S S
ITALIA S R R S S S S R S R
ITALIA R R R R R R S S S R
CINA R R R R S S R S R S
ITALIA R R R R R R S R R R
ITALIA R R R R R R S R R S
ALBANIA R R R R R S S R R R
ITALIA S R R R R R R R S R
ITALIA S R R R S R R R S R
MOLDAVIA R R R R R S R R S R
ROMANIA S R R S R S R R S R
MOLDAVIA R R R R S R R R S R

48. RISULTATI 6: OUTCOME/RESISTENZE
Outcome a seconda del tipo di resistenza:
primaria VS secondaria
Positivo
Negativo
52%
MDR SECONDARIA
p 0.001
MDR PRIMARIA
91%
0 10 20 30 40
Numero pazienti

49. RISULTATI 7
OUTCOME/RESISTENZE
Outcome a seconda del pattern di resistenza
MDR 76%
MDR+CH S 82%
MDR+CH R 28% p 0.008
MDR+1a linea S 83%
MDR +1a linea R 70%
Positivo
25% p 0.02 Negativo
XDR
0 10 20 30 40 50 60
Numero pazienti

50. RISULTATI 8: OUTCOME/TERAPIE
Outcome a seconda del tipo di farmaci utilizzati
76%
MDR
81%
69%
67%
Con farmaci non convenzionali
85%
82%
40%
CH senza 1a linea
0 10 p 0.02 30
20 40 50 60
Positivo Negativo
numero pazienti

51. PROSPETTIVE
 Trial clinici prospettici che consentano la
raccolta di dati omogenei e valutabili
 Nuovi farmaci, (attualmente in fase di
sperimentazione il TMC 207)
 Definizione del ruolo dei farmaci di categoria
IV (soprattutto linezolid e carbapenemici +
clavulanato)
 ……… Nel frattempo non disperare …….

52. GRAZIE PER L’ATTENZIONE