Este documento resume los principales hallazgos sobre las implicaciones del colesterol HDL. Analiza la relación entre el colesterol HDL y el riesgo cardiovascular a través de varios estudios epidemiológicos. También explora los mecanismos por los cuales el HDL protege contra las enfermedades cardiovasculares y si sigue siendo un factor de riesgo independiente después de reducir el colesterol LDL. Finalmente, revisa los efectos de diferentes fármacos como estatinas, fibratos y niacina sobre los niveles de HDL y su impacto en

1. Riesgo residual ¿Qué
implicaciones tiene el
colesterol-HDL?
Jose M Mostaza Prieto
Hospital Carlos III
Madrid

2. ¿Es el colesterol-HDL un factor
independiente del riesgo
cardiovascular?

3. Relación del colesterol-HDL con la enfermedad
coronaria y el ictus: 302.430 sujetos
Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:1993-2000

4. ¿Por qué mecanismos protege el
colesterol-HDL de la enfermedad
cardiovascular?

5. Mecanismos de protección de las HDL
Vasodilatación Anti-trombóticas
Anti-inflamatorias Anti-oxidantes
Transporte reverso de
colesterol
1BarterP. Eur Heart J Suppl. 2004;6(Suppl. A): A19–A22; 2O’Connell BJ, Genest J, Jr. Circulation. 2001;104:1978–1983;
3Calabresi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1724–1731; 4Barter et al. Circ Res 2004;95:764–772.

6. Transporte reverso de colesterol
HDL maduras
Bilis HDL-2 y -3
ABCG1
A-1
Preβ-HDL
EC SR-BI
LCAT FC
FC
EC
SR-BI
CL
A-1
LDL-R CETP Macrófago
LDL VLDL

7. El colesterol-HDL ¿Sigue siendo
un factor de riesgo tras reducir el
colesterol-LDL?

8. C-HDL y enfermedad coronaria en pacientes
tratados con estatinas o placebo. Estudios
WOSCOPS, CARE y LIPID

9. Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores
y colesterol-HDL durante el seguimiento en pacientes con
colesterol-LDL < 70 mg/dl
Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10

10. Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores
y colesterol-HDL durante el seguimiento en función del
tratamiento recibido
Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10

11. Estudio PROVE-IT: relación entre diversas
variables lipídicas durante el tratamiento y riesgo
de SCA o muerte
Ray KK et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:424-430

12. Estudio JUPITER: Incidencia del objetivo primario
de acuerdo a la concentración de c-HDL y apo A-1
durante el seguimiento
Colesterol-HDL Apo A-1

13. Tasa de eventos según niveles de C-LDL y C-
HDL al año de seguimiento
(ensayos de estatinas vs control)
<36 36-42 42-49 49-58 >58
18
Tasa de eventos a los 4
16
14
12
años
10
8
6
4
2
0
<70 70-100 100-130 >130
Colesterol-LDL (mg/dL) tras 1 año de tratamiento
Keech AC et al. CTT collaboration. Presentado en AHA 2011

14. La elevación del colesterol-HDL
(mas allá de la reducción del colesterol-LDL)
¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?

15. Tratamiento farmacológico
de las dislipemias
Fármaco TC LDL-C HDL-C TG
Estatinas 19 – 37% 25 – 50% 4 – 10% 14 – 29%
Ezetimiba  13%  18%  1%  9%
Resinas de  7 – 10% 10 – 18%  3% Neutral o 
intercambio
A. Nicotínico 10 – 20% 10 – 20% 14 – 35% 20 – 40%
Fibratos 19%  4 – 8% 11 – 13%  25 - 50%
Yeshurun D et al. South Med J 1995;88:379391. | NCEP. Circulation 1994;89:13331445. |
Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498511. | Gupta EK et al. Heart Dis 2002;4:399409.

16. La elevación del colesterol-HDL
¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?
Fibratos

18. Principales ensayos clínicos
de morbi-mortalidad con fibratos
Estudio Fármaco ∆ C-HDL ∆ C-LDL ∆ Triglicéridos
HHS Gemfibrozilo +9% -9% -35%
VA-HIT Gemfibrozilo +6% 0% -31%
FIELD Fenofibrato +0,5% -0,7% -22%
ACCORD Fenofibrato +1,7% +1,4% -13%

19. The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14

20. Mean Total Cholesterol Mean LDL-C
200 120
190 110
180 100
mg/dl
mg/dl
Feno Feno
170 90
Placebo Placebo
160 80
150 70
140 60 Years Post-
Years Post-
0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization
N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
Mean HDL-C Median Triglycerides
42 170
41 160
150
40
mg/dl
Feno
mg/dl
Feno
140
Placebo Placebo
39
130
38
120
37 Years Post- 110
Years Post-
0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 Randomization
N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5432 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14

21. Estudio ACCORD
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14

22. Estudio ACCORD
%
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14

23. T3 tercil superior de respuesta del C-HDL (> 8 mg/dL) vs T2 y T1 (terciles con respuesta < 8 mg/dl)
Goldenberg I et al. Arch Intern Med 2009; 169: 508-14.

24. La elevación del colesterol-HDL
¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?
Niacina

25. ER Niacin/Laropiprant asociada a simvastatina
ER Niacin/Laropiprant 2g (n=160)
30
20
23.4
10
0
-10 -17
-21.6
-20
-30
-40 LDL-C HDL-C TG
-50
Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97

26. Coronary Drug Project
Pacientes n/Total Aumento Duración
Estudio Fármacos Resultados principales
(%) C-HDL % años
CDP Niacina 1119/8341 (13.4) NR 6
CDP Niacina 1119/8341 (13.4) NR 15 Disminuición (11%) de la mortalidad
follow-up
CDP Research Group. JAMA. 1975;231:360-81.
Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798

27. Reducción de complicaciones vasculares con
ácido nicotínico
↓ 25%
Eventos coronarios
mayores
↓ 26%
Ictus
↓ 27%
Cualquier evento CV
Bruckert E et al Atherosclerosis 2010; (in press)

28. Efectos del ácido nicotínico sobre la progresión
de la arteriosclerosis carotídea evaluada por RMN
71 pacientes de alto riesgo y
c-HDL<40 mg/dl tratados
1 año con ácido nicotínico 2g
o placebo.
Lee JMS et al. J Am Coll Cardiol 2009;54: 1787-94.

29. Simvastatin
Atherogenic CV Death
Dyslipidemia 3-5 yr
Vascular Dz. NFMI
(HDL<40 or Stroke
Age >45 years 50; TGL>149; Simvastatin + ACS
LDL<160) niaspan
2 year enrollment
3400 patients from LDL-C target <80
60 sites (U.S. and mg/dl both groups
Canada) (may add ezetimibe
if needed after
randomization)
Study Start Date: September 2005
Study Completion Date: approximately December 2010
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00120289

30. Primary Outcome
50
Cumulative % with Primary Outcome
Combination Therapy
40 Monotherapy
30
HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21
16.4%
20 Log-rank P value= 0.79
16.2%
10
0
0 1 2 3 4
N at risk Time (years)
Monotherapy 1696 1581 1381 910 436
Combination Therapy 1718 1606 1366 903 428

31. AIM HIGH: Diferencias al final del
estudio
Placebo AN Diferencia
C-LDL (mg/dL) 67 62 5
Triglicéridos(mg/dL) 152 120 32
C-HDL(mg/dL) 38 42 4
Pacientes que suspendieron 20,1% 25,4
tratamiento
Simvastatina 80 mg 24,7% 17,5%
Uso ezetimibe 21,5% 9,5%

32. La elevación del colesterol-HDL
¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?
Otros

33. Inhibidores de la CETP: Torcetrapib

34. ILLUMINATE
Study Design
Patients with CHD or CHD risk equivalents
Atorvastatin run-in to Torcetrapib + titrated atorvastatin dose
LDL <100 mg/dL
(2.6 mmol/L) Planned 4.5 years of treatment
4-10 weeks Titrated atorvastatin dose
Patient Population Subjects Primary End Point
 Men or postmenopausal  15,000  Major cardiovascular
women 7 countries events (MCE)
 Statin eligible
 Any HDL-C level
 CHD or risk equivalent
(type 2 DM)
Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.

35. Estudio Illuminate: Causas de muerte
↑72% c-HDL y ↓ 25% c-LDL
Atorvastatin Torcetrapib/
(n=59 ) Atorvastatin (n=93)
Any cardiovascular death 35 49
Sudden cardiac death 25 26
Fatal MI - not procedure related 6 8
Fatal stroke 0 6
Other cardiac death 1 4
Fatal heart failure 1 2
Other vascular death/procedure related MI 2 3
Any non-cardiovascular 20 40
Cancer 14 24
Infection 0 9
Other non-cardiovascular 2 4
Trauma/suicide/homicide 4 3
Reason unknown 4 4

36. ¿Cuál es el futuro?

37. Grupos terapéuticos que elevan el
colesterol-HDL
• Inhibidores de la CETP
• Inyección de HDLs artificiales
• Miméticos de apo-A1
• Activadores de la transcripción de Apo-A1

38. Inhibidores de la CETP
Dalcetrapib1 Torcetrapib2 Anacetrapib3
F
F
F
F F
F o
F F
o
N
F o
F
Peso
389.60 600.40 637.51
molecular
Lipofilicidad cLogP ~7 cLogP ~9 cLogP ~9
NB: The clinical relevance of these differences is not known; Clinical development of torcetrapib was halted due to off-target
adverse effects
1http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/dalcetrapib.doc;
2http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/torcetrapib.doc;
3http:// www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/anacetrapib.pdf.

39. Dalcetrapib Estudios fase IIa
Actividad CETP Cambio en C-HDL (%)
% cambio a 4 semanas
Placebo 300 mg 600 mg 900 mg
35
30
25
20
15
10
5
0
Semana 0 1 2 4 8
de Grooth et al. Circulation. 2002;105(18):2159-2165.

40. Anacetrapib: Efectos sobre el C-
LDL y C-HDL
100
LDL-C 120 HDL-C
100
80
LDL-C (mg/dL) (SE)
HDL-C (mg/dL) (SE)
-39.8% (p<0.001) 80 +138.1% (p<0.001)
60
60
40
40
20 Anacetrapib Anacetrapib
20
Placebo Placebo
0 0
BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76 BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76
Anacetrapib n = 804 771 716 687 646 604 568 540 Anacetrapib n = 776 757 718 687 647 607 572 543
Placebo n = 803 759 741 743 735 711 691 666 Placebo n = 766 761 741 744 736 711 691 666
Semana Semana

41. El Anacetrapib no modifica la presión
arterial
Systolic blood pressure (mmHg)
220
200
18 0
16 0
SBP
14 0
12 0
10 0
80
60
40
20 A = A n a c et r a pi b L
B = Pla c e b o
0
Baseline 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 76
Week
Diastolic blood pressure (mmHg)
14 0
12 0
10 0
80
DBP
60
40
20
A = A n a c et r a pi b L
B = Pl ac eb o
0
Baseline 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 76
Week

42. dal-HEART Program
dalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport
The dal-HEART Program tests a novel hypothesis – that raising HDL through CETP
inhibition will attenuate cardiovascular risk
Double blind, randomized, placebo-controlled studies
1 2 3 4
dal-OUTCOMES dal-VESSEL dal-PLAQUE dal-PLAQUE 2
15,600 patients 450 patients with 130 patients with 900 patients with
recently CHD or CHD risk CHD CAD
hospitalized for equivalent
ACS To evaluate the To evaluate the
To evaluate the effect of effect of
To evaluate the effect of dalcetrapib on dalcetrapib on
effect of dalcetrapib on inflammation, atherosclerotic
dalcetrapib on CV endothelial plaque size and disease
outcomes function and burden, progression, asse
blood measured by ssed by IVUS and
pressure, measur PET/CT and MRI carotid B-mode
ed by FMD and ultrasound
ABPM
1http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00658515Accessed April 21st 2009;
2http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655538;Accessed April 21st 2009;
3hhttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655473 accessed 21st April 2009;
4http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01059682

43. • 30,000 patients with occlusive arterial disease in
North America, Europe and Asia
• Background LDL-lowering with atorvastatin
• Randomized to anacetrapib 100 mg vs. placebo
• Scheduled follow-up: 4 years
• Primary outcome: Coronary death, myocardial
infarction or coronary revascularization
www.revealtrial.org

44. Conclusiones
 El colesterol-HDL es un factor independiente del riesgo
CV
 No hay evidencias concluyentes de que sigua siendo
un factor de riesgo CV cuando se reciben dosis altas
de estatinas
 Se desconoce si la elevación farmacológica del
colesterol-HDL se asocia o no con un reducción del
riesgo
 Solo se podrá saber tras la conclusión de los
estudios, actualmente en marcha, que evalúan la
eficacia terapéutica sobre el colesterol-HDL de forma
aislada.

45. Eficacia de 100 mg/día de niacina
durante 3 meses
Niacina Placebo
2.5
2
Cambio en mg/dL
1.5
1
0.5
0
-0.5
-1
Wink J et al. Am Heart J 2002; 143: 514-8.