Complications infectieuses et immunologique du poumon de l'allogreffé de moëlle osseuse

1. Ronan Le Calloch
Interne en hématologie
Hématologie clinique
Service du Pr BERTHOU
ICH – CHRU BREST
Week end des jeunes hématologues et
oncologues de l’Ouest
La Baule
8 Juin 2013
POUMON ET HEMATOLOGIE

2. Introduction
• Poumon = organe en interaction direct avec
milieu extérieur
=> risque d’infection virale, bactérienne,
parasitaire et fongique
• Utilisation de chimiothérapie très toxique
pour le poumon (bléomycine, fludarabine…)
=>complications pulmonaires conditionnent
souvent le pronostic du patient

3. Cas n°1
• Mme Ca.. S..
• 45 ans
• ATCD:
– Kyste du sein gauche
– Tabac: 25 PA

4. • Leucémie prolymphocytaire T diagnostiquée
en mars 2010
• Bilan initial: Hb=11,7g/dL, Pq=142G/L,
• Lymphocytose =25G/L
• Polyadénopathie superficielle
• Caryotype complexe
• Traitement de première ligne par Alemtuzumab
=> Indication à une allogreffe de sang placentaire
4/6 avec conditionnement myélo ablatif

5. Treatment algorithm for T-PLL.
Dearden C Blood 2012;120:538-551
©2012 by American Society of Hematology

6. D CMV+ TOXO
-
HIV- EBV+ Ac
HBs -
R CMV+ TOXO
+
HIV- EBV+ Ag
HBs-
Ac
HBs-
Ac
Hbc-
HTLV
1-
Hp C- HSV+ VZV+
- Allogreffe non compliquée
- conditionnement ICT 8Gy + Endoxan 120mg/kg
- Décontamination orale par triflucan 400mg/j
- 2 jours d’hyperthermie avec ttmt ATB par Rocephine/Genta et
Tazo/Vanco
Sortie à J36 de la greffe:
Hb= 8.1g/dL (avant transfu), Pq: 46G/L
PNN= 1.65G/L
TTmt: Ciclosporine 150mg *2/J
Cortancyl 40mg/jour
Antibioprohylaxie: Bactrim, Zelitrex, Amoxicilline

7. 10 jours après

9. • J46: réadressée devant éruption érythrodermique + pneumopathie
fébrile nodulaire
TDM: Présence de quatre nodules parenchymateux répartis dans
les deux champs pulmonaires, dont l'aspect fait évoquer
une aspergillose pulmonaire invasive.
Fibro + LBA: nég:
-pas de germe au direct
- antigénémie aspergillaire négative
- Pas de filament mycélien
• Antibiothérapie: Fortum + vanco
Ttmt antifongique: VFEND
Puis après obtention de apyrexie et forte suspicion d’infection fongique
(aspergillose pulmonaire invasive possible)
=> Rocéphine / VFEND

12. Aspergillose certaine
Histo/cytopathologie montrant des
hyphes à partir d’une ponction ou d’une
biopsie d’une lésion et culture positive
ou
Culture positive à partir d’un site
stérile
De Pauw CID 2008;46:1813

13. Aspergillose probable
a 1 « facteur hôte »
b 1 « facteur microbiologique »
- Culture (ou direct*) expecto, LBA, aspi
bronch, aspi sinus
- Galactommanane (sérum, LBA, CSF)
- Bêta-glucane (sérum)
c 1 « facteur clinique » ex: PNP
Nodule avec ou sans halo
Signe du croissant gazeux
Cavité
Aspergillose possible
a + c
De Pauw CID 2008;46:1813

14. • 12 jours plus tard:
– Sepsis sévère, T°C = 41°C
– Ambisome + vanco+ tienam
– Persistance de la fièvre
1 mois d’hospitalisation => mise en évidence de BAAR
dans le LBA
Contrôle des BK crachats positif
Début d’une quadrithérapie tuberculeuse
Obtention d’une apyrexie, mais après 1 semaine
recrudescence fébrile
=> TDM corps entier

15. Retrouve un abcès hépatique non ponctionnable

16. Médiane 150 à 180 jours
Rares infections très précoces (1er mois)
Présentation : 80% de formes pulmonaires.
Dans tous les cas: prélèvements au site de l’infection et recherche d’une
dissémination.
Atteinte pulmonaire:
recours rapide à la biopsie si prélèvements endo-bronchiques non
diagnostiques Cordonnier CID 2004
Milton Gaviria BBMT 2000
Dorman Am J Transplant 2009
(1) Doucette CID 2004
Gasink Clin Chest Med 2006
Tuberculose Chez l’allogreffé de moëlle

17. Critères microbiologiques de l’ATS
2 expectorations positives
• une aspiration bronchique ou un LBA positif
• Une biopsie transbronchique ou une biopsie
pulmonaire positive à BAAR ou présentant des
granulomes et positive en culture ou associée à 1
pvt respiratoire positif
ou
ou
Griffith AJRCCM 2007

18. Traitement
• Importance de l’antibiogramme
Problème des interactions: rifamycines
• Rifamycines:
– Alternative: rifabutine (3mg/kg, max 300mg), moins inducteur
– Augmentation x2 des inhibiteurs de calcineurine puis dosages
répétées (ATB et IS)
– Augmenter la posologie de steroides (+25%)
(1) Thomas Am J Transpl 2009
Subramanian Am J Transplant 2009
Doucette CID 2004

19. • Durée:
– Poumon 6 mois, à prolonger 9 mois si forme floride, cavitaire ou
réponse thérapeutique lente
– Ganglion: 6 mois
– Os: 6 à 9 mois
– SNC 12 mois
– Sévère ou disséminée: plutôt 9 mois
– Ajustement individuel jusqu’à 12 mois
– 18 mois si traitement sans rifamycine (INH et ETH en
continuation)

20. • BMT:
– Décès dans 0-50%, attribuable
• Infections mycobactériennes chez les greffés:
fréquentes et graves
• Traitement compliqué du fait des interactions
• Importance de la reconnaissance des
infections latentes pour diminuer le risque de
réactivation tuberculeuse

21. Nodule pulmonaire chez un immunodéprimé peut être…

22. Nocardiose
- Consolidation multifocale
- Aspect souvent nodulaire avec excavation
- Atteinte pleurale par contiguïté
- Atteinte fréquente de la paroi thoracique (abcès),
similitude avec l’actinomycose
- Atteinte du SNC
AJR:197, August 2011 CT Findings of Pulmonary NocardiosisKanne

23. Mucormycose
Okubo et al. Diagnostic Pathology 2013, 8:82
-Incidence en augmentation
-FDR: diabétique, ttmt par desferal, ttmt antérieur par Vfend
-Signe du halo inversé
-Fréquentes atteintes sinusiennes associées

24. Baldanti F &al - Virol. J. (2011)
Post-transplant lymphoproliferative disorders and Epstein-
Barr virus DNAemia in a cohort of lung transplant
recipients
Lymphoprolifération EBV induit

26. Learning message cas 1
• Un nodule pulmonaire chez un patient neutropénique n’est
pas forcément une aspergillose pulmonaire invasive
• Penser à la tuberculose et autres mycobactéries non
tuberculeuses
• Place de la ponction sous scanner (chez des patients
pancytopénique)….

27. • Mr Bou.. Lo…
• LLC diagnostiquée en 2002
• Del 13q14 au diagnostic
• Février 2004: 1ère
ligne par 3 CHOP LLC + 3
FLUDA
• 2ème
ligne en 2008; RFC
• 3ème
ligne par R Bendamustine du fait de la mise
en évidence d’une del 17p
Cas n°2

28. • 3ème
ligne thérapeutique par CAMPATH
• Statut hématologique pré greffe:
=> Clone détectable dans la moelle

29. -Allogreffe non compliquée
- conditionnement FLUDA-ENDOXAN-THYMO
-Décontamination oral par triflucan 400mg/j
- pas d’épisode infectieux
Sortie à J29 de la greffe:
Hb= 11g/dL , Pq: 119G/L
PNN= 2,5G/L
TTmt: Ciclosporine 200mg *2/J
Cortancyl 50mg/jour
Antibioprohylaxie: Zelitrex, Amoxicilline
Prévention pneumocystose: aérosol de pentacarinat mensuel
Triflucan 400mg/j
R CMV
-
Toxo
+
HIV - EBV+ Syp - Ag
HBs-
Ac
HBs-
Ac
Hbc-
HTLV
1-
Hp C- HSV+ VZV+
D1 CMV- Toxo- HIV - EBV+ Syp - Ag
HBs-
Ac
HBs+
Ac
Hbc-
HTLV
1-
Hp C-
D2 CMV- Toxo- HIV - EBV+ Syp - Ag
HBs-
Ac
HBs-
Ac
Hbc-
HTLV
1-
Hp C-

30. • 48 heures après: Fébrile à 39°C + pic à plus de
40°C
• Diarrhées + sensibilité abdomninale
• Hémocultures nég
• CRP= 57mg/L
• TDM TAP : minime lame d’épanchement
liquidien pleural droit + atélectasie passive en
regard

32. •Fibro + LBA réalisé au niveau de opacité de
verre dépoli
•Examen parasitologique => PCR toxo positive
•Confirmée dans le sang
=> Traitement
•MALOCIDE 50mg/j
•ADIAZINE 6 g/j
=> Apyrexie obtenu en 48H

33. Tachyzoites
Kyste

34. Foetus Adulte
HD : Félins
HI : Oiseaux, rongeurs
(kystes)
Oocystes
Sol
Eau, Végétaux
HI : Homme
tachyzoïtes
kystes
Litière
HI : Ovins,
Bovins,
Porcins, etc.
(kystes)
Le cycle biologique de T. gondii
Ctenodactylus gundi

35. Réactivation infection latente (kystes)
Incidence liée à sévérité de l’immunodéficience
200 CD4 / ul
15-25% des manifestations inaugurales du SIDA
Restoration immunité (HAART) diminue incidence
Reste problème majeur en Afrique sub-saharienne
Très fréquent : encéphalite (90%)
fièvre, céphalées, troubles de la conscience, somnolence,
convulsions, pronostic vital en absence de thérapeutique
Plus rare : choriorétinite, pneumopathie, myocardite, hépatite
La toxoplasmose de l’immunodéprimé :

36. Toxoplasmose et greffe de moëlle osseuse
Scénario majoritaire : Réactivation D- (D+)  R+
Lié à la sévérité de l’immunodépression
Allogreffes (sang de cordon)
Survient dans les 2 premiers mois
Incidence 0.2-4% parmi les R+
Derouin & Pelloux, Clin Microbiol Infect 2008

37. Diagnostic de la toxoplasmose
Sérologique (réactivation chez patient immunisé)
Augmentation du titre et avidité des IgG
Apparition d’IgA spécifiques
Parasitologique
Recherche microscopique de tachyzoites dans moëlle
osseuse, LBA, biopsie cérébrale, …
Inoculation souris (>4 semaines)
PCR
Sur ADN extrait de sang, LBA, LCR, biopsie, …
Gènes répétés dans génome de T. gondii

38. Prophylaxie Pneumocystis
•Efficacité Bactrim 89-
100%
•Pentamidine moins
efficace: 60-90%
•Wellvone: similaire
Pentamidine
Catherinot Inf Dis Clin
North Am 2010

39. LEARNING MESSAGE CAS 2
• importance des prophylaxies
• intérêt du wellvone Vs aérosol de pentamidine qui
possède une couverture anti toxo

40. • Mr Ma.. B..
• 63 ans
• HTA, Diabète de type 2, dyslipidémie
• IDM inf
• 09/2011: découverte d’une LAL pré BIII
hyperleucocytaire avec t(9;22)
• Traité selon GRAALL2005
Cas n°3

41. • Induction compliquée
– Bactériémie à SAMS
– décompensation psychiatrique
• Consolidation Metho-ARAC- Imatinib
- Compliquée d’une Bactériémie à E Coli
multiS
• Interphase par Metho- Purinethol et imatinib

42. D CMV+ TOX
O-
HIV- EBV+ Ac
HBs -
R CMV- TOXO
-
HIV- EBV+ Ag
HBs-
Ac
HBs-
Ac
Hbc-
HTLV
1-
Hp C- HSV+ VZV+
A 4 mois de la greffe: hospitalisation pour dyspnée fébrile depuis ¾ jours
Prophylaxie bien suivie (aérosols de Pentacarinat)
Allogreffe géno identique avec sa sœur, conditionnement réduit
par ENDOXAN + ICT 8gy compliquée d’une colite pseudo
membraneuse nécessitant un séjour en réanimation

45. • En hématologie: mise en place d’une
thérapeutique probabiliste:
- TAZOCILLINE
- AMIKLIN
- BACTRIM IV => pneumocystose?
Conjointement => LBA
Dégradation respiratoire nécessitant transfert
en réanimation

46. • Essai dans un premier temps d’une alternance
VNI/OPTIFLOW
• Mais décision d’IOT à J2 de hospitalisation en
réanimation
• Reste fébrile >39°C => nouvel LBA après IOT
• Ablation de PICC LINE

47. • J4 Hospitalisation en Réanimation:
Gazométrie artérielle FiO2=75%, SaO2= 92%
pH= 7,18
PaO2= 79mmHg
PaCO2= 58mmHg
HCO3-= 21mmol/L
=> acidose respiratoire hypercapnique
PaO2/FiO2 = 79/0,75< 200 => SDRA

48. • J6 poursuite de la dégradation respi
(PO2=51mmHg) malgré décubitus ventral
• Infectieux: toujours fébrile malgré
• TAZO/VANCO/OFLOCET/WEELVONE
• Résultats LBA: rares BGN
• Pas de kyste, PCR Pneumocystis négative
• =>stop wellvone

49. • J7: poursuite séance de DV
Et introduction NO, quelques diarrhées…
• identification bactériologique
• Elizabethkingia
• 2nde
souche seuil limite 10^2 10^ 3 = Klebsielle BLSE
Malgré antibiothérapie adaptée à des infections pulmonaires
documentées, poursuite de la dégradation respiratoire et du tableau
de SDRA réfractaire aux séances de DV, au monoxyde d’azote.
2 nouvelles hypothèses:
-Toxique liées à endoxan, ICT, methotrexate
-GVH pulmonaire et colique (diarrhée)
-CAT: traitement par corticoïde 2mg/kg dans un premier temps
-Réalisation de biopsie colique

50. • Réalisation des biopies colique à J15 de
hospitalisation en RÉA
• J22: lésions de GVH aigüe digestive
authentifiée
⇒Ajout de ciclosporine

51. • J30:
• FiO2 = 80%
• Vt: 6ml/kg
• PCO2= 106mmHg
• Pression Plateau= 40cm d’H20

52. • => SDRA majeur réfractaire avec une
compliance pulmonaire effondrée
• => décision de limitation et d’arrêt des
thérapeutiques actives

53. La pression de plateau correspond à la
pression qui règne au sein des alvéoles en fin
d'inspiration.

56. REGLAGES DES PARAMETRES INITIAUX DE VENTILATION
. Patient sédaté objectif Ramsay 6
. Curarisation au moins les 48 1ères heures: CISATRACURIUM : Bolus de 0,15mg/kg puis 0,06mg/kg/H pour 2rép/4 au Td4
. Mode de ventilation : VAC avec humidificateur chauffant et système clos pour aspirations trachéales.
. Débit inspiratoire 60L/min
. Vt = 6-8mL/kg/min de poids prédit (Cf. tableau de prédiction)
. FR entre 15 à 20/min
. Réglage du niveau de PEP : > 5cm H2O. Titration pour FiO2 minimale avec SpO2 = 88-92% et P plateau < 30cmH2O
REGLAGES DES PARAMETRES INITIAUX DE VENTILATION
. Patient sédaté objectif Ramsay 6
. Curarisation au moins les 48 1ères heures: CISATRACURIUM : Bolus de 0,15mg/kg puis 0,06mg/kg/H pour 2rép/4 au Td4
. Mode de ventilation : VAC avec humidificateur chauffant et système clos pour aspirations trachéales.
. Débit inspiratoire 60L/min
. Vt = 6-8mL/kg/min de poids prédit (Cf. tableau de prédiction)
. FR entre 15 à 20/min
. Réglage du niveau de PEP : > 5cm H2O. Titration pour FiO2 minimale avec SpO2 = 88-92% et P plateau < 30cmH2O
OBJECTIFS
. P plateau < 30 cmH2O
. FiO2 minimale pour une SpO2 entre 88-92%
. Limiter l’acidose respiratoire (pH>7,30)
. Limiter l’insuffisance cardiaque droite (CPA)
OBJECTIFS
. P plateau < 30 cmH2O
. FiO2 minimale pour une SpO2 entre 88-92%
. Limiter l’acidose respiratoire (pH>7,30)
. Limiter l’insuffisance cardiaque droite (CPA)
EVALUATION REGULIERE DE L’EFFICACITE PAR GDS, ECHO CŒUR
EVALUATION REGULIERE DE L’EFFICACITE PAR GDS, ECHO CŒUR
Aggravation de l’hypoxémie
avec FiO2=1Aggravation de l’hypoxémie
avec FiO2=1
Hypercapnie avec acidose respi,
pH<7,20Hypercapnie avec acidose respi,
pH<7,20
P plateau> 30cmH2O
Baisser PEP jusqu’à 5P plateau> 30cmH2O
Baisser PEP jusqu’à 5
Augmenter la PEP en maintenant la Pplat< 30
± Echographie cardiaqueAugmenter la PEP en maintenant la Pplat< 30
± Echographie cardiaque
Augmenter la FR jusqu’à 35/min
Objectif : pH>7,30
Attention à l’auto-PEP !!
Augmenter la FR jusqu’à 35/min
Objectif : pH>7,30
Attention à l’auto-PEP !!
Diminuer le Vt par palier de 1mL/kg
jusqu’à Vt= 4mL/kg mini ( pH>7,15 )Diminuer le Vt par palier de 1mL/kg
jusqu’à Vt= 4mL/kg mini ( pH>7,15 )
P plateau< 25 cmH2O
Et Vt= 6mL/kgP plateau< 25 cmH2O
Et Vt= 6mL/kg
Augmenter le Vt de 1mL/kg
jusqu’à P plateau > 25 Augmenter le Vt de 1mL/kg
jusqu’à P plateau > 25
SI PERSISTANCE DE L’HYPOXEMIE MALGRE Vt OPTIMAL, PEP OPTIMALE, FiO2 MAXIMALE
SI PERSISTANCE DE L’HYPOXEMIE MALGRE Vt OPTIMAL, PEP OPTIMALE, FiO2 MAXIMALE
DISCUTER MANŒUVRES DE RECRUTEMENT Si hypoxémie persistante :
seulement sur lésions pulmonaires diffuses : Pression Inspiratoire à 40cmH2O pendant 40sec.
Surveillance des constantes hémodynamiques pendant la manœuvre. Attention au risque de pneumothorax
DISCUTER MANŒUVRES DE RECRUTEMENT Si hypoxémie persistante :
seulement sur lésions pulmonaires diffuses : Pression Inspiratoire à 40cmH2O pendant 40sec.
Surveillance des constantes hémodynamiques pendant la manœuvre. Attention au risque de pneumothorax
Pas
d’amélioration
de l’hypoxémie
Pas
d’amélioration
de l’hypoxémie
NO :
Titration à partir de 2 ppm
en fonction de la FiO2, jusqu’à 10ppm
Sevrage progressif par titration Quand FiO2 <
50%
NO :
Titration à partir de 2 ppm
en fonction de la FiO2, jusqu’à 10ppm
Sevrage progressif par titration Quand FiO2 <
50%
Persistance hypoxémie
+- CPA à l’echo coeurPersistance hypoxémie
+- CPA à l’echo coeur
DECUBITUS
VENTRAL
Patient sédaté et
curarisé
Durée de 12H.
ECHEC : PERSISTANCE HYPOXEMIE SEVERE
DISCUTER L’ ECMO veino-veineuse
DISCUTER L’ ECMO veino-veineuse
Volémie : Restriction des apports (en général), à réévaluer régulièrement par échocardiographie.
Corticoïdes : méthylprednisolone : introduction précoce dans les 7 premiers jours, à la posologie de 1à 2 mg/kg/jour pendant 14 jours
puis décroissance à 0,5 mg/kg/j pendant 7 jours puis 0,25mg/kg/j pendant 7 jours.
Volémie : Restriction des apports (en général), à réévaluer régulièrement par échocardiographie.
Corticoïdes : méthylprednisolone : introduction précoce dans les 7 premiers jours, à la posologie de 1à 2 mg/kg/jour pendant 14 jours
puis décroissance à 0,5 mg/kg/j pendant 7 jours puis 0,25mg/kg/j pendant 7 jours.Mesures associées :
Validée le 01/01/2013
Rédigée le par Claire
Berthelot, Interne
CHU de BrestCHU de Brest

58. Stade Peau Foie Tube digestif
0 Absence Bilirubine normale Absence de diarrhée
1 Eruption < 25% surface corporelle Bilirubine : 34-50 µmol/l Diarrhée 0,5 à 1 l/24H
2 Eruption > 25 % surface corporelle Bilirubine : 51-100 µmol/l Diarrhée 1 à 1,5 l/24H
3 Erythrodermie généralisée Bilirubine : 101-250 µmol/l Diarrhée > 1,5 l/24H
4
Erythrodermie généralisée avec
épidermolyse bulleuse
Bilirubine : > 250 µmol/l
Diahrrée > 1 l/24H et
douleurs abdominales
sévères ou hémorragie
Grade Peau Foie Tube digestif PS
I 1 à 2 0 0 0
II 1 à 3 et/ou 1 et/ou 1 et 0-1
III 2 à 3 et/ou 2 à 3 et/ou 2 à 3 et 2-3
IV 2 à 4 et/ou 2 à 4 et/ou 2 à 4 et 3-4
Stade par organe atteint
Gradation selon le stade de chaque organe atteint (I à IV ou A à
D)
Gradation de la GVH aigüe

59. GVH PULMONAIRE

61. GVH Pulmonaire
• Incidence de 25 à 60%
• Difficulté de diagnostic (pas de biopsie
pulmonaire)
• Aucun essai thérapeutique

62. Les complications pulmonaires tardives non infectieuses après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Rev Mal
Respir 2008 ; 25 : 173-83
Hum Pathol. 1995 Jun;26(6):668-75. The histological spectrum of pulmonary graft-versus-host disease in bone marrow transplant
recipients. Yousem SA.

63. Jason W. Chien , Steven Duncan , Kirsten M. Williams , Steven Z. Pavletic
Bronchiolitis Obliterans Syndrome After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation?An Increasingly Recognized
Manifestation of Chronic Graft-versus-Host Disease
Biology of Blood and Marrow Transplantation Volume 16, Issue 1, Supplement 2010 S106 - S114

64. LEARNING MESSAGE CAS 3
GVH « aigüe » pulmonaire
⇒Prise en charge diagnostique et thérapeutique
difficile
⇒Intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire

65. CONCLUSION
• Complication pulmonaires très fréquentes, en particulier
chez les allogreffés
• Penser à une étiologie infectieuse en priorité
(bactérienne, virale, fongique)
• Ne pas oublier les étiologies toxiques (chimiothérapie,
radiothérapie, médicamenteuse) et immunologique (GVH)
• Le TDM thoracique et le LBA sont les examens clés de
la prise en charge de ces patients (cytologie +
prélèvements tous germes)
• aller vite!!

66. HEMATOLOGUE
REANIMATEURPNEUMOLOGUE
INFECTIOLOGUE
PRISE EN CHARGE COLLABORATIVE

67. Remerciements
HEMATOLOGIE
Dc Gaëlle Guillerm
Dc Jean Christophe Ianotto
Lenaïg Le Clech
PNEUMOLOGIE
Dc Gilles Quere
Dc Elise Noël-Savina
REANIMATION MEDICALE
Dc Jean Marie Tonnelier
Claire Berthelot
MALADIE
INFECTIEUSE/MALADIES DU
SANG
Dc Marie-Jeanne Rizcallah
Dc Grégory Le Corvaisier
Dc Jean-Philippe Talarmin
Dc Pascal Hutin
PNEUMOLOGIE
Dc Nicolas Bizien