1. Ricercatori da laboratorio: le
complessità della ricerca di base
Raffaella Giavazzi
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano, 19 ottobre 2009

2. La ricerca di base
La ricerca scientifica
Gli attori della ricerca
La ricerca in Italia
Il ricercatore
Il laboratorio
La complessità nello sviluppo di un farmaco
Limportanza del genoma per la ricerca

3. La ricerca di base
Per ricerca di base si intende l’attività sperimentale o
teorica sviluppata per acquisire nuove conoscenze su
fenomeni fondamentali, iniziata senza la previsione di
fondamentali,
una particolare applicazione: per esempio lo studio di
un processo
In Italia, l’attività di ricerca di base viene suddivisa, dal
punto di vista programmatico e operativo in :
Ricerca di base libera
Ricerca di base strategica
Orientarsi in salute & sanità per fare
scelte consapevoli 3

4. La ricerca di base libera
Definita anche pura o fondamentale
Scopo principale: l’avanzamento della conoscenza e
della compresione teorica delle relazioni tra diverse
variabili coinvolte in un determinato processo
Trae origine dalle proposte degli stessi ricercatori e
viene svolta non necessariamente con un obiettivo
preordinato.
Si diversifica nei vari settori della conoscenza (per es.
medicina, energia) e rappresenta uno degli ambiti
fondamentali di formazione di nuovi ricercatori e
tecnici.
4

5. La ricerca di base strategica
E’ rappresentata dalla predeterminazione del settore di
attività.
Si rivolge a settori scientifici dove l’accumulo di nuova
conoscenza procede in modo accelerato e che
presentano importanti prospettive di applicazione nel
breve/medio periodo, per esempio
periodo,
le nanoscienze (nuovi materiali e sviluppi avanzati della microelettronica
in medicina (la genomica , la proteomica)
5

6. La ricerca applicata
Svolta per trovare soluzioni pratiche e specifiche.
L’obbiettivo principale è lo sfruttamento della
conoscenza a fini pratici: per esempio come creare un farmaco
pratici:
in grado di bloccare un processo
Il confine tra ricerca di base e ricerca applicata non
è quasi mai netto: spesso è solo l’intervallo di
tempo tra il raggiungimento dei risultati e la
ricaduta applicativa che serve a differenziare tra
ricerca di base e ricerca applicata.
6

7. Scienza, tecnica e tecnologia
SCIENZA: Complesso dei risultati dell’attività
speculativa volta alla conoscenza di cause, effetti, leggi
intorno a un determinato ordine di fenomeni.
TECNICA: Qualsiasi forma di attività umana che sfrutta le
conoscenze e le acquisizione della scienza per creare materiali e
strumenti in grado di migliorare la qualità della vita umana.
TECNOLOGIA: Studio della tecnica e delle sue
applicazioni pratiche
La ricerca di base si rivolge alla scienza, la
ricerca applicata attiene alla tecnologia
7

8. IL RICERCATORE

9. La formazione del ricercatore
La formazione 23-27 anni di studio:
23-
Laurea (17-18 anni di studio)
(17-
Borsa di studio (1-3 anni di studio)
(1-
Dottorato di ricerca (3-4 anni di studio)
(3-
“Fellowship all’estero” (2-3 anni di studio)
(2-
L’autosviluppo e l’aggiornamento
10-15% del tempo di lavoro per tutta la vita
10-
attiva
Orientarsi in salute & sanità per fare
scelte consapevoli 9

11. I requisiti del ricercatore
Determinazione,
Determinazione, per affrontare le tappe lunghe e lente
della sperimentazione
Curiosità,
Curiosità, di testare nuove ipotesi inesplorate di lavoro
Creatività,
Creatività, per porsi domande e formulare nuove teori
Preparazione,
Preparazione, per saper partire da dove altri sono
arrivati e portare un contributo significativo
Entusiasmo,
Entusiasmo, per sapere ripartire dopo un insuccesso
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12. I comandamenti del ricercatore
Assiduità alla propria idea e alla sua conferma
attraverso i dati
Rigore nell’esecuzione degli esperimenti e
nell’interpretazione dei risultati
Trasparenza di finanziamenti e nella divulgazione dei
dati
12

13. La ricerca scientifica - 1
Idee
Ipotesi
Teorie
Acquisizione di dati
Conferma
Discussione e confronto
Rivalutazione alla luce di altre acquisizioni
13

14. In laboratorio…….

22. La ricerca scientifica – 2
(Risultati)
La ricerca scientifica procede per piccoli passi,
“apparentemente” incurante delle aspettative :
“Tre passi avanti e uno indietro”
I dati acquisiti non sempre hanno un significato
immediato, ma possono assumere significato a
distanza di tempo: “servono da stimolo per
altri ricercatori, possono aprire nuove linee di
ricerca, portare ad applicazioni pratiche ”
22

23. La ricerca scientifica – 3
(Disseminazione)
La ricerca scientifica e i suoi risultati
sono patrimonio universale dell’umanità
I principi della ricerca scientifica sono
trasversali a tutte le scienze, nel tempo e
per qualsiasi nazione:
Riproducibilità dell’esperimento
Generalizzabilità del risultato
23

24. La “mole” della ricerca - 1
La mole delle conoscenze scientifiche è sempre più
consistente e anno dopo anno viene presentato,
analizzato e discusso un numero impressionante di dati
E’ sempre più difficile interpretare, inquadrare e
sintetizzare questa mole di dati
La ricerca utilizza tecniche, strumenti, reagenti,
procedure sempre più costose (solo i centri di eccellenza
riescono a disporne)
24

25. La “specializzazione” della ricerca -
2
La ricerca tende ad essere sempre più
specialistica
E’ facile per il ricercatore perdere di vista
l’obbiettivo finale della ricerca – in campo
biomedico la cura del paziente
25

26. Le difficoltà di trasferimento dei
dati della ricerca di base alla ricerca
clinica
26

27. Come si sviluppa un farmaco ?
E’ un processo lungo
Moltitudine di attività
Differenti discipline e attori
Source: EFPIA
Http//imi.europa.eu

28. La complessità dello sviluppo del farmaco
SCOPERTA Datamining
Sintesi e studio di circa 20.000 molecole
SVILUPPO Su 20.000, 20 passano allo sviluppo preclinico
Farmaceutico 10 su 20 alle prove cliniche di Fase I
Fase preclinica 5 alle prove cliniche di Fase II
Fase 0 (microdose)
Fase I clinica 2 alla fase III
Fase II clinica
Fase III clinica
1 farmaco
REGISTRAZIONE
e VENDITA

29. Un esempio di successo della ricerca
italiana
all’Istituto Mario Negri

30. Principali tappe nello sviluppo del farmaco Trabectedina (ET-743) estratto da un
tunicato (Ectainascidia turbinata) isolato ai Caraibi che hanno coinvolto i
laboratori del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto “Mario Negri
1994 Tra molti composti naturali di origine marina isolati da una
Farmaceutica spagnola si identifica Trabectedina come un potente agente
antiproliferativo su linee cellulari di tumori umani.
E. turbinata
Trabectedin (Yondelis®) (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

31. 1994 - 1996 Si caratterizza il meccanismo d’azione che
sembra differente da quello degli altri antitumorali e si
osserva che il composto è attivo su cellule tumorali resistenti
ai farmaci più utilizzati
1997 - 1999 Si osserva che Trabectedina è molto attivo
su certi tipi di tumore tumori umano trapiantati poco
responsivi alle terapie disponibili.
1999 Studi tossicologici indicano che Trabectedina è
epatotossico. Le proprietà farmacocinetiche di Trabectedina
vengono caratterizzate e si osserva che il farmaco viene
eliminato per via biliare e causa infiammazione epatica a
livelli dei dotti biliari. (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

32. 1999 - 2000 Si iniziano le sperimentazioni cliniche. Si
osservano delle risposte antitumorali, ma la tossicità epatica
limita l’impiego del farmaco.
2000 - 2001 Studi condotti nell’animale indicano che la
tossicità epatica del farmaco può essere neutralizzata quasi
completamente con dei pretrattamenti antiinfiammatori.
2002 - 2004 Si conferma in clinica che il farmaco è ben
tollerato utilizzando i pretrattamenti messi a punto in
laboratorio e utilizzando schemi adeguati. Si evidenzia
un’attività del farmaco in pazienti con sarcomi e con
carcinomi dell’ovaio.
(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

33. 2004 – 2007 Studi clinici dimostrano l’efficacia di
Trabectedina in pazienti con sarcomi resistenti ad altre
terapie.
2007 L’EMEA dà l’approvazione del farmaco per la
commercializzazione in Europa per pazienti con sarcomi,
(STS) dopo un trattamento convenzionale.
2008 Uno studio controllato internazionale dimostra l’efficacia
di Trabectedina in carcinoma dell’ovaio in combinazione con
un’antraciclina liposomiale.
2009 L’EMEA approva Yondelis® per la cura dei tumori
dell’ovaio (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

34. Cosa abbiamo imparato ?
L’esperienza acquisita nello sviluppo preclinico-
clinico della Trabectedina indica l’importanza di
studi preclinici sul meccanismo d’azione,
proprietà farmacologiche e tossicologiche
per attuare la sperimentazione e l’impiego clinico
di nuovi prodotti nel modo più razionale.

36. Evoluzionistico/Sociale
Etico/Filosofico
Significato delle razze
Diversità nelle specie
GENOMA
Identificazione geni
(Mappaggio)
Sanitario Scienze di base
Diagnosi Embriologia
Terapia Studi funzionali

37. Ogni cromosoma è un piccolo
bastoncello formato da una lunga
Ogni cellula contiene nel molecola attorcigliata su se stessa, il
proprio nucleo 46 cromosomi: DNA (acido desossiribonucleico)
23 di origine paterna e 23 di
origine materna
DNA = geni
I Geni: sono la sede delle informazioni
Ogni individuo è ereditarie e contengono le istruzioni
formatoda 100 miliardi necessarie alla cellula per compiere
tutte le sue funzioni vitali
di cellule
37

38. Ogni gene può essere
paragonato ad un libro in cui
sono scritti determinati
ordini
Come i libri in una libreria
sono posti secondo uno
schema, così i geni hanno
un ordine ben preciso nei
cromosomi
38

39. 39

40. L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno
migliorato drasticamente le strategie che sono
presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi
farmaci
La scienza del genoma , combinata con l’informatica ci
permette di capire le basi genetiche delle malattie e
determinare i punti di attacco per le future medicine
La complessità della ricerca è rinforzata dalla biotecnologia
Nuove molecole “biotecnologiche” (proteine ricombinanti e
anticorpi) hanno arricchito il nostro armamentario
farmacologico

41. Le complessità dello sviluppo di un farmaco
Gruppo trattato
Gruppo controllo

42. L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno
migliorato drasticamente le strategie presupposto
alla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci
Esperimenti che prima si sognavano, ora possono
essere condotti (tecnologia)
Tempi piu’ rapidi (uso di robots)
Costi piu’ contenuti ?
Complessità ?

43. Gli attori della ricerca
I principali protagonisti della ricerca e sviluppo:
Enti pubblici di ricerca, che la svolgono per fini
istituzionali, per esempio CNR, Università
Imprese industriali, che la svolgono per fini commerciali,
per esempio le aziende farmaceutiche
Enti privati senza fini di lucro, per esempio Istituti di Ricerca ,
Associazioni
Le istituzioni che attraverso i finanziamenti incentivano la
ricerca e lo sviluppo di enti pubblici e privati, per esempio
Ministeri e Regioni, la UE
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44. La divulgazione dei risultati della ricerca
Il ricercatore crede nella pubblicazione dei propri
risultati su riviste scientifiche
Crede meno nella comunicazione attraverso i media:
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