1. Prevenzione del carcinoma
della cervice uterina:
la vaccinazione anti-HPV
anti-
Milano, 19 Ottobre 2009
Tiziana Dell’Anna
Divisione di Ginecologia
Azienda Ospedaliera San Gerardo - Monza

2. Infezione HPV: il problema clinico
• Infezione estremamente diffusa acquisita attraverso
contatti sessuali
• 25% dei soggetti fra i 14 e i 19 anni e il 45% fra i 20
e i 24 anni sono HPV positivi
• L’80% della popolazione sessualmente attiva si infetta
nel corso della vita
• L’interessamento genitale si acquisisce con i primi
rapporti sessuali: 30% delle ragazze entro un anno dal
rapporto sessuale (partner unico) è HPV positivo
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

3. Infezione HPV: il problema clinico
• I soggetti infetti sono asintomatici
• Solo un sottogruppo sviluppa condilomi o neoplasie
anogenitali o altre neoplasie HPV correlate
• Il carcinoma della cervice uterina è la patologia più
significativa in un ambito di salute pubblica
– LA SECONDA NEOPLASIA FEMMILE PER FREQUENZA
– OGNI ANNO 490.000 NUOVI CASI E 270.000 DECESSI
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

4. Le caratteristiche dell’HPV
Famiglia di piccoli virus a DNA circolare con doppia elica
appartenenti ai Papovaviridae
Capside con 72 capsomeri pentavalenti

5. 39
18
FILOGENESI 45
11
6
HPV mucosali
33
16
35
31
HPV
animali
HPV
cutanei
CHAN SY, DELIUS H, HALPERN AL, BERNARD HU. Analysis of genomic sequences of 95
papillomavirus types uniting typing, phylogeny, and taxonomy. J Virol. 1995 May; 69(5)3074-83.

6. Le caratteristiche dell’HPV
• Oltre 200 tipi noti di cui > 100 completamente
sequenziati
• 30-40 tipi riscontrati a livello genitale
• Suddivisi in base al potenziale oncogeno
“alto rischio” (16,18,31,33,35,39,45,51,…)
“basso rischio” (6,11,42,43,44)

7. Le caratteristiche dell’HPV
• L’infezione da HPV ad alto rischio provoca:
– 100% dei carcinomi della cervice uterina
– 90% dei carcinomi dell’ano
– 50% dei carcinomi di vulva, vagina e pene
– 12% dei carcinomi orofaringei
• HPV 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58 provocano il 95% dei
carcinomi della cervice uterina
• HPV 16 e 18 responsabili da soli del 70%
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

8. La trasmissione
dell’infezione da HPV
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

9. La trasmissione
dell’infezione da HPV
• L’infezione si trasmette per contatto diretto: genitali-genitali;
mani-genitali; bocca-genitali
• Il profilattico ha un’efficacia preventiva incerta (diversamente
da altre MST - trasmissione per contatto cutaneo in aree
genitali non protette)
• Il soggetto infetto e portatore ha un’infezione spesso subclinica
• E’ documentata la possibilità di trasmissione indiretta (guanti,
strumentario medico, indumenti intimi)
• Trasmissione verticale madre-nascituro (genotipi 6, 11)

10. Evoluzione dell’infezione HPV
Nella maggior parte dei casi (70-90%) l’infezione è
transitoria
Il virus viene eliminato dall’ospite prima che possa
sviluppare un effetto patogeno

11. Progressione dell’infezione da HPV

12. Storia naturale CIN
• 70-90% CIN 1 va incontro a regressione
spontanea
• Il tasso di persistenza o di progressione
di CIN2 – CIN3 è rispettivamente del
57% e del 70%
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

13. HPV e patologia correlata: epidemiologia
Stima del numero di casi di malattie da papillomavirus in donne/anno in Europa
~2.000: cancro vulvare- vaginale 33.400: cancro del collo dell’utero
15.000 decessi ogni anno
(40 donne/giorno o~2/ora)
~30.000: lesioni precancerose 163.000 lesioni cervicali
vulvari-vaginali precancerose (CIN**2/3)
~450 al giorno
Lesioni vulvari-vaginali 554.000 lesioni di basso grado
di basso grado (CIN**1)
~1.500 al giorno
250.000 Infezione senza
Condilomi anomalia
riscontrabile
JORRP
(rara)

14. I due vaccini profilattici
Vaccini profilattici: la composizione
Virus-Like Particles (VLP)
L1 protein L1 capsomere Virus-like particle
5 x L1 72 capsomeres

15. Profili dei Vaccini VLP a base di HPV L1
GARDASIL™ CERVARIX™
Antigeni L1 VLP HPV 6 20 µg HPV 16 20 µg
HPV 11 40 µg HPV 18 20 µg
HPV 16 40 µg
HPV 18 20 µg
Sistema di espressione Sacc. Cerevisiae Baculovirus
Adiuvante Alluminio solfato ASO4 Alluminio
idrofosfato (prop.) idrossido 500 µg +
225 µg 50 µg MPA 3-deacil.
Volume d’iniezione 0.5 ml i.m. 0.5 ml i.m.
Schema di vaccinazione 0, 2 e 6 mesi 0, 1 e 6 mesi
Trials di immunogenicità licenza concessa licenza concessa
STANLEY M. Prophylactic HPV vaccines. Br J Cancer 2007;96(9):1320-1323

16. Evidenze cliniche
• Numerosi studi internazionali randomizzati condotti
su 50.000 donne per valutare l’efficacia sia del
vaccino quadrivalente sia del vaccino bivalente
• Tasso di sieroconversione: 97.5% per entrambi i
vaccini
• Bivalente: efficacia nel prevenire le infezioni
incidenti da HPV 16 e 18 del 94.4% a 42 mesi
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

17. Evidenze cliniche
• Quadrivalente: potente risposta immunitaria dopo
esposizione all’antigene a 60 mesi dalla vaccinazione

18. Efficacia clinica
• Proposito della vaccinazione
• L’efficacia clinica non è stata misurata in termini di
incidenza di carcinoma invasivo o decessi ad esso
correlati
• Il carcinoma è un evento poco frequente
• Studi di grandi dimensioni e a lungo termine
attualmente in corso
• La prevenzione di CIN2, CIN3 ed adenocarcinoma in
situ è l’endpoint “surrogato” degli studi fino ad ora
condotti
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

19. Evidenze cliniche
• Studi condotti su entrambi i vaccini hanno mostrato
un’efficacia del 90% nel prevenire CIN2-3 causati da
HPV 16 e 18 in donne non infette
• La vaccinazione non è, invece, protettiva nei confronti
di donne con infezione da HPV 16 o 18 preesistente
• Efficacia del vaccino quadrivalente nei confronti di
lesioni da HPV 16 o 18 del 44% in donne con infezione
preesistente o che non hanno completato la schedula
vaccinale
• Efficacia del 17% per qualunque genotipo
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

20. Evidenze cliniche
• “Cross protection “ nei confronti di HPV ad alto
rischio non contenuti nel vaccino
• Incidenza di infezioni e di CIN1-3 da HPV 31/45
ridotte del 40%
• Riduzione prevalentemente per HPV 31
The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009

21. Evidenze cliniche
• “Cross protection “: effetto clinico modesto
The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009

22. La vaccinazione

23. Uso clinico
• Giugno 2006 FDA autorizza la
commercializzazione del vaccino quadrivalente
• Commercializzazione del vaccino bivalente non
ancora autorizzata negli USA
• Età: 9-26 anni
• Prevenzione di lesioni intraepiteliali HPV 16-18
correlate di vulva, vagina e cervice
• Prevenzione condilomi genitali HPV 6-11
correlati
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

24. Uso clinico
• Idealmente dovrebbe essere vaccinate tutte
le giovani donne prima del primo contatto
sessuale
• Negli USA 6.2% delle adolescenti ha il primo
rapporto sessuale a 13 anni
• Età mediana del primo rapporto 16-17 anni
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

25. Uso clinico
• Non devono essere vaccinati soggetti allergici
ai componenti del vaccino
• Donne con malattia acuta moderata o severa
• Possono essere vaccinate donne
immunocompromesse: profilo immunogenico
non noto ma rischio aumentato di sviluppare
neoplasie HPV-correlate
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

26. Uso clinico
• La vaccinazione non è raccomandata nelle
donne in gravidanza
• Ma il vaccino non ha mostrato effetti avversi
sulla gravidanza o sul feto
• Se la donna rimane gravida durante il ciclo di
vaccinazione questo va completato dopo
l’espletamento del parto
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

27. Uso clinico
• Sebbene il vaccino non sia efficace in donne
infette da HPV 16-18, HPV DNA test non
raccomandato
– Rara l’infezione di entrambi i genotipi
• Donne con condilomatosi genitale e pap test
anomalo possono essere vaccinate ma non ha
ruolo terapeutico
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

28. La prevenzione

29. Prevenzione
• Astinenza prima del matrimonio
• Negli USA solo una piccola percentuale di
donne non ha rapporti prima del matrimonio e
quindi prima dei 25 anni
• Possibilità di contrarre l’infezione dal marito
• Utilizzo del profilattico
• Protezione parziale
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

30. Prevenzione del carcinoma
del collo dell’utero
PREVENZIONE PRIMARIA
Con la vaccinazione si previene l’infezione
e tutte le conseguenze a breve e a lungo
termine
PREVENZIONE SECONDARIA
Con la diagnosi precoce si può accertare la
presenza delle lesioni e prevenirne
l’evoluzione verso malattie più gravi

31. Prevenzione primaria:
la vaccinazione
Da un punto di vista epidemiologico, la
vaccinazione rappresenta un intervento di
prevenzione primaria che mira non solo alla
protezione del singolo individuo ma anche al
controllo e, dove possibile, all’eradicazione
dell’infezione dalla popolazione

32. Prevenzione secondaria:
la diagnosi precoce

33. Screening
• Lo screening per il carcinoma della cervice
uterina è raccomandato per le donne vaccinate
• Il 30% dei tumori del collo dell’utero sono
causati da HPV diversi dal 16 e 18
• Linee guida propongono primo pap test a tre
anni dal primo rapporto e comunque non dopo i
21 anni
• Da ripetere ogni 3 anni
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

34. Screening
• L’ampio utilizzo della vaccinazione potrebbe
modificare i programmi di screening
allungando l’intervallo di tempo
• Dati dei prossimi anni
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

35. Eventi avversi
• Dati del CDC
(Centers for Disease Controll and Prevention)
• Al 31 Dicembre 2008: 23 milioni di dosi di
vaccino quadrivalente somministrate
• 11.916 eventi avversi registrati
• 94% non seri: vertigini, cefalea, lipotimia,
nausea, dolore in sede di iniezione, febbre,
rash
• 6% seri: Guillain-Barrè, tromboembolia venosa
e morte
New England Journal of Medicine - July 16, 2009

36. Incertezze
• Durata dell’immonogenicità
• Vaccinazione maschi
• Effetto sulla riduzione dell’incidenza del
carcinoma della cervice uterina e, quindi, sulla
mortalità
• Efficacia e sicurezza su soggetti
immunocompromessi

37. Incertezze
• Programmi di screening
• Comportamenti sessuali a rischio o minore
adesione ai programmi di screening
• Efficacia in donne di età superiore ai 26 anni

38. La vaccinazione in donne dai
24 ai 45 anni
• Vaccino quadrivalente
• Efficacia anche in questa fascia d’età in
donne non infettate da HPV vaccinali
• Limiti dello studio
– Quale quota di carcinomi cervicali viene realmente
evitata?
– Sottostima del numero delle pazienti
precedentemente infettate da HPV vaccinali
– Follow up medio di soli due anni
The Lancet – June 2, 2009

39. La vaccinazione in donne dai
24 ai 45 anni
• I risultati possono essere estesi alla
popolazione generale
• Procedure di screening utilizzate
• Numero di partner non considerato
criterio di inclusione o esclusione
The Lancet – June 2, 2009

40. La vaccinazione in
Italia

42. Offerta gratuita della
vaccinazione
• Si è avviata in tutta Italia la campagna
vaccinale pubblica gratuita contro il Papilloma
virus
• Il vaccino è stato offerto dalla fine del 2008
a tutte le 280.000 bambine nate nel 1997

43. La vaccinazione all’Ospedale
San Gerardo di Monza
I seduta vaccinale: 8 Maggio 2008
Seduta vaccinale programmata ogni
II giovedì del mese

44. Perché vaccinare in
Ospedale?
• Tra la commercializzazione del vaccino e la
sua diffusione c’ è un fase critica di
“implementazione” vaccinale che è molto
complessa
• Il vaccino per essere efficace deve
raggiungere un elevato indice di copertura

45. Perché vaccinare in
Ospedale?
• La vaccinazione profilattica in oncologia
rappresenta uno strumento completamente
nuovo e potentissimo
• All’inizio del terzo millennio questa pratica
andrà a sconvolgere l’epidemiologia tumorale

46. Perché vaccinare in
Ospedale?
• Sebbene i primi risultati siano molto
promettenti e si sia proposta una
precoce commercializzazione del vaccino
nel mondo occidentale, c’è ancora molto
da conoscere sulla storia clinica delle
donne vaccinate

47. Perché vaccinare in
Ospedale?
• Nella pratica clinica il vaccino sarà
somministrato a tutte le donne per cui è
indicato senza una rigida esclusione sulla base
dello status virale
• Importante il monitoraggio di questa
popolazione per valutare l’efficacia del vaccino
“nel mondo reale”

48. Perché vaccinare in
Ospedale?
• La vaccinazione “ministeriale” è iniziata nel
corso del 2008 sulla coorte delle 12enni
• Supponendo che la vaccinazione andrà
prontamente a regime, per avere la coperture
completa sulla fascia di età per cui la
vaccinazione è indicata (9-26 anni) ci vorranno
14 anni

49. Perché vaccinare in
Ospedale?
• “Catch up” delle ragazze per cui la
vaccinazione è indicata ma non gratuita
avviene su iniziativa del singolo e a completo
carico della donna
• Possibile acquistare il vaccino ad un “costo
sociale”

50. I numeri della vaccinazione
in Ospedale
• 200 giovani donne vaccinate
• Per un totale di 600 dosi
• Più di 2/3 virgo
• 60 HPV DNA test
• 2 HPV 16 +

51. Grazie