1. Gestione del paziente oncologico
con febbre
Paolo Cadrobbi

2.
Fever
“Humanity has but three great enemies,
Fever, famine and war: of these by far the
greatest, by far the most terrible is fever.”
William Osler,1896

3. Gestione del paziente oncologico con
febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:
» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
» Caratteristiche della febbre
» Esami di laboratorio e strumentali
» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva

4. Gestione del paziente oncologico con
febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:
» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
» Caratteristiche della febbre
» Esami di laboratorio e strumentali
» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva

5. Febbre: definizione
• Rilevamento della Temperatura corporea
(TC) oltre le normali variazioni circadiane;
si considera normale una temperatura al
di sotto dei 37°C. Si è in presenza
propriamente di febbre con Temperatura
ascellare >38.5°C in una singola
misurazione o >38°C per un ora, senza
assunzione di antipiretici

6. Meccanismo di produzione della febbre
PIROGENI ESOGENI
LIBERAZIONE DI PIROGENI ENDOGENI
(IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α)
CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI A CARICO DEL CENTRO
TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO

7. Pirogeni esogeni
ALCUNI VIRUS (ES. VIRUS INFLUENZALI, HCMV…)
ALCUNI BATTERI E LORO DERIVATI (es. peptidoglicani,
endo ed esotossine, polisaccaridi capsulari…..)
ALCUNI FUNGHI (es. Candida albicans….)
FRAZIONI DEL COMPLEMENTO (C3 , C4)
COMPLESSI IMMUNI
ANTIGENI IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI (es. tubercolina)
STEROIDI “PIROGENI” (sali biliari, etiocolanone…..)
ALCUNI FARMACI (es. bleomicina….)

8. Gestione del paziente oncologico con
febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:
» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
» Caratteristiche della febbre
» Esami di laboratorio e strumentali
» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva

9. Il paziente oncologico febbrile:
alcune considerazioni iniziali
• L’assioma “febbre=infezione” vale sopratutto per il
paziente oncologico durante le fasi di neutropenia
• La febbre nel paziente neoplastico non neutropenico
può avere eziologia diversa da quella infettiva
• Sottoporre il paziente ad una prolungata terapia
antibiotica quando non necessaria comporta una
serie di svantaggi, specie la selezione di
microrganismi resistenti, tossicità da farmaci,
infezioni secondarie e nosocomiali, impatto negativo
sulla qualità di vita e non ultimi elevati costi di
ospedalizzazione

10. Cause di febbre nel paziente
oncologico

11. Gestione del paziente oncologico con
febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:
» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
» Caratteristiche della febbre
» Esami di laboratorio e strumentali
» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva

12. QUESITI PRELIMINARI NELL’APPROCCIO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
• ESISTE LA FEBBRE ?
• CHE ANDAMENTO PRESENTA ?
• QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI
ACCOMPAGNAMENTO?

13. Esiste la febbre?
• MISURAZIONE DUE VOLTE AL DI
(mattino e pomeriggio)
• MISURAZIONE CONTEMPORANEA ALLA FREQUENZA
CARDIACA ( ↑ 10 battiti x ogni ° C)
• OSSERVAZIONE DEL PAZIENTE (arrossamento del volto,
iperemia congiuntivale, comportamento – bambini – brivido
all’esordio, sudorazione alla defervescenza…..)

14. Continua: rialzo persistente con minime variazioni circadiane
Intermittente: accentuazione ritmo circadiano fisiologico;
se altissime variazioni é detta
FEBBRE SETTICA
Remittente: la febbre scende ma non mai al di sotto di
37°C.
Tipica di TBC, virosi, alcune infezioni batteriche
Ricorrente: alternanza di periodi febbrili e defevrescenze
(tipiche le febbri “Terzana” e Quartana”da P. Vivax e
Malariae, nonché la febbre nelle Borreliosi, della
brucellosi (febbre ondulante), e la Febbre di Pel –
Ebstein: 3 – 10 giorni di febbre e altrettanti no, a cicli)
Caratteristiche della febbre

15. Pel-Epstein fever

16. QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI
ACCOMPAGNAMENTO?
• FEBBRE + apparato/organo coinvolto
• FEBBRE + ESANTEMA
• FEBBRE + SINDROME EMORRAGICA
• FEBBRE + ITTERO
• FEBBRE + LINFOADENOPATIA
• FEBBRE + DIARREA
• FEBBRE + POLLACCHIURIA - DISURIA – STRANGURIA
• FEBBRE + DOLORE LOCALIZZATO
• FEBBRE + ADDENSAMENTO POLMONARE
• FEBBRE + MIOARTRALGIE LOCALIZZATE O DIFFUSE

17. APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI ACCURATA
ESAME OBIETTIVO
INDAGINI DI LABORATORIO E
STRUMENTALI
di primo livello
di secondo livello (non invasivi)
di terzo livello (invasivi)

18. APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI
• Accurata su tutti i possibili “contatti
infettanti”,eventuali viaggi, alimentazione, etc
• Identificazione di possibili rischi infettivi
( patologie concomitanti tipo BPCO, diabete, etc)
• Raccolta puntuale dei sintomi con attenta
analisi cronologica
“Se voi ascoltate attentamente il
paziente, vi dirà lui stesso la diagnosi",

19. APPROCCIO METODOLOGICO AL
PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ESAME OBIETTIVO
NESSUNA INDAGINE STRUMENTALE LO PUO’ SOSTITUIRE
VA PERIODICAMENTE RIPETUTO CON SISTEMATICITA’: UN
SEGNO INDICATIVO PUO’ COMPARIRE TARDIVAMENTE
VA INDIRIZZATO ALLA RICERCA DI:
LESIONI CUTANEE O MUCOSE
ORGANOMEGALIE
MASSE ABNORMI
PUNTI DOLENTI
E’ OPPORTUNO COMPLETARE CON UNA VISITA OCULISTICA
COMPRENDENTE ESAME DEL FUNDUS

20. ESAMI DI ROUTINE DI PRIMA SCELTA UTILI PER UN
ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN CORSO DI FEBBRE
• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO (febbre con o
senza anemia, neutropenia e/o leucocitosi neutrofila,
linfopenia, piastrinosi…)
• ELETTROFORESI SIEROPROTEINE, DOSAGGIO IG
• INDICI INFIAMMATORI, PCR, PCT, α2/ γ-globulina
• FUNZIONALITA’ EPATICA E RENALE
• ESAME URINE STANDARD
• Rx TORACE-Ecg, Eco ADDOME COMPLETO
• COLTURE ED ESAMI SIEROLOGICI (conservare un
campione di siero congelato a –20°C; se esistono
indicazioni specifiche o se la febbre assume
particolari caratteri di durata e severità)
• TEST QUANTIFERON TB GOLD

21. Proteine della fase acuta
utilizzate nella pratica clinica come
marcatori di stati infiammatori sistemici
(SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock
settico
• PCR (Proteina C reattiva)
• PCT (Procalcitonina)

22. PROCALCITONINA
• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee:
- polmone
- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un
coinvolgimento tiroideo
- fegato
• Emivita di 25-30 h
• Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente
è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs
• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,
virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie
• individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff
• Si eleva anche in corso di:
politrauma
post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale
infarto miocardio
arresto cardiocircolatorio
ustione

23. PROCALCITONINA
-livelli plasmatici
iniziano ad aumentare 2-
3 ore dopo l’iniezione
di endotossina
-raggiungono il plateau
dopo 6-12 ore
- rimangono elevati per
circa 48 ore
-tornano ai valori basali
entro i successivi 2
giorni
Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v.
di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h).
Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media
(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).

24. MARCATORI di FLOGOSI
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
1° 2° 5° 6° 9° 10° 11°
Giorni
PCR(mg/L)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Procalcitonina(ug/L)
PCR
PROCALCITONINA
PCR E PROCALCITONINA

25. PROCALCITONINA
In caso di sepsi severa, la concentrazione
plasmatica di procalcitonina è
direttamente proporzionale alla
gravità del quadro clinico

26. • La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et
al., 2001), è più aspecifica:
- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica
- non sembra essere correlata con l’entità della sepsi
(raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi
meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo
rispetto alla severità della prognosi del paziente)
(Tschaikowsky K et al., 2002).
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato
come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla
PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e
quella di origine non infettiva:
sensibilità dell’88% vs 75%
specificità dell’81% vs 67%

28. bacteraemia 8 (3.9) 11 (28.2%) <0.001 9 (5.3%) 10 (13.9%) 0.022
complication 5 (2.5%) 5 (12.8%) 0.011 4 (2.3%) 6 (8.3%) 0.069
death 0 (0%) 1 (2.6%) 0.160 1 (0.6%) 0 (0%) 1.000
Prediction of clinical outcomes among the
low-risk patients with febrile neutropenia
S Ahn et al. Emerg Med J 2011; Oct 19,
Study design: prospective study in an Emergency Department on 243 febrile
neutropenic episodes in patients with low MASCC (Multinational Association of
Supportive Care of Cancer) risk
PCT CRP
<0.5 ng/ml >0.5 ng/ml p Value <10 mg/dl >10 mg /dl p Value
(n= 204) (n= 39) ( n= 171) ( n= 72)
PCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk
patients with FN.

29. Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis
in haematological patients with febrile neutropenia
METHODS:
• A total of 77 patients treated with intensive chemotherapy for haematological malignancy at
Kuopio University Hospital were candidates for study entry. Eleven of these patients did not
fulfil the criteria for neutropenic fever, and 66 patients were finally included. Nineteen
patients had acute myeloid leukaemia and 47 had received high-dose chemotherapy
supported by autologous stem cell transplant. Ninety neutropenic fever episodes in these 66
patients fulfilled the study entry criteria, with microbiological cultures, procalcitonin and C-
reactive protein measurements available. Serum procalcitonin and C-reactive protein were
analyzed at the onset of each neutropenic fever episode on day 0, and then daily from days 1
to 4.
RESULTS
On day 1, a procalcitonin level above 0.5 ng/ml had a
sensitivity of 57% and 70% and specificity of 81% and
77% to predict bacteraemia and Gram-negative
bacteraemia, respectively.
Koivula I et al. Scan J Infect Dis 2011; 43:471-78

30. EFFICIENZA ED EFFICACIA DELLA
DIAGNOSI MICROBIOLOGICA
…”NOTHING IS MORE IMPORTANT THAN THE
APPROPIATE SELECTION, COLLECTION AND
TRANSPORTATION OF A SPECIMEN.”
…“WHEN SPECIMEN COLLECTION AND
MANAGEMENT ARE NOT PRIORITIES, THE
LABORATORY CAN CONTRIBUITE LITTLE TO
PATIENT CARE.”
Manual of Clinical Microbiology ASM Washington DC 1999

31. “an appropriate (adeguate)* initial
regimen, or early modification based on
microbiological studies within 6-12h of
diagnosis allows a higher survival rate”
• Rello J et al Am J Respir Crit Care 1997; 156:196-200
• Kollef MH et al Chest 1998; 113:412-420
• Chastre et al Am J Respir Crit Care 2002; 165:867-903
• * Chastre Resp. Care 2005; 50 (7): 975-983

32. LA RACCOLTA DEL CAMPIONE BIOLOGICO
Importante:
Evitare, il più possibile la contaminazione con microrganismi
colonizzanti, adottare tecniche di massima asepsi.
Selezionare il sito anatomico dell’infezione da cui effettuare il
prelievo con tecniche idonee e con dispositivi idonei.
La ricerca colturale di anaerobi va eseguita su prelievi bioptici o
aspirati, evitare il prelievo con tampone.
Raccogliere un volume adeguato, un prelievo scarso può produrre un
risultato falsamente negativo.
Identificare ciascun campione con il nome del paziente, codice
identificativo, tipo di prelievo, sede, data e ora di raccolta
Mettere il campione in un contenitore idoneo alla sopravvivenza del
microrganismo.

33. No!
Si!
Urocoltura

34. In ogni flacone vi sono 32 ml di terreno di coltura + 8 ml di sospensione di carbone
emocoltura

35. Emocolture: regole fondamentali (1)
• praticare l’antisepsi della cute ( con clorexidina gluconato p.e.)nel
punto di prelievo con l’antisettico iniziando con centri concentrici
coprendo un’area di 4 -5 cm.
• lasciare asciugare la cute
• Eseguire il prelievo su puntata febbrile e ripeterlo a distanza di 5-
10 minuti fino ad ottenere 3 campioni completi in 30-60 minuti
emocoltura

36. 8-10 ml di sangue per flacone
Lamy B. et al.. CID 2002; 35: 842-850

37. Emocolture: regole fondamentali (2)
• è opportuno prelevare circa 30 ml di sangue, 1 flacone
può raccogliere fino a 10 ml;
• cambiare ogni volta il punto di prelievo, non utilizzare
accessi venosi (o arteriosi) come CVP; se presente un
CVC effettuare il prelievo sia da periferica che da CVC
(possibile infezione/contaminazione del catetere)
• utilizzare sempre il sistema vacutainer ed iniziare il
prelievo con il terreno per aerobi (sempre per secondo il
flacone per anaerobi)
• le emocolture devono essere consegnate al
laboratorio di microbiologia e incubate nel sistema
automatico il più presto possibile

38. Emocolture: regole fondamentali (3)
• è possibile effettuare anche l’emocoltura per la ricerca
di micobatteri
• è indicata preferenzialmente nei:
– soggetti immunocompetenti con sospetto diagnostico
di forma tubercolare disseminata
- quadro radiologico di TB miliare
- soggetti HIV positivi o immunocompromessi/neoplastici
con sospetto clinico di tubercolosi o micobatteriosi
disseminata.
• vanno utilizzati terreni di coltura specifici distribuiti dal
servizio di Microbiologia.

39. CDC
March 16, 1992Uccide 2 milioni di persone ogni anno

40. Riattivazione TB con
cavitazione
TB primaria del lobo
superiore con infiltrati
alveolari diffusi

41. ESAMI DI II LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI
FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
HANNO LO SCOPO DI INDIVIDUARE PATOLOGIE D’ORGANO CAUSA
DELL’IPERPIRESSIA
E’ OPPORTUNO SIANO PROGRAMMATI SECONDO CRITERI
DETTATI DALLA CLINICA (anamnesi, E.O.) O DAGLI ESAMI DI I
LIVELLO; TALORA SI E’ INVECE COSTRETTI AD UNA INDAGINE
SISTEMATICA “TOTAL BODY”
CAPO: RX MASSICCIO FACCIALE PER SENI,
ORTOPANTOMOGRAFIA
TC/RM
TRONCO: TC/RM POLMONARE- ADDOMINALE
SCINTIGRAFIA POLMONARE

42. ESAMI DI III LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI
FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
BIOPSIE SUPERFICIALI (cute, mucose labiali)
BIOPSIA ARTERIA TEMPORALE
BIOPSIE MUSCOLARI, SINOVIALI…..
BIOPSIE PARENCHIMALI (epatica, splenica, renale,
polmonare, cerebrale…..)
BIOPSIE ECO- O TC GUIDATE
ENDOSCOPIE (bronchiali, digestive, urinarie)
ECOENDOSCOPIA DIGESTIVA
LAPAROSCOPIA ESPLORATIVA
PLEUROSCOPIA/MINITORACOTOMIA

43. …………Nessun focus
infettivo individuato……….

44. Gestione del paziente oncologico con
febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:
» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente
oncologico:
» Caratteristiche della febbre
» Esami di laboratorio e strumentali
» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva

45. Febbre da farmaci - meccanismiFebbre da farmaci - meccanismi
1)1) Alterazione meccanismi termoregolatoriAlterazione meccanismi termoregolatori
2)2) Correlati alla somministrazioneCorrelati alla somministrazione
3)3) Azione farmacologicaAzione farmacologica
4)4) Reazione idiosincrasicaReazione idiosincrasica
5)5) Reazione da ipersensibilità (+ frequente)Reazione da ipersensibilità (+ frequente)
Incidenza non nota maIncidenza non nota ma
tanti più farmaci, tanto più possibilitanti più farmaci, tanto più possibili
Sospendere il farmacoSospendere il farmaco

46. Farmaci potenzialmente responsabili di >TC
Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea
Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD,
carbamazepina,Clorpromazina, Aloperidolo
Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,
ASA, Ibuprofene
Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina,Diltiazem
Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, Folati
Interferon

47. Febbre da farmaci – Sintomi e segniFebbre da farmaci – Sintomi e segni
1)1) Febbre 38,7°C – 39,8°CFebbre 38,7°C – 39,8°C..
2)2) Paziente spesso tollera bene la febbrePaziente spesso tollera bene la febbre
3)3) Bradicardia relativaBradicardia relativa
4)4) Eosinofilia, leucocitosi e VES elevataEosinofilia, leucocitosi e VES elevata
possono essere presenti o meno.possono essere presenti o meno.
4)4) Diagnosi definitiva con la cessazione dellaDiagnosi definitiva con la cessazione della
febbre entro 72 ore dopo la sospensione delfebbre entro 72 ore dopo la sospensione del
farmaco.farmaco.

48. Criteri diagnostici della febbre neoplastica

49. Linfoma di Hodgkin : La più frequente neoplasia con febbre,
che spesso precede la linfoadenomegalia
Linfoma non Hodgkin : Febbre persistente e trrombocitopenia,
talora precedono la linfoadenomegalia
Leucemie : Sindrome preleucemica (pancitopenia, no blastosi)
Tumori solidi : Carcinomi polmonari, renali, epatici, colorettali
Altri : Mixoma atriale (in diagnosi differenziale con endocardite)
Neoplasie “febbrili”

50. Algoritmo diagnostico nel paziente
oncologico con febbre

51. Strategia terapeutica nel
paziente oncologico febbrile
Strategia terapeutica
neutropenico Non neutropenico
Antibioticoterapia
empirica
Accertamenti
microbiologici
Terapia
antipiretica
Antibioticoterapia
mirata altro

52. Febbre nel paziente con neoplasia:
conclusioni
segno più comune e aspecifico di malattia
va sempre presa in attenta considerazione
le infezioni sono spesso la causa principale, ma non la sola:
solo un accurato iter clinico-diagnostico permette di
escluderle e di formulare una diagnosi alternativa
Nel paziente non neutropenico febbrile, l’inizio della terapia
antimicrobica non è “emergente” e può essere ritardato a meno
di un rapido peggioramento clinico del paziente