Este documento describe los principios generales del asma bronquial como una enfermedad inflamatoria caracterizada por la obstrucción reversible de las vías respiratorias. Explica que el asma implica dos fases: una respuesta inmediata mediada por mastocitos y una fase inflamatoria tardía mediada por eosinófilos y otros leucocitos. También discute los mecanismos neurógenos subyacentes y clasifica los principales tipos de fármacos antiasmáticos, incluidos los broncodilatadores, modificadores de la infl

1. 42
Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores
M. A. Hurlé
I. PRINCIPIOS GENERALES tiva la transcripción de diversos genes y la síntesis de me-
diadores inflamatorios proteicos denominados citocinas
El asma bronquial es un síndrome caracterizado por la (interleucinas [IL1-8], factor estimulante de la colonia
obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, granulocito/macrófago [GM-CSF], factor de necrosis tu-
que se instaura de forma recurrente, provocada por estí- moral, etc.). Los factores quimiotácticos atraen a las cé-
mulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan lulas inflamatorias poniendo en marcha la fase inflama-
a individuos que no son asmáticos. Como factor subya- toria tardía, que se caracteriza por broncospasmo
cente existe una hiperreactividad bronquial o, lo que es acompañado de vasodilatación, edema de la mucosa e hi-
lo mismo, una tendencia incrementada a la broncocons- persecreción de moco y, a la larga, hipertrofia de la mus-
tricción como respuesta a una gran variedad de estímu- culatura lisa. En esta fase se produce la infiltración y ac-
los: alergenos (individuos atópicos), ejercicio, frío, infec- tivación de eosinófilos y, en menor grado, de neutrófilos,
ciones respiratorias, tabaco, contaminantes atmosféricos, macrófagos, linfocitos y plaquetas. Estas células inflama-
estados emocionales, etc. torias, a su vez, liberan mediadores espasmogénicos, va-
soactivos y quimiotácticos que perpetúan el proceso.
1. El asma como enfermedad inflamatoria Además, los eosinófilos liberan sustancias altamente le-
sivas para el epitelio bronquial, como son el propio fac-
A pesar de que se conoce desde hace mucho tiempo tor activador de las plaquetas, la proteína básica prin-
que en los casos de asma fatal existe una importante cipal, neurotoxina derivada de eosinófilos, proteínas
reacción inflamatoria en la submucosa de las vías aéreas, catiónicas, anión superóxido y peróxido de hidrógeno. La
el asma concebida como enfermedad inflamatoria es un lesión epitelial originada favorecería la exposición de las
concepto introducido recientemente. Hoy en día está terminaciones sensitivas a los agentes irritantes, siendo
claro que, incluso en los casos de asma leve, existe infil- estimuladas más fácilmente (v. I, 2). Todos estos fenó-
tración de células inflamatorias, en particular eosinófilos, menos que ocurren durante la fase tardía condicionan el
y que el grado de inflamación de las vías aéreas condi- grado de hiperreactividad bronquial y, por lo tanto, la gra-
ciona el grado de hiperreactividad bronquial y la grave- vedad de la enfermedad.
dad de la enfermedad. Comienza a describirse el asma Los fármacos broncodilatadores (adrenérgicos y teo-
como «bronquitis crónica eosinofílica descamativa». filina) son eficaces antagonizando la fase precoz de la cri-
En la mayoría de los casos, la crisis de asma está in- sis asmática, pero carecen de efectos sobre la fase infla-
tegrada por dos fases principales (fig. 42-1). La fase ini- matoria tardía. Los corticoides, por el contrario, inhiben
cial o respuesta inmediata se instaura bruscamente y se la fase tardía, mejorando a la larga la hiperreactividad
caracteriza sobre todo por la existencia de broncospasmo. bronquial. Los agentes antiasmáticos como el cromogli-
Las células implicadas son fundamentalmente los mas- cato previenen la aparición de ambas fases.
tocitos, aunque también podrían participar plaquetas y
macrófagos alveolares. Las células cebadas activadas
2. Participación de mecanismos neurógenos
y otras células liberan una variedad de sustancias bioló-
gicamente activas (tabla 42-1) con propiedades espas- Uno de los mecanismos invocados en el intento de ex-
mogénicas, vasoactivas y quimiotácticas. Los mediadores plicar la etiopatogenia de la hiperreactividad bronquial
liberados proceden de tres orígenes. En primer lugar hay es la existencia de una disfunción en la regulación autó-
una liberación inmediata de sustancias almacenadas en noma del tono bronquial. En efecto, los individuos as-
los granos (histamina, heparina, proteasas y factor de ne- máticos presentan una elevada actividad tónica del sis-
crosis tumoral [TNF]). Asimismo, la activación del me- tema parasimpático broncoconstrictor, un aumento de la
tabolismo de los lípidos de la membrana da lugar a la pro- actividad a-adrenérgica y un incremento de la actividad
ducción de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y excitadora no adrenérgica no colinérgica (taquicininas o
factor activador de las plaquetas (PAF). Por último se ac- péptido relacionado con el gen de la calcitonina), frente
705

2. 706 Farmacología humana
A
Antígeno
MASTOCITO Mediadores
químicos
EPITELIO
Aferente
NERVIO VAGO Mediadores Mediadores
Eferente químicos químicos
MÚSCULO LISO
B
CTX
BASO CTX
LT
LT PMN Eos
His Eos
LT
Fig. 42-1. A) Respuesta inmediata de la mucosa bronquial a la inhalación de un antígeno: los mastocitos liberan mediadores en la
superficie, que aumentan la permeabilidad epitelial y permiten el acceso del antígeno a los mastocitos subepiteliales; la desgranu-
lación de estos mastocitos estimula la contracción del músculo liso y la secreción de moco. B) Fase tardía de la respuesta a la inha-
lación de antígeno; hay abundante infiltrado de células propias de la respuesta inflamatoria, que contribuyen al mantenimiento de
la broncoconstricción, secreción de moco, edema y destrucción epitelial. BASO: basófilos; CTX: citotoxinas; Eos: eosinófilos; His:
histamina; LT: leucotrienos; PMN: polimorfonucleares. (Modificado de Schleimer, con autorización).
a una hipofunción del sistema simpático broncodilatador miento y activación de células inflamatorias, contribu-
b y del sistema inhibidor no adrenérgico no colinérgico yendo así a amplificar y a extender la reacción inflama-
(VIP y congéneres). toria propia del asma.
Actualmente se supone que este desequilibrio vegeta-
tivo podría ser consecuencia del estímulo de las termi-
3. Clasificación de los antiasmáticos
naciones sensitivas, desprotegidas por un epitelio tra-
queobronquial lesionado, por parte de alguno de los Dada la importancia del componente inflamatorio en
mediadores químicos liberados por los mastocitos du- la patogenia del asma, se ha modificado el criterio de
rante la crisis asmática (probablemente, la bradicinina); abordar su tratamiento, acentuando más el recurso a la
se desencadenaría entonces un reflejo vagal broncocons- acción antiinflamatoria que a la estrictamente broncodi-
trictor mediado por acetilcolina, junto con la activación latadora. Y, dentro de esta última, se prefiere utilizar fár-
del sistema excitador no adrenérgico no colinérgico el macos de acceso directo a la pared bronquial y de acción
cual, además de broncospasmo, provocaría vasodilata- rápida como los b2-adrenérgicos que otros de acción más
ción, exudación plasmática, secreción de moco, recluta- lenta e insegura, como la teofilina. Además continúa el

3. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 707
Tabla 42-1. Fenómenos biológicos que ocurren en el asma a) Broncodilatadores: comprenden los estimulantes
bronquial y que pueden ser atribuidos a acciones de los media- de b2-adrenoceptores, los relajantes directos de la fibra
dores químicos propios de la anafilaxis muscular lisa (teofilina y derivados), y los inhibidores de
la actividad parasimpática (bromuro de ipratropio).
1. Broncospasmo
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corti-
Histamina
PAF (factor activador de plaquetas) costeroides.
SRS-A (LTC4, LTD4, LTE4) y TXA2 c) Inhibidores de la liberación de histamina y media-
PGF2a y PGD2 dores: cromoglicato y nedocromilo.
Bradicinina d) Antagonistas de mediadores: antihistamínicos y
Acetilcolina antileucotrienos (zafirlukast).
2. Edema de la mucosa
Histamina
PAF II. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
PGE
SRS-A 1. Concepto y mecanismos fundamentales
Bradicinina
Aunque el sistema nervioso simpático no tiene un pa-
3. Proliferación de mastocitos pel preponderante en el mantenimiento fisiológico del
Interleucinas
tono bronquial, existen abundantes b2-adrenoceptores
4. Infiltración de eosinófilos ampliamente distribuidos por el músculo liso de las vías
PAF aéreas de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea
Histamina hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio
Citocinas traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo
HETES liso vascular y las paredes alveolares. Su activación ori-
LTB4 gina broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la
5. Infiltración de neutrófilos liberación de mediadores, aumento del aclaramiento
Citocinas mucociliar, etc. En el árbol traqueobronquial también
Factores inflamatorios de la anafilaxis existen receptores a, aunque en mucha menor porpor-
HETES ción, de forma que en preparaciones aisladas la acción
LTB4 broncoconstrictora de los agonistas adrenérgicos sólo se
pone de manifiesto si existe bloqueo b. El bloqueo b-adre-
6. Secreción de moco
nérgico no modifica el tono bronquial en el individuo
Histamina
Acetilcolina
sano, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo
Agonistas a-adrenérgicos que indica que en estos enfermos existe una activación
Prostaglandinas tónica de los b-adrenoceptores, necesaria para mantener
HETES un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo.
SRS-A En el asma no se ha podido demostrar modificación al-
Secretagogo de moco en macrófagos guna en la función de los receptores a, pero existen cla-
Factor generador de prostaglandinas ras alteraciones en la de los b. En efecto, a medida que
aumenta la gravedad del asma, disminuye la capacidad
7. Descamación
Proteína principal de eosinófilos broncodilatadora de los agentes b-adrenérgicos, sin que
Proteínas básicas de eosinófilos se produzca una disminución en el número de receptores
Neurotoxina derivada de eosinófilos b presentes en la musculatura lisa bronquial. También
PAF existe disfunción de los receptores b de membrana en los
Superóxidos y radicales libres linfocitos pulmonares de individuos asmáticos. Se pro-
Enzimas proteolíticas pone que la fosfolipasa A2 activada por el alergeno, a tra-
vés de la movilización de ácido araquidónico y del factor
8. Engrosamiento de la membrana basal
Superóxidos y radicales libres
activador de las plaquetas, no sólo está vinculada a la
Enzimas proteolíticas reacción inflamatoria, sino que también es capaz de re-
ducir la función de los b-adrenoceptores. Se sugiere que
la lisofosfatidilcolina y los metabolitos del ácido araqui-
dónico pueden producir desacoplamiento entre el recep-
esfuerzo por encontrar antagonistas de mediadores es- tor y la adenililciclasa.
pecíficos que sirvan para situaciones en las que estos me-
Los agonistas b-adrenérgicos relajan la musculatura lisa bronquial
diadores constituyan un factor especial de mantenimien- mediante la activación de la adenililciclasa y la elevación del AMPc in-
to del asma. tracelular (v. cap. 15). Este mecanismo tiene una doble consecuencia.
De acuerdo con ello, la clasificación es la siguiente: En primer lugar, la activación de la proteín-cinasa A y la fosforilación

4. 708 Farmacología humana
de la cinasa de la cadena ligera de miosina, la cual, fosforilada, es inac- mación bronquial y, por lo tanto, de la propia enferme-
tiva ya que pierde afinidad por el complejo Ca2+-calmodulina. En se- dad. A la luz de estos conocimientos, cada vez parece más
gundo lugar, la disminución del Ca2+ libre intracelular por tres posibles
mecanismos: secuestro en organelas, inhibición de la entrada e incre- clara la necesidad de asociarlos a medicación antiinfla-
mento de la salida. La consecuencia será una menor formación del com- matoria.
plejo Ca2+-calmodulina. En ambas circunstancias habrá una menor fos- Cuanto mayor es la selectividad por los b2-adreno-
forilación de la miosina y un menor acoplamiento actina-miosina. ceptores, menor es el efecto taquicardizante y arritmó-
geno b1 para un determinado efecto broncodilatador.
En la actualidad, los estimulantes b2-adrenérgicos de- Pero los b2-adrenérgicos también producen taquicardia
sempeñan un papel esencial en el tratamiento del asma y por varios mecanismos: a) como mecanismo reflejo a la
de la EPOC. Las características farmacológicas de los vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad
adrenérgicos ya se han explicado en el capítulo 15; en este b1 es sólo relativa y dosis suficientemente elevadas pue-
capítulo se analizarán sus peculiaridades en relación con den producir efectos b1, y c) porque en el corazón existe
la acción antiasmática. una pequeña población de receptores b2.
La selectividad de los efectos b2 sobre los b1 y, por lo
tanto, el índice terapéutico, aumenta considerablemente
2. Acciones farmacológicas
al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen concen-
Los fármacos b-adrenérgicos son los broncodilatado- traciones en la pared de las vías respiratorias tan eleva-
res más rápidos y eficaces de que se dispone. Los prin- das como las que se obtienen por la vía IV u oral, pero
cipales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la con concentraciones plasmáticas mucho más bajas. De
acción b2-adrenérgica; por esta razón, aunque los ago- ahí que la broncodilatación obtenida por vía inhalatoria
nistas inespecíficos b (adrenalina e isoprenalina) se uti- llegue a ser tan rápida e intensa como por vía IV, pero
lizaron durante mucho tiempo, fue preciso modificar la con menos reacciones adversas o de menor intensidad. El
estructura de las catecolaminas para incrementar la se- inconveniente de la técnica inhalatoria reside en la difi-
lectividad por los b2-adrenoceptores y reducir los incon- cultad para utilizarla con el máximo rendimiento, con lo
venientes de la acción b1. Además, la rápida inactivación que se puede perder buena parte de la dosis administrada
de las catecolaminas por los mecanismos de captación y y no alcanzar el objetivo deseable; en estos casos será pre-
degradación enzimática (MAO y COMT; v. cap. 15) de- ciso completar con vías alternativas.
termina la brevedad de sus efectos y la escasa utilidad de
la vía oral; por ello, otro objetivo ha sido modificar la es- La acción adrenérgica a puede ser útil como descongestionante, para
tructura catecol para incrementar su resistencia a la inac- reducir el edema de mucosas de las vías respiratorias altas y bajas como
consecuencia de la vasoconstricción arteriolar de la mucosa; sin em-
tivación y conseguir de este modo una mayor biodispo- bargo, otros efectos resultan contraproducentes: la contracción de la
nibilidad y la prolongación de los efectos. musculatura lisa bronquial, la facilitación de la liberación de mediado-
Los agentes b-adrenérgicos originan relajación de to- res, el aumento de las secreciones bronquiales, la vasoconstricción venu-
das las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos lar, la hipertensión con bradicardia y arritmias reflejas, etc.
terminales, independientemente del espasmógeno impli-
cado, protegiendo frente a cualquier estímulo bronco-
constrictor. La acción broncodilatadora aumenta con la
3. Características de los principales
dosis pero, por encima de una dosis máxima, que varía en
adrenérgicos broncodilatadores
función del cuadro clínico y de su gravedad, no aumenta Sus acciones se resumen en la tabla 42-2. Las ca-
la intensidad sino la duración del efecto. Además, inhi- racterísticas farmacocinéticas de los b2-adrenérgicos son
ben la liberación de mediadores por los mastocitos y la similares. Por vía oral sufren un primer paso muy im-
de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas pregan- portante, absorbiéndose sólo el 10 % de la dosis admi-
glionares de las vías aéreas, disminuyen la secreción de nistrada; el tmáx es de 2-4 horas y la semivida plasmática
moco y favorecen el aclaramiento mucociliar. Sin em- varía entre 3 y 8 horas. Los principales inconvenientes de
bargo, la relevancia terapéutica de estas acciones no está la vía oral son la elevada incidencia de efectos secunda-
perfectamente establecida. Los b2-agonistas no inhiben rios y la necesidad de administrar 3-4 tomas diarias. La
la función de los macrófagos y eosinófilos pulmonares por introducción de profármacos inactivos, que se transfor-
lo que, incluso en tratamientos prolongados, no modifi- man en el producto activo en el pulmón y los nuevos dis-
can la respuesta inflamatoria tardía a los alergenos ni positivos de liberación controlada han aumentado la
suprimen la hiperreactividad bronquial. Cuando se utili- selectividad y permiten incrementar los intervalos de ad-
zan exclusivamente b2-adrenérgicos en el tratamiento ministración. Por vía inhalatoria también se ha conse-
profiláctico del asma, su potente acción broncodilatadora guido aumentar la duración del efecto y se están desa-
puede ocultar el comienzo o la exacerbación de la infla- rrollando nuevos fármacos cuya eficacia se prolonga
mación bronquial subyacente y provocar fenómenos de durante más de 10 horas.
rebote al suspender la medicación. Asimismo, permite
una mayor exposición a los agentes desencadenantes am- La adrenalina, con acciones a y b (v. cap. 15, III, A, 1), presenta una
bientales, con el consiguiente agravamiento de la infla- duración de acción muy breve, inferior a 1 hora; se utiliza todavía por

5. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 709
Tabla 42-2. Propiedades farmacológicas de los b2-adrenérgicos
Acción
Duración tmáx t1/2 Vía de
a b1 b2 (h) (h) (h) administración
Adrenalina +++ ++ ++ 1-2 A, N, IM, SC
Efedrina ++ + ++ 2-3 PO
Seudoefedrina ++ ± ± PO
Isoprenalina — +++ +++ 2-3 A, IV
Isoetarina — + +++ 2-3
Hexoprenalina — + +++ 2-3 A, N, IV, PO
Rimiterol — + +++ 2-3 A, IV
Bitolterol — + +++ 4-6 0,5-2 3 A, IV
Fenoterol — + +++ 4-6 2 6-7,5 A, N, PO, SC
Orciprenalina — ++ +++ 3-5 2-4 6 A, N, IM, IV, SC
Salbutamol — + +++ 4-6 3-4 5,6 A, N, IV, PO
Terbutalina — + +++ 4-6 2-4 3,5 A, N, PO, SC
Carbuterol — + +++ 4 A, N, PO, SC
Procaterol — + +++ 6-8 PO
Formoterol — + +++ 12 A, PO
Salmeterol — + +++ 12 A, PO
A: aerosol; N: nebulizador
vía SC en el tratamiento agudo de las crisis asmáticas graves en el niño lisis en el pulmón determina que la acción del bitolterol
y algunos autores continúan considerándola de elección. La efedrina en el organismo se prolongue durante más tiempo. El
(v. cap. 15, III, D, 1) no es una catecolamina, por lo que su metabolismo
es más lento y su acción, más prolongada y puede administrarse por vía bambuterol es un profármaco de la terbutalina con gran
oral; pero su acción es igualmente poco selectiva y su acción broncodi- estabilidad metabólica, por lo que puede administrarse
latadora, débil; su asociación con teofilina en un mismo preparado una sola vez al día por vía oral. El salmoterol y el formo-
aporta más efectos secundarios que ventajas terapéuticas. La seudo- terol inhalados son eficaces durante más de 12 horas, por
efedrina, utilizada en los catarros de vías altas, tiene menor acción pre-
sora y estimulante cerebral que la efedrina, pero ejerce una buena ac-
lo que resultan particularmente útiles en el tratamiento
ción descongestionante, reduciendo la resistencia al paso del aire por del asma nocturna.
las fosas nasales.
4. Reacciones adversas
La isoprenalina mantiene una fuerte acción b1, que
provoca efectos cardíacos indeseables, incluso por vía in- La mayoría de las reacciones adversas son conse-
halatoria cuando se abusa de esta vía. Su acción, un poco cuencia de su acción adrenérgica y guardan relación con
más prolongada que la de la adrenalina (1-2 horas), con- la dosis y la vía de administración. Por vía oral producen
tinúa siendo muy corta y tampoco puede utilizarse por con frecuencia temblor fino de las extremidades (efecto
vía oral. La orciprenalina o metaproterenol carece de ac- b2), taquicardia y palpitaciones (por acción directa bl y
ción a y su acción b1 es notablemente inferior a la de la por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Estas
adrenalina y la isoprenalina; su acción es, además, más reacciones son menores y prácticamente indetectables si
prolongada (3-4 horas) y puede administrarse no sólo por se administran adecuadamente por vía inhalatoria a las
vía inhalatoria y parenteral, sino también por vía oral. dosis prescritas. Por vía SC son más frecuentes los efec-
El salbutamol, el fenoterol, la terbutalina y la hexo- tos cardiovasculares. Las arritmias se observan más a me-
prenalina presentan mayor selectividad b2 y mayor resis- nudo por vía IV cuando hay alteraciones cardíacas pre-
tencia a la COMT, con lo que ha mejorado la seguridad vias o en asociación con teofilina. En algunos casos puede
de su acción, la duración del efecto (4-8 horas) y la posi- aparecer una disminución de la PO2 debido a una modifi-
bilidad de utilizar la vía oral. De este modo, su empleo se cación en la distribución del flujo sanguíneo pulmonar
amplía no sólo al tratamiento agudo del asma, sino tam- y un cambio en la relación ventilación/perfusión; esto
bién al crónico. El rimiterol es b2 selectivo, pero de ac- puede ocurrir sobre todo en el asma aguda grave, en la
ción corta; es útil para alcanzar con rapidez el nivel esta- que existe intensa hipoxemia, y debe corregirse mediante
ble por vía IV. El procaterol prolonga su actividad hasta la administración de oxígeno.
8-12 horas por vía oral. El bitolterol es un profármaco que Es posible que aparezca tolerancia con disminución de
se transforma en el principio activo colterol por hidrólisis la eficacia, pero existe una gran disparidad de opiniones
mediante una esterasa; la mayor existencia de esterasas sobre su incidencia real y su valor clínico. La ineficacia
en el pulmón que en el corazón hace su acción aún más progresiva que a veces se observa puede deberse a una
selectiva. Aunque el colterol es una catecolamina de ac- hiposensibilidad real de los receptores b2 o al agrava-
ción breve, similar a la de la isoprenalina, la lenta hidró- miento del curso natural de la enfermedad.

6. 710 Farmacología humana
En ocasiones se han producido brotes epidémicos de En la bronquitis crónica y el enfisema, los agonistas b2
muertes por asma que han sido atribuidas al uso inade- son también útiles, pero muchos autores prefieren co-
cuado de aerosoles con isoprenalina, en la década de los menzar el tratamiento con fármacos anticolinérgicos
sesenta, y la utilización de fenoterol, en la de los setenta. dada su eficacia demostrada.
Se piensa, sin embargo, que la causa puede estar en el de- En el tratamiento agudo del asma los agonistas b2 de
sarrollo de una excesiva confianza en el valor absoluto de acción corta se administran preferentemente en forma
los agonistas b por parte del enfermo, recurriendo poco de aerosol o, cuando éste no sea posible o eficaz, en forma
y tarde a la orientación médica apropiada, es decir, a la de nebulizador. Puede ser necesario asociar corticoste-
utilización de agentes antiinflamatorios, como son los roides inhalados. En casos graves puede ser necesaria la
corticosteroides. administración parenteral SC o IV, ya que el acceso por
vía inhalatoria puede estar muy reducido por la propia
obstrucción bronquial. Pacientes que no responden a
5. Aplicaciones terapéuticas
b2-adrenérgicos por vía inhalatoria pueden hacerlo tras
Por su rapidez de acción, eficacia y seguridad, los ago- un tratamiento con corticoides; por ello, se debe admi-
nistas inhalatorios b2-adrenérgicos son idóneos para el nistrar corticoides intravenosos tanto a niños como a
alivio inmediato del broncospasmo, por lo que consti- adultos que ingresan en el hospital con una crisis asmá-
tuyen el tratamiento de elección en las exacerbaciones tica aguda grave. No está claro que la asociación de teo-
agudas del asma. También son útiles para prevenir la filina mejore la respuesta terapéutica en los pacientes
broncoconstricción precipitada por el ejercicio y otros es- tratados con corticoides sistémicos y b-adrenérgicos in-
tímulos. Los que presentan una semivida larga pueden halados.
ser útiles en el tratamiento del asma nocturna.
En el asma intermitente benigna y esporádica, los
6. Vías y formas de administración
broncodilatadores betamiméticos de acción corta inhala-
dos constituyen el único tratamiento necesario. Pue- La indudable eficacia de estos fármacos depende en
de asociarse cromoglicato sódico antes del ejercicio y de alto grado del modo en que se administren, por lo que
la exposición a alergenos. Cuando el asma se torna per- debe tenerse en cuenta algunas consideraciones de ca-
sistente y los síntomas son diarios o frecuentes y el trata- rácter práctico.
miento con un agonista b-adrenérgico resulta insufi-
ciente, es preciso recurrir a un tratamiento adicional con
6.1. Vía inhalatoria
corticoides inhalados. En niños es preferible intentar pre-
viamente un tratamiento profiláctico con cromoglicato o a) Inhaladores. El 80-90 % de la dosis administrada
nedocromilo. Para la prevención de los episodios noc- con un inhalador se deposita en la boca, la orofaringe, la
turnos de asma y el asma inducido por ejercicio se reco- laringe y la tráquea y, en su mayor parte, es deglutida. La
mienda la utilización de b-adrenérgicos de acción pro- cantidad absorbida en el tubo digestivo y a través de los
longada inhalados. bronquios es responsable de los efectos secundarios sis-
témicos que se observan cuando se utilizan dosis altas por
vía inhalatoria. La cantidad que llega a su lugar de acción
bronquial varía del 5 al 15 % de la dosis, dependiendo de
Tabla 42-3. Recomendaciones para el uso correcto de inha- la técnica de administración. El 70 % de los pacientes uti-
ladores lizan incorrectamente los inhaladores; con adecuadas ins-
trucciones este porcentaje mejora, pero todavía queda
Expulsar con golpes de tos las posibles secreciones el 40 % de los pacientes que no es capaz de utilizarlos
Agitar el inhalador y colocarlo en posición vertical, con el frasco
correctamente, por dificultad para entender las instruc-
por encima de la boquilla
Exhalar el aire lenta y profundamente ciones, por falta de coordinación entre la activación del
Inclinar la cabeza ligeramente hacia atrás inhalador y la inspiración o por dificultad manual (niños,
En la técnica con la boca cerrada: colocar la boquilla del inha- ancianos, deficientes mentales, artríticos, etc.). Por ello
lador dentro de la boca, sobre la lengua y con los labios ce- es preciso enseñar al enfermo a que siga las recomen-
rrados alrededor de la boquilla daciones que se resumen en la tabla 42-3.
En la técnica con la boca abierta; colocar la boquilla entre los Para facilitar la coordinación «activación del inha-
labios abiertos, evitando que los dientes o la lengua obstru- lador-inspiración», existen dispositivos acoplados al in-
yan el acceso del aerosol halador que se intercalan entre éste y la boca del pacien-
Empezar a inspirar, activar el inhalador y, sin detener la inspi- te. Estos dispositivos permiten operar el inhalador antes
ración, seguir hasta finalizarla de forma lenta y profunda
de iniciar la inspiración; asimismo, evitan el depósito de
Contener la respiración durante 10 seg
Exhalar el aire lentamente por la nariz grandes gotas de medicación en la orofaringe, la tráquea
Enjuagar la boca y esperar al menos 1 min (y, siempre que sea y los bronquios principales (donde producen muy escaso
posible, 10 min) antes de repetir la inhalación beneficio) y favorecen el acceso de las gotas más peque-
ñas del broncodilatador a las vías aéreas periféricas. Ade-

7. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 711
más, reducen el impacto del aerosol en la pared posterior status asmático. La introducción de esteroides inhalato-
de la orofaringe que en algunos pacientes interrumpe la rios redujo notablemente los efectos tóxicos, permitiendo
inspiración. su uso crónico. Este enfoque ha sido uno de los avances
Aunque lo más habitual es efectuar 2 inhalaciones, más importantes de los últimos años en la terapia del
4 veces al día, puede conseguirse un mayor efecto bron- asma, hasta el punto de que hoy en día son el tratamiento
codilatador y/o un efecto más prolongado con 3 o incluso de elección en el tratamiento crónico del asma. Por el con-
4 inhalaciones seguidas. trario, su eficacia en la bronquitis crónica y en el enfisema
b) Nebulizadores. Con los nebulizadores, el aerosol es mucho menor y motivo de controversia.
se administra por medio de una corriente de aire creada
por el propio paciente o, con mayor frecuencia, mediante
1. Características químicas
un compresor. Aunque la mayor parte de la dosis utili-
zada queda en la unidad de inhalación, en el tubo o en la En el capítulo 52 se exponen las características quí-
máscara facial, o se pierde en el aire, el 20 % de la dosis micas generales de los glucocorticoides. Por vía sistémica
llega al paciente. La eficacia broncodilatadora de los ne- se emplean la prednisona y derivados, la hidrocortisona,
bulizadores es mayor que la de los inhaladores, pero tam- la triamcinolona, etc.; con el fin de incrementar la acción
bién hay mayor riesgo de efectos secundarios, de aquí que tópica producida por vía inhalatoria y de reducir el paso
con frecuencia se restrinja su utilización al medio hospi- a la circulación general para evitar efectos secundarios,
talario o a los casos en que no puedan emplearse inhala- se han sustituido los grupos hidroxilo en el C18 o el C19
dores. El hecho de que puedan utilizarse compresores de de la molécula de hidrocortisona por grupos éster o
aire en lugar de respiradores de presión positiva, así como cetónico. Así, han aparecido los esteroides halogenados
la mayor disponibilidad de compresores portátiles, faci- 14a, 21-dipropionato de beclometasona, 17-valerato de
lita su aplicación ambulatoria. betametasona, acetónido de triamcinolona y flunisolida
y el no halogenado budesonida. La relación entre acti-
vidad tópica y actividad sistémica es de 1 para la bu-
6.2. Administración oral
desonida, 0,11 para el dipropionato de beclometasona, y
Menos selectiva que la vía inhalatoria, su principal in- 0,05 para la flunisolida y el acetónido de triamcinolona.
dicación es el tratamiento crónico de pacientes que no
pueden utilizar un inhalador y no tienen acceso a un ne-
2. Efecto antiasmático y mecanismo de acción
bulizador. El efecto se inicia más lentamente que por vía
inhalatoria y su duración es similar. Existen tabletas de Aunque el mecanismo de acción no está todavía de-
liberación retardada que pueden administrarse 2-3 tomas masiado claro, los corticosteroides posiblemente actúen
al día en lugar de las 3-4 tomas habituales. sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en
el asma. En dosis única, no bloquean la respuesta inme-
diata a alergenos (broncoconstricción, hipersecreción
6.3. Administración parenteral
mucosa y edema), pero en cambio bloquean la respuesta
Se ha propuesto sustituir las clásicas inyecciones SC inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad
de adrenalina por b2-adrenérgicos más selectivos (terbu- bronquial. Además, inhiben la infiltración pulmonar tar-
talina y salbutamol) ya que, con eficacia similar, podrían día por células inflamatorias (macrófagos, eosinófilos,
ser mejor tolerados y ejercer una acción más prolongada. linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un aler-
También se ha propuesto utilizarlos por vía IV en el tra- geno. Esto implica que la acción antiasmática aguda de
tamiento agudo de la crisis asmática en lugar de la ami- los corticosteroides no es inmediata sino que tarda 4-
nofilina IV. En muchos casos, el riesgo de posibles efec- 6 horas en manifestarse; asimismo, la reducción de la
tos secundarios, especialmente de tipo cardiovascular, hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir
limita su utilización al tratamiento hospitalario, en el que meses. La administración continuada de corticosteroides
puede realizarse una monitorización estricta. también reduce la respuesta inmediata a alergenos y pre-
viene el asma provocada por el ejercicio.
Los corticosteroides no inhiben la liberación de me-
III. GLUCOCORTICOIDES diadores por los mastocitos en el pulmón, aunque sí lo ha-
cen sobre macrófagos y esosinófilos. A la larga reducen la
El hecho de considerar el asma enfermedad inflama- cantidad de mastocitos en las vías aéreas posiblemente por
toria bronquial ha representado un importante cambio disminuir la producción de diversas citocinas como la in-
en el enfoque terapéutico que acentúa el tratamiento terleucina 3 (linfocina trófica de mastocitos). Los esteroi-
antiinflamatorio sobre el broncodilatador. De hecho, es des también reducen la extravasación microvascular cau-
bien conocida la capacidad de los glucocorticoides para sada por los mediadores inflamatorios, posiblemente por
revertir la obstrucción en los enfermos asmáticos, pero el una acción directa sobre las células epiteliales. Por último,
miedo a sus importantes efectos secundarios ha limitado inhiben la infiltración pulmonar tardía por células in-
su uso crónico restringiéndolos al tratamiento agudo del flamatorias que ocurre tras la exposición a un alergeno.

8. 712 Farmacología humana
A nivel molecular se sabe que los corticoides inhiben das bucales. Estos efectos secundarios locales, especial-
la transcripción de diversas citocinas implicadas en los mente la candidiasis, se reducen utilizando dispositivos
procesos inflamatorios crónicos y particularmente en el —ya comentados para los simpaticomiméticos— que se
asma. También antagonizan sus efectos inhibiendo la sín- intercalan entre la boquilla del inhalador y la boca, dis-
tesis de diversos receptores para citocinas. Además, al- minuyendo el depósito orofaríngeo y aumentando el pul-
gunas citocinas producen sus efectos activando factores monar. Sin tratamiento concurrente con corticoides ora-
de transcripción que, a su vez, activan o reprimen deter- les, los corticosteroides inhalados a dosis menores de
minados genes. La transcripción de estos genes es regu- 1.500 µg/día en adultos y 400 µg/día en niños carecen de
lada en sentido opuesto por los corticoides. Los corti- efectos relevantes sobre la función adrenal. Aunque la
costeroides incrementan la síntesis de lipocortina 1 (v. mayoría de los estudios avalan la inocuidad de los corti-
cap. 52) proteína que inhibe la fosfolipasa A2 y, por lo costeroides inhalados, existen algunos datos aislados que
tanto, la producción de eicosanoides derivados del ácido sugieren la aparición de osteoporosis en el adulto o inhi-
araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y del fac- bición del crecimiento en niños. Asimismo, algunos pa-
tor activador de las plaquetas. También inhiben directa- cientes refieren efectos secundarios sistémicos, como au-
mente la transcripción de diversas enzimas implicadas en mento de peso o fragilidad capilar. Todo ello obliga a
la síntesis de dichos mediadores lipídicos. Por último, in- mantener una actitud expectante ante las posibles con-
hiben la síntesis de la óxido nítrico-sintentasa, enzima res- secuencias a largo plazo del tratamiento con corticoides
ponsable de la síntesis de óxido nítrico. En las zonas in- inhalados.
flamadas, el óxido nítrico produce incremento del flujo Los corticosteroides por vía oral pueden producir to-
sanguíneo local y exudación plasmática. dos sus característicos efectos secundarios (v. cap. 52):
Esto explica la latencia de horas tras dosis única, hasta osteoporosis, aumento de peso, hipertensión, diabetes,
que se manifiesta la reabsorción de exudados, la desapa- miopatía, alteraciones psiquiátricas, fragilidad cutánea,
rición de la secreción y la reducción de la contracción etc. Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utili-
muscular, y el hecho de que los corticosteroides sean par- zarán preparados de acción corta, a la dosis mínima ne-
ticularmente útiles en la fase tardía de la reacción asmá- cesaria y, si es posible, mediante la modalidad de tera-
tica de origen alérgico, en la que, con tratamiento con- péutica alternante. La asociación de otros fármacos,
tinuado, llegan a producir reparación del epitelio y dis- como b2-adrenérgicos o teofilina, aumenta la eficacia de
minución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis. En
también se aprecia en el asma no alérgica. casos extremos se ha propuesto la asociación de meto-
Adicionalmente, los glucocorticoides sensibilizan los trexato o sales de oro.
b-adrenoceptores pulmonares y previenen y antagonizan
su desensibilización, probablemente aumentando la
5. Aplicaciones terapéuticas
transcripción de proteína receptora. Por lo tanto, incre-
mentan la respuesta a los fármacos b-adrenérgicos y pre- Tradicionalmente se los ha considerado terapia de ter-
vienen el desarrollo de tolerancia tras el tratamiento pro- cera línea después de los agonistas b-adrenérgicos y la
longado con altas dosis. Este fenómeno se produce tanto teofilina para el tratamiento crónico del asma del adulto.
en las fibras musculares lisas como en las células infla- Actualmente está claro que los corticosteroides inhala-
matorias. dos constituyen el tratamiento de elección para el asmá-
tico adulto que necesite tratamiento broncodilatador con
agonistas adrenérgicos más de 2 veces al día. Incluso, cada
3. Características farmacocinéticas
vez son más los autores que consideran de primera elec-
A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circu- ción la terapia antiinflamatoria con aerosoles de corti-
lación en variada proporción. La metabolización hepá- coides en los casos de asma leve. Esteroides como el
tica es bastante rápida para la budesonida y flunisolida, dipropionato de beclometasona, la budesonida, el acetó-
cuyas semividas plasmáticas son de 150 y 100 min, res- nido de triamcinolona y la flunisolida son activos tópica-
pectivamente, mientras que la de la beclometasona es de mente y capaces de controlar la enfermedad sin efectos
15 horas. La duración del efecto a nivel pulmonar es sistémicos ni supresión adrenal, con muy pocas diferen-
de 6-8 horas para todos los preparados. cias entre ellos. La respuesta clínica a los corticosteroi-
des es dosis-dependiente. Debería comenzarse el trata-
miento con una dosis diaria de unos 400 µg en adultos,
4. Reacciones adversas
teniendo en cuenta que algunos pacientes sólo responden
Con los corticosteroides inhalados son leves e in- a dosis elevadas y que la dosis necesaria puede variar para
frecuentes cuando se utilizan a dosis bajas (< 400 µg/día). un mismo paciente dependiendo de factores como el aler-
Pueden producir candidiasis orofaríngea, cuya incidencia geno desencadenante, infecciones víricas, temperatura
se incrementa con la dosis. Puede reducirse enjuagando ambiente, etc. Se recomienda ajustar la dosis al mínimo
la boca después de la inhalación. La afonía es más fre- necesario para mantener la función respiratoria lo más
cuente, reversible y puede deberse a miositis de las cuer- parecida posible a la normal. La dosis máxima recomen-

9. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 713
dada, por debajo de la cual no aparecen efectos sisté- función pulmonar casi normal teniendo en cuenta que do-
micos, es aproximadamente de 1.200 µg/día. Antes de sis superiores a 10 mg de los derivados de la prednisona
considerar el tratamiento de mantenimiento con corti- producen efectos secundarios, que aunque pueden mini-
costeroides orales, debería usarse hasta 2.000 µg diarios. mizarse, administrándolos en días alternos, en ocasiones
Hoy en día se considera que el tratamiento, en la mayo- disminuye la eficacia. En estos pacientes pueden ser ne-
ría de los casos, es igualmente eficaz dividiéndolo en 2 to- cesarias dosis elevadas de corticoides (más de 60 mg de
mas diarias que en 4, con las consiguientes ventajas para prednisolona diarios) durante las exacerbaciones. La hi-
el enfermo. Sin embargo, en ocasiones el asma se ines- drocortisona IV se ha asociado a reacciones anafilácticas
tabiliza, siendo preferible el régimen de 4 dosis diarias. y miopatía aguda, y debería reservarse para los casos en
En los niños, antes de utilizar corticosteroides inhalados que la terapia oral es inadecuada.
debe intentarse un tratamiento profiláctico con cromo-
glicato o nedocromilo.
Los corticosteroides por vía oral (prednisona, predni- IV. TEOFILINA Y DERIVADOS
solona, metilprednisolona) son una parte segura y esen-
cial del tratamiento de las exacerbaciones del asma gra-
1. Origen y características químicas
ves o rápidamente deteriorantes. Tratamientos cortos
(menos de 2 semanas) con dosis bajas (30 mg) suelen ser La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto
suficientes, y si se interrumpe antes de 5 días, no es ne- de alcaloides que pertenecen al grupo de las metilxanti-
cesario hacerlo de forma gradual. Como medicación de nas (fig. 42-2). Su popularidad proviene del amplio con-
mantenimiento, los glucocorticoides orales son en oca- sumo de infusiones o bebidas que las contienen. El café
siones necesarios, a pesar de sus inconvenientes, cuando y el té contienen principalmente cafeína y, en menor
el asma se torna grave y resistente a una terapéutica co- grado, teofilina; el cacao y el chocolate contienen sobre
rrecta con broncodilatadores y dosis elevadas de corti- todo teobromina; las bebidas con cola poseen cafeína que
costeroides inhalados. Esta asma corticodependiente proviene de la propia semilla (Cola acuminata), a la que
afecta a un número escaso de pacientes, en los que la gra- con frecuencia se añade cafeína exógena.
vedad de la enfermedad supera los riesgos de una tera- Las xantinas son dioxipurinas, relacionadas por tanto
péutica prolongada con efectos secundarios muy impor- con las purinas y con el ácido úrico. De ahí que puedan
tantes. Debe utilizarse la dosis mínima para mantener la fijarse a receptores adenosínicos (v. 3).
O H O CH3 O H
H3C II I H3C II I H II I
N N N
N H2C–NH2 N N
N H2C–NH2 N N
O N O N O N
I 2 I I
CH3 CH3 CH2 –CH2–CH3
Teofilina Etilenodiamina Cafeína Emprofilína
Aminofilina
H2C CH CH2
H3C CH2OH
+ CH-O-CO-CH—
HC–N –CH3
H3C
H2C CH CH2
Ipratropio
NaOOC O O COON H3CCH2 CH2CH2CH3
NaOOC N O COONa
II II
O OCH2CHCH2O O
I II II
OH O O
Cromoglicato disódico Nedocromilo disódico
Fig. 42-2. Estructura de fármacos broncodilatadores y antiasmáticos.

10. 714 Farmacología humana
Tabla 42-4. Sales y derivados de la teofilina y su contenido forma prácticamente lineal hasta 20 µg/ml. Hay una no-
en teofilina table variabilidad individual en la respuesta, que de-
Contenido en teofilina
pende, entre otros factores, de la gravedad del cuadro
(%) y de la existencia de factores irreversibles. Niveles de
5-10 µg/ml sólo son útiles en algunos pacientes con asma
Teofilina anhidra 100 moderada; la mayor parte de los pacientes mejoran con
Monohidrato de teofilina 91 niveles de 10-15 µg/ml y en los casos más graves pueden
Aminofilina 80 ser necesarios 15-20 µg/ml. Por encima de 20 µg/ml, el
Teofilinato de colina (oxitrifilina) 60-65
efecto broncodilatador aumenta poco y aparecen efectos
Glicinato sódico de teofilina 51
Salicilato cálcico de teofilina 48 secundarios, que se vuelven más frecuentes y graves con
niveles superiores a 30 µg/ml.
La ampliación del calibre de las vías respiratorias se
Como la teofilina es poco soluble, se han sintetizado complejos y manifiesta por la reducción de la resistencia pulmonar.
derivados que mejoran su solubilidad y absorción. Hay que distinguir Disminuye la sintomatología subjetiva y objetiva, y en las
tres tipos de compuestos: pruebas espirométricas se aprecia un aumento de: a) vo-
a) Sales inestables de teofilina. Dentro del organismo, a pH fisio- lumen espiratorio máximo expulsado en 1 seg (VEMS);
lógico, liberan teofilina, por lo que sus acciones y características ciné- b) capacidad vital forzada (CVF), y c) flujo espiratorio
ticas son las de la propia teofilina. El contenido en teofilina de estas forzado entre el 25 y el 75 % de la capacidad vital forzada
sales es variable, lo que tiene gran importancia para calcular la dosis. (FEF25-75).
En la tabla 42-4 se indican los diversos preparados y su proporción de
teofilina. De ellos, los más utilizados son la teofilina anhidra, el mo- La teofilina no sólo no interfiere en la acción de otros
nohidrato de teofilina y el complejo de teofilina y etilenodiamina de- broncodilatadores o antiasmáticos, sino que, en algunos
nominado aminofilina, la cual proporciona niveles plasmáticos equi- casos, se observa una acción sinérgica entre teofilina y
valentes al 80 % de los obtenidos con la misma dosis de teofilina b2-adrenérgicos: a) su administración restaura la eficacia
anhidra.
b) Preparados retard de teofilina o de aminofilina. Son modifica-
de los b2; b) con dosis bajas de teofilina y b2 pueden con-
ciones galénicas del producto básico, dirigidas a reducir la velocidad de seguirse efectos aditivos terapéuticos con pocos efectos
absorción y prolongar así la duración del efecto farmacológico; esto per- secundarios, y c) la asociación de teofilina puede au-
mite administrar menos dosis al día. mentar el efecto máximo conseguido con un b2. La teofi-
c) Derivados de teofilina. Son sales estables que no se transforman lina aumenta también la acción antiasmática de los cor-
en el organismo en teofilina, o modificaciones de la molécula de teofi-
lina; por lo tanto, sus características farmacocinéticas y farmacodiná- ticoides; menos clara es su posible acción sinérgica con
micas son diferentes a las de la teofilina, requieren métodos analíticos antimuscarínicos y cromoglicato.
diferentes para medir sus niveles plasmáticos y tienen rangos terapéu-
ticos y pautas de administración diferentes a los de aquélla. Algunos de Con independencia de la acción broncodilatadora directa, la teofi-
estos derivados son la etamifilina (dietilaminoetilteofilina), la diprofi- lina ejerce otros efectos que pueden repercutir directa o indirectamente
lina (dihidroxipropilteofilina), la proxifilina (hidroxipropilteofilina) y en la mejoría objetiva o subjetiva del paciente asmático o con EPOC:
la emprofilina (3-propilxantina). a) protege frente al asma provocada por ejercicio a niveles plasmáticos
por encima de 10 µg/ml; b) inhibe la liberación de mediadores bronco-
constrictores; c) aumenta el aclaramiento mucociliar, aunque esta ac-
2. Acciones farmacológicas ción está muy reducida en bronquíticos crónicos y asmáticos graves, en
los que el aclaramiento mucociliar está deteriorado; d) estimula el cen-
Las xantinas producen un espectro de acciones similar, tro respiratorio; e) aumenta la contractilidad del diafragma, lo que
pero difieren en su actividad. La teofilina es muy activa puede ser útil en pacientes enfisematosos con escaso movimiento torá-
para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los cico en los que la ventilación depende en gran medida de este músculo,
bronquios y vasos, estimular la actividad cardíaca, acti- y f) tiene acción diurética que puede contribuir a reducir el edema pul-
monar. Además, la propia acción broncodilatadora favorece la eficacia
var el SNC y aumentar la diuresis. La cafeína es la más de la tos en la eliminación de secreciones.
activa para incrementar la respuesta contráctil del múscu-
lo esquelético; la teobromina es la menos activa de las
tres. 2.2. Efectos cardiovasculares
La teofilina y, en menor grado, las otras xantinas esti-
2.1. Efectos bronquiales mulan la contractilidad cardíaca de forma más rápida que
la digital y más prolongada que los b-adrenérgicos. Aun-
La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso
que durante años se utilizó como agente inotrópico para
bronquial, sin necesidad de activar o bloquear receptores
ciertos casos de insuficiencia cardíaca, en la actualidad se
de transmisores o mediadores. Su acción es más patente
halla superada por otros agentes inotrópicos y vasodila-
cuando previamente hay constricción; en la actualidad, la
tadores, aunque su acción puede ser útil en pacientes con
teofilina es un fármaco importante en el tratamiento del
cor pulmonale.
asma bronquial y de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC). Además de aumentar el volumen sistólico y el gasto cardíaco, y de
La acción broncodilatadora es proporcional a la con- disminuir la presión telediastólica, puede aumentar ligeramente la fre-
centración plasmática: se inicia con 5 µg/ml y aumenta de cuencia cardíaca por estímulo directo y por acción refleja secundaria

11. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 715
a la vasodilatación. A concentraciones elevadas produce taquicardia Tabla 42-5. Toxicidad y rango terapéutico de la teofilina
franca y arritmias que pueden ser facilitadas por la hipoxia, por un tono
simpático elevado o la administración simultánea de b-adrenérgicos. A. EFECTOS TÓXICOS DE LA TEOFILINA
A dosis altas, convulsivantes, también puede observarse bradicardia y
aun paro cardiorrespiratorio por estimulación vagal central. Cuando la Leves Graves
teofilina se administra en inyección IV rápida, esta acción vagal puede (> 20 µg/ml) (> 40 µg/ml)
observarse antes que las convulsiones.
En los vasos, las xantinas producen dilatación del territorio muscu- Gastrointestinales Náuseas Vómitos en poso
lar y esplácnico, y vasoconstricción de la circulación cerebral. A dosis Vómitos de café
terapéuticas puede observarse una ligera disminución de la presión Molestias Deshidratación
diastólica y un ligero aumento de la presión sistólica sin cambios nota-
Diarrea
bles en la presión media, pero cuando la teofilina se administra en in-
yección IV puede producirse una intensa hipotensión. La acción en los Sistema nervioso Vómitos Cuadro maníaco
vasos pulmonares puede ser útil en la hipertensión pulmonar. En el central Irritabilidad Alucinaciones
asma y en la EPOC, la dilatación de territorios contraídos por la hipo- Intranquilidad Convulsiones
xia, unida al aumento del gasto cardíaco, puede originar una disminu- Insomnio Coma
ción de la PO2, que también se observa con los simpaticomiméticos. La Hipertermia
vasoconstricción cerebral puede ser directa o secundaria a la hiperven- Cardíacos Taquicardia Arritmias
tilación y la hipocapnia. Esta acción vasoconstrictora en territorios sa-
nos podría mejorar el flujo sanguíneo en otros afectados y, de hecho, B. RANGO TERAPÉUTICO Y TÓXICO
se ha descrito cierta mejoría en enfermos con ataques agudos de is-
DE LA TEOFILINA
quemia cerebral. La acción vasodilatadora en las coronarias no tiene
valor práctico alguno. Concentración
plasmática
(µg/ml) Efecto clínico
2.3. Efectos en el sistema nervioso central
0-5 Ineficaz
Las xantinas producen una activación generalizada del 5-10 Niveles eficaces en algunos casos moderados
SNC. En contra de lo que se creyó durante mucho tiempo, 10-15 Buena eficacia con buena tolerancia
la estimulación central de la teofilina es tan intensa o más 15-20 Puede aumentar la eficacia, pero es posible la
que la de la cafeína, y las aparentes diferencias pueden aparición de reacciones adversas mode-
deberse a que la cafeína atraviesa con mayor rapidez que radas
la teofilina la barrera hematoencefálica (BHE). Esta es- 20-30 No aumenta más la eficacia, pero sí la frecuen-
cia y gravedad de las reacciones adversas
timulación es dosis-dependiente: a dosis bajas, las xanti-
> 30 Efectos tóxicos frecuentes y graves, a veces
nas reducen la sensación de cansancio, aumentan la ca- mortales
pacidad de mantener un esfuerzo intelectual —causa de
la popularidad de las bebidas xánticas— y tienden a pro-
ducir insomnio; con dosis altas aparecen nerviosismo,
temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones manía- cientes intolerancia gástrica; esta acción es bloqueable con antihista-
cas y convulsiones (tabla 42-5). En pacientes epilépticos mínicos H2. También la cafeína (e incluso el café descafeinado) esti-
mula la secreción ácida.
pueden producirse convulsiones aun con dosis terapéuti- En el músculo esquelético, la cafeína (y, en menor grado, la teofi-
cas; en pacientes no epilépticos, éstas se observan con ni- lina) aumenta la respuesta contráctil al estímulo nervioso y a cualquier
veles por encima de 30 µg/ml. otro estímulo contráctil. La concentración ha de ser elevada, si bien se
ha propuesto que una pequeña fracción de la mejoría de la dinámica
A nivel bulbar estimulan el centro respiratorio, acción que puede respiratoria provocada por las xantinas en la EPOC puede deberse a
utilizarse en el tratamiento del nistagmo de Cheyne-Stokes y de la ap- un aumento de la contractilidad del diafragma. La cafeína sensibiliza el
nea del prematuro, en la que las xantinas reducen el umbral de los qui- músculo esquelético para incrementar la respuesta contráctil a sustan-
miorreceptores al CO2. Otros efectos bulbares son la estimulación del cias capaces de producir contractura (síndrome de hipertermia maligna;
centro del vómito y la estimulación vagal. Las náuseas y los vómitos v. cap. 28).
aparecen con niveles por encima de 20 mg/ml y, en tratamientos cróni- En cuanto a la acción diurética, véase capítulo 47.
cos, constituyen un buen aviso de toxicidad. En intoxicaciones agudas
las arritmias o las convulsiones pueden preceder a los vómitos hasta en
el 50 % de pacientes. 3. Mecanismo de acción
Las xantinas ejercen acciones centrales que son comparables a las
que se producen por activación de sistemas dopaminérgicos; de hecho, El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus
existen abundantes datos que indican que muchos de sus efectos se de-
ben a la liberación de dopamina en las terminaciones dopaminérgicas acciones es todavía impreciso. Las xantinas inhiben la fos-
del SNC. fodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los ni-
veles de dichos nucleótidos, y alteran la movilización de
Ca2+ intracelular, pero estas acciones se producen con
2.4. Otros efectos farmacológicos
concentraciones de teofilina que superan las terapéuti-
En el aparato digestivo, relaja la musculatura lisa de las vías biliares, cas. La hipótesis de acción actualmente más aceptada se
lo que puede ser útil en el tratamiento del cólico biliar, así como del car-
dias e intestino, si bien se prefieren otros compuestos para situaciones
basa en la capacidad de las xantinas para bloquear re-
de espasmo intestinal (v. cap. 44). Pero, además, estimula la secreción ceptores adenosínicos A1 y A2 (v. cap. 24, V, 1), a con-
gástrica de ácido y pepsina, lo que con frecuencia origina en los pa- centraciones equivalentes a las terapéuticas.

12. 716 Farmacología humana
Las acciones de la adenosina en los diversos órganos son variadas. guir efectos rápidos cuando no es posible emplear la vía
En el SNC, la región más rica en receptores adenosínicos de todo el or- IV u oral, pero a la larga puede producir proctitis dolo-
ganismo, la activación de receptores A1 presinápticos reduce la libera-
ción de neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores. A nivel rosa.
postsináptico, la activación de receptores A1 y A2 origina hiperpolari- La teofilina se une en el 70 % a las proteínas del plasma.
zación e inhibición de la actividad neuronal, que explica las propiedades Su volumen de distribución es de 0,3-0,7 l/kg. El volumen
de la adenosina en el SNC: ansiólisis, sedación y sueño, depresión res- de distribución está aumentado en el prematuro, en la ci-
piratoria, acción antiepiléptica y neuroprotectora en situaciones de cri-
sis epilépticas, hipoxia, isquemia e hipoglucemia y acción facilitadora
rrosis y en la acidosis, y reducido en la obesidad. En pa-
de la actividad antinociceptiva de los opioides. A nivel cardiovascular, cientes muy obesos la dosis inicial debe ser intermedia
la adenosina tiene propiedades inotrópicas y cronotrópicas negativas entre la que corresponde al peso teórico y al real. La dis-
(A1) y provoca vasodilatación en la mayoría de los territorios con re- tribución de la teofilina es bicompartimental, alcanzán-
ceptores A2, incluyendo coronarias y arterias cerebrales. Sobre el riñón, dose el máximo efecto bronquial a los 30-45 min de su ad-
la adenosina reduce el flujo sanguíneo, la velocidad de filtración glo-
merular (GFR) y la liberación de renina (A1); por lo tanto, originará ministración, incluso cuando se administra en inyección
una disminución de la diuresis. Sobre la musculatura lisa bronquial, su IV rápida. Esta disociación entre los niveles plamáticos
acción directa (A2) es broncodilatadora, pero la inhalación de adeno- y los efectos en el período distributivo no se observa cuan-
sina por individuos asmáticos genera una poderosa respuesta bronco- do la teofilina se administra mediante una infusión corta
constrictora, mientras que, paradójicamente, en individuos sanos no
modifica el calibre de las vías aéreas. Se propone que la adenosina fa-
de 20-30 min o por vía oral o rectal.
vorece la liberación de mediadores por parte de los mastocitos preac- La teofilina se metaboliza en el 90 % en el hígado,
tivados inmunológicamente y pone en marcha mecanismos inflamato- excretándose el 10 % restante por vía renal en forma
rios neurógenos. inalterada. En el recién nacido se metaboliza, además,
Todas estas acciones de la adenosina son antagonizadas por las me- a cafeína cuya semivida de eliminación es muy prolon-
tilxantinas, justificando así la mayoría de sus acciones farmacológicas.
Sin embargo, la acción antiadenosínica de estos fármacos no explica gada.
completamente sus acciones bronquiales, ya que está aún por dilucidar La velocidad de eliminación de la teofilina está au-
el papel real que pueda desempeñar la transmisión adenosínica en la mentada en el niño de 1 a 4 años, en los fumadores de ta-
patogenia del asma y, por lo tanto, la relevancia que el bloqueo de sus baco y marihuana, en los pacientes que toman dietas po-
receptores pudiera tener en la respuesta terapéutica a la teofilina. Un
argumento utilizado en contra de la acción antiadenosínica de la teofi-
bres en carbohidratos y rica en proteínas y en la acidosis,
lina ha sido la escasa afinidad de la emprofilina por los receptores ade- así como cuando se administran simultáneamente iso-
nosínicos. Sin embargo, se ha podido demostrar que en el SNC se com- prenalina IV, fenitoína, barbitúricos, benzodiazepinas o
porta como un antagonista más potente que la teofilina sobre el subtipo alcohol.
de receptor A2B. La velocidad de eliminación está reducida en el an-
ciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta
4. Características farmacocinéticas rica en metilxantinas (café, té, chocolate, etc.), la cirrosis
descompensada y, en menor proporción, en la hepati-
Por vía oral, tanto la teofilina como sus sales (ami- tis, la insuficiencia cardíaca, el cor pulmonale y el ede-
nofilina o teofilinato de colina) se absorben de forma ma agudo de pulmón. También está reducida en las
completa. Los preparados líquidos (soluciones y cápsulas infecciones víricas y cuando se administra junto a tria-
llenas de líquido) tienen un tmáx de 30-60 min, y las cetiloleandomina, eritromicina, alopurinol, cimetidina
tabletas sin cubierta entérica (masticables o no) de 1- o b-bloqueantes.
2 horas. La diprofilina y la emprofilina se eliminan princi-
palmente por vía renal en forma inalterada, con una se-
Los preparados de liberación lenta tienen un tmáx de 4-6 horas. Son mivida de unas 2 horas. La etamifilina se absorbe muy
más susceptibles que los de absorción rápida a la interferencia por di-
bien por vía oral, pero su cinética es menos conocida.
versos factores: a) los alimentos, que con frecuencia se administran junto
con la teofilina para reducir las molestias gástricas, pueden retrasar el
momento en que se alcanza la concentración máxima, de las 4 horas ha-
bituales a 12 horas; b) las variaciones del pH influyen en la absorción
5. Reacciones adversas
de preparados cuya disolución es pH-dependiente; c) variaciones de Algunos efectos secundarios, como la irritación gas-
tipo circadiano, con absorción más rápida por la mañana que por la no-
che, y d) el tránsito intestinal. La lenta absorción de los preparados re-
trointestinal, la agitación y el insomnio, pueden obser-
tard determina que las fluctuaciones de los niveles plasmáticos sean in- varse al comienzo del tratamiento, cuando éste se instaura
feriores a las de los preparados de absorción rápida y que se puedan en forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secun-
administrar menos veces al día. darios disminuyen notablemente cuando se inicia el tra-
tamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma
Por vía IV sólo pueden utilizarse sales, como la ami- gradual. Los efectos tóxicos pueden aparecer en oca-
nofilina, o derivados como la etamifilina, que son hidro- siones con niveles entre 15 y 20 µg/ml (tabla 42-5); son
solubles. La vía IM no está indicada ya que, además de más frecuentes, aunque todavía moderados, entre 20 y
dolorosa, la absorción es irregular. Por vía rectal, los su- 30 µg/ml y mucho más frecuentes y graves por encima de
positorios tampoco están indicados ya que la absorción 40 mg/ml. Los efectos tóxicos moderados más comunes
es errática y muy lenta; la absorción de soluciones recta- son los gastrointestinales, neurológicos y cardíacos. En-
les es más rápida y fiable, y puede utilizarse para conse- tre 20 y 30 µg/ml pueden aparecer intolerancia gástrica

13. 42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 717
con ardor, dolor, náuseas, vómitos y diarrea, intranquili- Tabla 42-6. Dosificación de la teofilina y sus sales
dad, irritabilidad e insomnio y taquicardia.
Por encima de 30 o 40 µg/ml, estos efectos tóxicos se TRATAMIENTO AGUDO
1. Dosis iniciala
acentúan pudiendo aparecer vómitos en poso de café,
Si no se ha tomado teofilina 48 horas antes: 4,5-7 mg/kg de
deshidratación (especialmente en el niño), manifestacio-
teofilina (5,5-8,5 mg/kg de aminofilina)
nes maníacas, alucinaciones, convulsiones, hipertermia, Si se ha tomado teofilina en las 48 horas previas: 0,5 mg/kg
coma, arritmias y muerte. de teofilina (0,6 mg/kg de aminofilina)
La gran popularidad de la teofilina asociada a su es-
caso margen terapéutico, hace que la frecuencia de into- 2. Dosis de mantenimientob
xicación crónica por sobremedicación sea muy elevada,
Teofilina Aminofilina
siendo el riesgo particularmente importante en ancianos. (mg/kg/h) (mg/kg/h)
Niños
6. Aplicaciones terapéuticas Recién nacidos 0,15 0,19
La teofilina fue utilizada durante muchos años como Menores de 1 año 0,2-0,9 0,25-1,1
terapia de primera línea en el tratamiento del asma y de Entre 1 y 9 años 0,9 1,1
Mayores de 9 años 0,65 0,8
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sin em-
bargo, su escaso margen terapéutico, la necesidad de mo- Adultos
nitorizar los niveles plasmáticos y las dudas respecto al Fumadores 0,65 0,80
beneficio adicional que aportan sobre los broncodilata- No fumadores 0,45 0,55
dores b-adrenérgicos han relegado a las xantinas a tera- Con insuficiencia cardíaca 0,20 0,25
pia de tercera línea. Con insuficiencia hepática 0,20 0,25
La principal indicación de los derivados de liberación Con insuficiencia cardíaca 0,10 0,12
lenta de teofilina es el tratamiento del asma nocturno, y hepática
aunque los corticoides inhalados y los b-adrenérgicos de
duración prolongada son probablemente más eficaces. TRATAMIENTO CRÓNICOc
En niños, las xantinas tampoco constituyen la mejor al- Teofilinato
Teofilina Aminofilina de colina
ternativa a los corticoides inhalados ante el temor a la in- (mg/kg/día) (mg/kg/día) (mg/kg/día)
hibición del crecimiento. El cromoglicato y el nedocro-
milo son igualmente eficaces y menos tóxicos. Algunos Niños
autores continúan utilizando la teofilina de forma ruti- Recién nacidos 4 5 6
naria para el tratamiento de las crisis agudas de broncos- Menores de 1 año 5-24 6-30 8-37
pasmo grave, pero no está claro que sea una ventaja res- De 1 a 9 años 24 30 37
pecto al uso de corticoides intravenosos asociados a De 9 a 12 años 20 25 31
b-adrenérgicos. En la tabla 42-6 se detallan las diversas De 12 a 16 años 18 23 28
pautas de administración; en cualquier caso, y debido a
Adultos
la gran variabilidad individual, estas cifras son mera- Fumadores 14 18 22
mente orientativas, siendo conveniente ajustar la dosis No fumadores 11 14 17
mediante la determinación de los niveles plasmáticos. El Con insuficiencia 8 10 12
contenido de teofilina de las distintas sales queda refle- cardíaca
jado en la tabla 42-4. Con insuficiencia 5 6 8
hepática
Las causas más frecuentes de ineficacia son: utilización de dosis ba- Con insuficiencia 2,5 3 4
jas en pacientes que eliminan con rapidez la teofilina, irregularidades cardíaca y
en la toma de la medicación, empleo de sales con bajo contenido de hepática
teofilina sin tenerlo en cuenta, utilización de intervalos de administra-
a
ción excesivamente prolongados y reducción excesiva de la dosis (p. ej., Suele utilizarse una infusión corta (20-30 min) de aminofilina, pero en casos
por la aparición de efectos tóxicos) sin tener en cuenta que, por la ci- moderados puede administrarse por vía oral empleando preparados de absorción
rápida.
nética dosis-dependiente de la teofilina, el nivel puede bajar más de lo b
Suele administrarse en infusión continua de aminofilina, pero en ocasiones
que correspondería a la reducción de la dosis. puede administrarse cada 6 horas por vía IV o por vía oral (preparados de ab-
Las causas más frecuentes de toxicidad son: administración de ami- sorción rápida).
c
Cuando sea posible, empezar con la mitad de la dosis, aumentar a 3/4 a los
nofilina en inyección rápida IV, administración de una dosis de choque 2 días (preparados de absorción rápida) o 4 días (preparados retard) y, si es ne-
alta en un paciente que estaba tomando previamente teofilina, aumen- cesario, a la dosis completa. La dosis diaria se repartirá en 3 o 4 tomas para los
tar la dosis de mantenimiento antes de haber alcanzado el nivel estable preparados de absorción rápida, y en 2 o 3 tomas para los preparados retard.
o aumentarla en forma proporcional al nivel que se desea alcanzar, sin
tener en cuenta que, en los pacientes con cinética no lineal, el nivel
puede subir mucho más de lo que corresponde al aumento de dosis. efectos indeseables. La diferencia respecto al rango terapéutico bron-
En el tratamiento de la apnea del prematuro se han descrito buenos codilatador en el adulto se debe a que en el prematuro está reducida la
efectos con niveles incluso por debajo de 5 µg/ml. El efecto se intensi- unión a proteínas por lo que un mismo nivel representa mayor con-
fica entre 5 y 15 µg/ml; por encima de estos valores pueden aparecer centración libre y, por lo tanto, mayor efecto.