Presentación de las glandulas endocrinas del páncreas
Enfermedad de Parkinson
1.
2. Temblor en reposo
Bradicinesia
Rigidez
Pérdida de reflejos posturales
Postura flexionada
Fenómeno de congelación de la marcha (donde los pies
están transitoriamente “pegados a la tierra”)
Halter B.J., Ouslander J.G.,Tinetti M.E., Studenski S., High K.P., Asthana S., Hazzard´sGeriatric
Medicine and Gerontology, McGraw Hill, 6° ed. 2009, pp. 813-821.
3. Halter B.J., Ouslander J.G., Tinetti M.E., Studenski S., High K.P., Asthana S., Hazzard´s Geriatric Medicine and Gerontology, McGraw Hill, 6° ed.
2009, pp. 813-821.
4. La gran mayoría de casos son esporádicos
Mutaciones genéticas
5. Afecta más frecuentemente a varones
Puede desarrollar a cualquier edad, es más común en los
adultos mayores (edad de inicio de síntomas: 60 años)
Sólo un 5-10% debuta antes de los 40 años.
6. La probabilidad de desarrollar la enfermedad aumenta con la
edad, con un riesgo de por vida de aproximadamente el 2%
Historia familiar de Enfermedad de Parkinson 4%
7. Los pacientes con EP pueden vivir 20 o más años,
dependiendo de la edad de inicio
La tasa de mortalidad es de aproximadamente 1,5 veces la
de los individuos normales de la misma edad.
La muerte en la EP: enfermedad concurrente no relacionada
o debido a los efectos de la disminución de la movilidad
(aspiración), o aumento de las caídas con lesiones físicas
posteriores
8. Gómez C. M., Roldan R. G., Morales E. R., Pérez S. G.,TornerA.C., Mecanismos fisiopatológicos
involucrados en la enfermedad de Parkinson,Arh. Neurocien. (México),Vol. 17 No. 1: 25-33; 2012.
9.
10. 1. Almacenamiento de la dopamina rápidamente dentro de
las vesículas sinápticas, donde gracias al pH bajo y ausencia
de la MAO, se tienen las condiciones adecuadas para
mantener estable a la dopamina.
2. Principal mecanismo por el cual las neuronas de la
substancia nigra se protegen de los efectos dañinos de su
oxidación
11.
12. Condición dañina para las neuronas dopaminérgicas
eliminación deficiente de las especies reactivas de oxígeno
que se generan en el metabolismo de la dopamina
Sistemas antioxidantes intracelulares envejecimiento
disminución en su eficiencia
Glutatión (co-sustrato para la detoxificación del peróxido de
hidrógeno por las enzimas glutatión peroxidasa y la catalasa)
se encuentra marcadamente disminuido en la EP, mientras
que la actividad de la superóxido dismutasa se incrementa
13. Las anormalidades genéticas y la exposición a toxinas
ambientales favorecen el estrés oxidativo, lo que puede
dañar específicamente a las neuronas dopaminérgicas de la
substancia nigra
14. Tres genes han sido asociados con la enfermedad de Parkinson e
implicados en la formación de los cuerpos de Lewy: PARK1, PARK2
y PARK5
PARK1
α-sinucleina
Autosómica
dominante
46 años
PARK2
Parkina: ligasa de la
ubiqutina E3
Autosómica recesiva
28 años
PARK5
Hidrolasa C-terminal
de ubiquitina L1
(UCHL1)
Autosómica
dominante
15. En condiciones normales la α–sinucleína se encuentra en su al
forma nativa no plegada, el aumento en su concentraciones
favorece la formación protofibrillas, que al sedimentar forman
fibras amiloides dentro de los cuerpos de Lewy.
16.
17. Neuronas de la sustancia negra, locus coeruleus, núcleo
dorsal del vago, núcleo basal de Meynert y, con menor
densidad, a nivel neocortical
Pérdida neuronal con despigmentación y gliosis
preferentemente en la porción compacta de la
sustancia negra
18. Trastorno crónico y progresivo
Los primeros síntomas y signos de la EP son: temblor de
reposo, bradicinesia y rigidez
Pérdida de neuronas
productoras de dopamina
(substancia nigra pars
compacta)
Estos signos y síntomas son
generalmente corregibles por
la levodopa y agonistas de la
dopamina
19. TEMBLOR EN REPOSO
Forma de presentación más
frecuente (60-70% de los
pacientes)
Movimiento oscilatorio distal
a 4-6 Hz
MANOS, labios, lengua,
mandíbula y miembros
inferiores
Asimétrico al inicio
20. RIGIDEZ
Resistencia pasiva al movimiento tanto de los grupos flexores
como extensores y a lo largo de todo el arco de movimiento
Constante a lo largo del movimiento
(rigidez plástica) fenómeno de
rigidez en rueda dentada
interferencia del temblor sobre la
rigidez plástica durante la
movilización pasiva del miembro
21. BRADICINESIA
Lentitud para iniciar y continuar los movimientos, así
como dificultad para ajustar la posición corporal.
Manifestación más incapacitante de la enfermedad
Micrografía, hipofonia, sialorrea
22. Hallazgos oculares: limitación
en la supraelevación de la
mirada y reflejo glabelar
inagotable.
Disfunción autonómica:
seborrea, disfagia,
estreñimiento, tendencia a la
hipotensión, hiperhidrosis,
nicturia y urgencia miccional
Distonía
Fatiga
Alteraciones en la coordinación
motora fina y gruesa
Acatisia
Disartria
Habla monotónica
Pérdida de expresión facial o
hipomimia
23. SÍNTOMAS NO RELACIONADOS CON LA DOPAMINA
Postura flexionada, el
fenómeno de congelación,
y la pérdida de los reflejos
posturales
Éstos síntomas no
responden bien a la terapia
con levodopa.
Marcha típica: flexión anterior del
tronco, a pequeños pasos,
arrastrando los pies y con pérdida
del braceo (marcha festante)
24.
25. Síntomas no motores
Bradifrenia (lentitud de la función mental)
Disminución de la motivación y apatía
Fatiga
Depresión, ansiedad, demencia
Trastornos del sueño (insomnio y fragmentación del sueño,
somnolencia diurna)
Estreñimiento
Alteraciones autonómicas (sexual, gastrointestinales, vejiga)
Síntomas sensoriales: dolor, entumecimiento, hormigueo y ardor
en las extremidades afectadas, disfunción olfatoria
Para la identificación de síntomas no
motores: Cuestionario de Síntomas
no Motores (NMSQuest) y la Escala
de Síntomas no Motores (NMSS).
30. DIAGNÓSTICO CLINICO
Criterios diagnósticos del Banco de Cerebros del Reino Unido
Diagnóstico de
PARKINSONISMO
Características que tienden
a excluir la enfermedad de
Parkinson como causa de
Parkinsonismo
Características que soportan un
diagnóstico de enfermedad de
Parkinson (tres o más son
requeridos para el diagnóstico
definitivo de enfermedad de
Parkinson)
31. DIAGNÓSTICO CLINICO
•Comienzo unilateral
•Temblor de reposo presente
•Enfermedad progresiva
•Asimetría persistente afectando el lado del comienzo
•Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa
•Corea severa inducida por levodopa
•Respuesta a la levodopa por ≥5 años
•Curso clínico de ≥10 años
32. Interrogatorio
Otras entidades a considerar en el
diagnóstico
Caídas como primer síntoma PSP (Parálisis supranuclear progresiva)
Exposición a neurolépticos Parkinsonismo autoinducido
Edad de inicio <40 años Enfermedad deWilson
Hepatopatía coexistente no explicada Demencia con cuerpos de Lewy
Alucinaciones tempranas Parkinsonismo vascular
Exploración física
Demencia como primer síntoma Demencia con cuerpos de Lewy
Hipotensión ortostática notable Atrofia Sistémica Múltiple
Disartria temprana Atrofia Sistémica Múltiple
Ausencia de temblor Otros síndromes
Temblor simétrico de alta frecuencia
(8-10Hz)
Temblor esencial
33. La EP tiene un curso progresivo, que no es igual de un
enfermo a otro y que ha variado con el uso de la levodopa.
En la época previa a la levodopa, Hoehn yYahr establecieron
5 estadios evolutivos que aún siguen vigentes.
37. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
LEVODOPA
La levodopa (L-dopa) asociada a un inhibidor de la
dopadecarboxilasa periférica (carbidopa-
benseracida) sigue siendo el tratamiento de primera
línea
Útil en el tratamiento de la bradicinesia y la rigidez
La falta de respuesta a levodopa habla en favor de
síndrome parkinsoniano no idiopático.
39. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
LEVODOPA
Casi todos los pacientes que inicialmente mejoran
pierden su respuesta a la levodopa en 3-8 años
Fluctuaciones motoras (fenómeno wearing off o fin
de dosis, distonías fin de dosios, discinesias
bifásicas, fenómenos on-off y pico de dosis)
40. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
INHIBIDORES DE LA COMT
Entacapona, tolcapona
Aumenta la biodisponibilidad de la levodopa,
inhibiendo su metabolismo
Su indicación clínica: ayudar a reducir las
fluctuaciones motoras aumentar el tiempo "on" y
reducir el tiempo "off"
41. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Se utilizan en monoterapia cuando existe afectación
leve-moderada, especialmente en pacientes jóvenes
y asociados a levodopa en fases avanzadas
Se clasifican en ergóticos (cabergolina, pergolina,
bromocriptina, lisurida) y no ergóticos (pramipexol,
ropinirol, apomorfina)
42. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Amantidina
Su mecanismo de acción es desconocido, aunque se
ha propuesto que aumenta la síntesis y liberación de
dopamina y puede disminuir su recaptación en la
hendidura sináptica
Propiedades anticolinérgicas.
Mejora la bradicinesia, rigidez y temblor
43.
44. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
ANTICOLINÉRGICOS
trihexifenidil, biperideno
Útiles para el tratamiento de pacientes jóvenes con
predominio clínico del temblor de reposo
Se debe evitar su uso en personas mayores (>70
años), dados sus efectos secundarios confusionales
y de alteración de la memoria
temblor en reposo
45. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MAO-B
deprenil o selegilina
Ralentizar el desarrollo de la discapacidad motora y
disminuir el índice de progresión de la enfermedad
cuando se usa en estadios tempranos de la
enfermedad (efecto neuroprotector)
Puede ofrecer una mejoría sintomática, debido a
que incrementa las concentraciones estriatales de
dopamina al bloquear su catabolismo.
46. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Pacientes relativamente jóvenes, con
sintomatología incapacitante, que no responden a
la medicación o que presentan intolerancia a la
misma
Técnicas ablativas
Estimulación cerebral profunda
47. TERAPIA FÍSICAY MENTAL
Alienta a los pacientes a participar en su propio
cuidado, permite el estiramiento muscular y la
gama completa de la movilidad articular, y realza
una mejor actitud mental, hacia la lucha contra la
enfermedad.
48. TERAPIA FÍSICAY MENTAL
Uno de los síntomas no motores de la EP es la
tendencia a ser pasivo con una disminución de la
motivación. Estimular la actividad ayuda a combatir
estos síntomas
49.
50. Inhibidor de la actividad de la MAO A y B
Protege parcialmente contra la neurodegeneración
inducida por MPTP en ratones, reduciendo el
metabolismo de la dopamina endógena y en
consecuencia disminuir el estrés oxidativo.
Mejora la integridad dopaminérgica en el cuerpo
estriado
51. Amplia evidencia de los estudios de investigación básicos y
epidemiológicos indica que la nicotina puede representar un
fármaco con potencial para la protección contra la
enfermedad de Parkinson.
Administración de nicotina en la enfermedad de Parkinson
temprana puede disminuir la velocidad y / o detener la
progresión de la enfermedad.
En modelos animales experimentales: facilitar el
rendimiento cognitivo, reducir el dolor y aliviar la depresión
52. Halter B.J., Ouslander J.G.,Tinetti M.E., Studenski S.,
High K.P., Asthana S., Hazzard´s Geriatric Medicine and
Gerontology, McGraw Hill, 6° ed. 2009, pp. 813-821.
Gómez C. M., Roldan R. G., Morales E. R., Pérez S. G.,
Torner A.C., Mecanismos fisiopatológicos involucrados en
la enfermedad de Parkinson, Arh. Neurocien. (México),
Vol. 17 No. 1: 25-33; 2012.
Notas del editor
Combinación de 6 características motoras especificas e independientes……
No todas las características cardinales necesitan estar presentes, pero al menos 2 deberían estar antes de hacer el dx de Parkinsonismo, con al menos una de los cuales debe de ser el temblor en reposo o bradicinesia.
El descubrimiento de las causas genéticas del Parkinsonismo primario han arrojado luz sobre los probables mecanismos patogénicos……Independientemente de la etiología, el común denominador es que el Parkinsonismo primario no es causado por los daños conocidos al cerebro (Parkinsonismo secundario) y no esta asociado con otras características neurológicas motoras (Síndromes de Parkinson-plus)
PARK9 indica que la degradación de sustratos defectuosa
PARK6 Mitocondrias/alteración del metabolismo energético mitocondrias deficientes que conducen tanto a la reducción de la producción de ATP y a la acumulación de electrones que agravan el estrés oxidativo, con el resultado final que es la apoptosis y la muerte celular
PARK7 es un gen para una proteína que combate el estrés oxidativo.
Es el síndrome parkinsoniano más común
El Parkinsonismo infantil es causado por una deficiencia autosomica recesiva en la tirosina hidroxilasa, otra causa es un desorden bioquimico de deficiencia de dopamina. El inicio joven de EP – menos de 40 años de edad, pero algunos utilizan un punto de corte de 50 años - por lo general empeoran más lentamente que aquellos con un inicio más mayor. Pero estos pacientes de aparición temprana son más propensos a desarrollar complicaciones motoras de la terapia con levodopa.
El promedio de incidencia anual varía entre 7-19 casos por cada 100.000 habitantes
EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés…….
Es desconocida. El parkinsonismo es más común en el anciano, y la edad avanzada es el factor de riesgo más importante en la etiología de esta enfermedad.
La ruta final común de los mecanismos patógenos que deterioran a las neuronas de la substancia nigra es la muerte neuronal, proceso en el que participa de manera importante el estrés oxidativo dependiente de la dopamina.
Tres de los genes identificados que causan la EP (PARK1, PARK2, PARK5 ), apuntan a un deterioro de la degradación de proteínas con la acumulación de proteínas tóxicas que no pueden degradarse a través de la ruta de ubiquitina-proteasoma. Esto ha llevado al concepto de que tal vez la mayoría, si no todos, los casos de enfermedad de Parkinson esporádica tienen un deterioro de la degradación de proteínas.
Las neuronas dopaminérgicas se exponen a estrés oxídativo por el metabolismo propio de la dopamina producción de moléculas que actúan como neurotóxinas endógenas tales como: la dopamina-quinona, los radicales superóxido, y el peróxido de hidrógeno
Él superoxído no es una molécula altamente reactiva, pero al convertirse en peróxido de hidrógeno por acción de la superoxido dismutasa (SOD), o en radicales peroxinitritos lábiles en presencia de oxído nítrico, se vuelve altamente reactivo. Él peroxído de hidrógeno (H2O2) es relativamente inocuo, pero por una reacción catalizada por hierro (Fe2+) se producen radicales hidroxilo altamente citotóxicos
En la substancia nigra la concentración de Fe2+ siempre es más alta que en otras regiones del cerebro, lo que puede facilitar el desarrollo y establecimiento de la EP si la reacción entre el H2O2 y el Fe2+ estuviese aumentada
Las especies reactivas de oxígeno generadas por metabolismo de la dopamina originan alteraciones en las funciones de las proteínas del DNA, y de algunos lípidos de la neurona. Una consecuencia inmediata del daño en los lípidos es la pérdida de la integridad membranal, lo que modifica la permeabilidad iónica, lo cual puede perturbar las propiedades eléctricas de la membrana, facilitando la toxicidad
Alternativamente, la dopamina puede desaminarse por la enzima monoámino oxidasa (MAO) produciendo ácido 3,4-hidroxifenilacetico (DOPAC) y peróxido de hidrógeno
Por todo lo anteriormente expuesto es imperativo que la dopamina sea inocua para la neurona, y esto se logra …….
Esquema de una terminal presináptica de una neurona dopaminérgica, en la que es posible observar la función de la a-sinucleína en el almacenaje de la dopamina (DA). Una vez sintetizada, la DA es secuestrada en las vesiculas. En los casos en los que es deficiente el secuetro, la DA se oxida y forma en el citoplasma peróxido de hidrogeno (H2O2), radicales súperoxido (O2) y DA-quinona, que son productos altamente citotóxicos. El 50% de la a-sinucleina se encuentra asociada a la membrana presinaptica y el resto se une a la membrana fosfolipidica de las vesiculas.
1. Actividad del glutation se encuentra reducida Daño oxidativo del ADN mitocondrial fallas en la capacidad del glutation para eliminar los radicales libres, condición que se aumenta proporcionalmente al incremento de la edad.
La intoxicación accidental de drogadictos por la autoinyección de MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) da lugar a un cuadro de parkinsonismo muy similar al que presenta la forma idiopática, pero con alteraciones anatomopatológicas diferentes. La MPTP es un tóxico que, una vez oxidado por la MAO-B a su metabolito más activo MPP+, bloquea la función mitocondrial (inhibe el complejo I de la cadena respiratoria) y produce degeneración del sistema nígrico.
DROGA DE DISEÑO DEL GRUPO DE LOS OPIOIDES
Se habían considerado marcadores patológicos de la enfermedad de Parkinson, pero fueron desestimados al encontrase en otras áreas cerebrales por el envejecimiento normal, además de en cerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
Un componente importante de los cuerpos de Lewy son los filamentos de -sinucleína, que es una de proteína de la que Se ha propuesto que la principal función de la – sinucleína es regular el reciclado de las vesículas sinápticas……..
Estas dos últimas proteínas participan en el sistema proteosómico de la ubiquitina encargado de regular la concentración de las proteínas en las células
Ambas mutaciones favorecen la formación de poros en las vesículas sinápticas, lo que incrementa la salida de dopamina al citoplasma, e inhiben el reciclado de éstas vesículas, y estos eventos aumentan la acumulación de dopamina libre en el citoplasma.
La mutación de estas proteínas afecta el adecuado funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal y provocan la muerte de éstas neuronas.
Los cuerpos de Lewy contienen filamentos de α–sinucleína, ubiquitina, subunidades del proteosóma y neurofilamentos
Las mutaciones en el gen PARK1 aumentan la tendencia de la α-sinucleína para formar protofibrillas las cuales generan citotoxicidad
Los filamentos de -sinucleína alteran la integridad de la membrana de las vesículas sinápticas en donde forman poros. aumenta la salida de la dopamina de las vesículas
De tal manera que la –sinucleína mutada produce directamente la acumulación de dopamina en el citoplasma, con los resultados tóxicos ya mencionados.
PROCESOS QUE INCREMENTAN LA CONCENTRACIÓN CITOLPLÁSMATICA DE LA DA EN LA DEGENERACIÓN DE LA NIGRA EN LA EP.
AUNQUE EXISTEN DIFERENTES PROCESOS QUE DESENCADENAN LAS FORMAS ESPORADICAS Y FAMILIARES DE LA EP, ESTOS CONVERGEN DANDO COMO RESULTADO LA ACUMULACIÓN DE DA EN EL CITOPLASMA.
Aunque también pueden afectarse otros núcleos como locus coeruleus, núcleos del rafe, núcleo basal de Meynert, columnas intermediolaterales de la médula y ganglios simpáticos y parasimpáticos.
El marcador anatomopatológico más característico son los cuerpos de Lewy, inclusiones intracitoplasmáticas eosinófilas rodeadas por un halo periférico menos densamente teñido que se localizan especialmente en……
Los cuerpos de Lewy derivan de elementos del citoesqueleto neuronal alterado y se tiñen con anticuerpos frente a ubiquitina.
Estos están relacionados con la pérdida progresiva de la dopamina nigroestriatal, resultan de la deficiencia de dopamina
La característica patológica de esta enfermedad es la pérdida pronunciada de neuronas productoras de dopamina que se localizan en la substancia nigra pars compacta (SNpc); estas células normalmente liberan dopamina en sus terminales axónicas en el cuerpo estriado y forman parte del sistema extrapiramidal de regulación motora, por lo mismo, su pérdida se traduce en los trastornos del movimiento antes descritos.
EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés.
Puede permanecer como única manifestación de la enfermedad durante varios años.
EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés.
Rara vez afecta a la cabeza o cuerdas vocales.
Se produce por desinhibición palidal con incremento de la activación suprasegmentaria de los mecanismos reflejos espinales normales y, por tanto, un incremento en la descarga de las a-motoneuronas.
Resulta de la pérdida de los mecanismos dopaminérgicos inhibitorios del estriado e hipoactividad de las neuronas del globo pálido externo.
Existen los síntomas motores secundarios que incluyen………
Como PD progresa con el tiempo, los síntomas no relacionados con la dopamina se desarrollan……. Todos estos síntomas intratables conducen a la discapacidad.
INESTABILIDAD POSTURAL…..Último síntoma motores en aparecer; se debe a una pérdida de los reflejos posturales
CONGELAMIENTO DE LA MARCHA……Al inicio de la locomoción (vacilación de inicio)
Se caracteriza por pasos cortos y rápidos, con ambas piernas discretamente flexionadas por la rodilla, una postura del cuerpo flexionada hacia adelante, y los brazos en semi-flexión en el codo con riesgo de perder la estabilidad, y ausencia de braceo.
Mientras que los síntomas motores de la EP dominan el cuadro clínico, e incluso definir el síndrome parkinsoniano, muchos pacientes con EP tienen otras quejas que han sido clasificados como no motores
Los trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson incluyen cambios en la personalidad, deterioro de funciones superiores (en fases avanzadas de la enfermedad, al contrario de lo que ocurre en los parkinsonismos secundarios, donde es más frecuente su aparición precoz), depresión y trastornos del sueño.
40% DE LOS PACIENTES En el caso del dolor, hiposmia y el trastorno conductual del sueño REM se presenta frecuentemente en etapas tempranas de la enfermedad por lo que se considera un marcador temprano de enfermedad.
AFECCIÓN GENERALIZADA DEL TRONCO ENCEFALICO……ESTRUCTURAS OLFATORIAS TALAMICAS Y CORTICALES
Las características clínicas que sugieren el diagnostico a favor de otro trastorno Parkinsoniano y no PD:
En la actualidad, la mortalidad disminuyó comparado con la era pre-levodopa, y además, es grande la mejoría en la calidad de vida de estos enfermos.
No hay dos pacientes que sean idénticos, cada uno se presenta con un conjunto único de los síntomas, los signos, la respuesta a los medicamentos, y una serie de problemas sociales, laborales, y emocionales que necesitan ser abordados. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por lo tanto, debe ser individualizado.
Se toma en cuenta la gravedad de los síntomas del paciente, el grado de deterioro funcional, los beneficios y los riesgos de los agentes terapéuticos disponibles esperados, y la edad del paciente.
Los pacientes más jóvenes son más propensos a desarrollar fluctuaciones motoras y discinesias con la levodopa, mientras que los pacientes de edad avanzada son más propensos a desarrollar la confusión, alteraciones de sueño-vigilia, la demencia y la psicosis.
En la enfermedad de Parkinson, existe un desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina en los ganglios básales. Como consecuencia de la lesión de las vías nigroestriadas dopaminérgicas, se produce una caída de los niveles de dopamina estriatal, con el consiguiente predominio funcional de los sistemas colinérgicos. Por tanto, la actuación farmacológica irá orientada a potenciar los sistemas dopaminérgicos (levodopa y/o agonistas dopaminérgicos) y disminuir la actividad colinérgica (anticolinérgicos).
El fármaco más potente es la levodopa, el precursor inmediato de la dopamina.
La levodopa, un aminoácido, puede entrar en el cerebro, mientras que la dopamina es bloqueado por la barrera hematoencefalica.
La levodopa se administra por lo general en combinación con un inhibidor periférico de la decarboxilasa (carbidopa y benserazida) para prevenir la formación de la dopamina en los tejidos periféricos, lo que aumenta la biodisponibilidad de la levodopa y también reducir notablemente los efectos secundarios gastrointestinales.
El nombre de la marca Sinemet es una combinación de carbidopa y levodopa, el nombre de la marca Madopar es una combinación de benserazida y levodopa.
Levodopa + agonistas dopaminérgicos: control parcial de las mismas y la reducción de dosis de levodopa.
Cabe señalar que no es seguro suspender levodopa repentinamente, tal acción puede inducir el síndrome neuroléptico maligno, como la fiebre, sudoración, rigidez, y la confusión mental y obnubilación.
No dura al menos 4hrs el efecto con una dosis adecuada de levodopa
DISCINESIAS BIFASICAS AL INICIO Y FINAL DE LA DOSIS PIERNAS CON COREA Y DISTONIA
DISCINESIAS DOSIS MÁXIMA se alcanza cuando la concentración de plasma de levodopa está en su pico, y la concentración cerebral de la levodopa y la dopamina es demasiado alta.
Fenómeno “on-off”: períodos de funcionalismo normal que se alternan bruscamente con períodos de acinesia (pérdida de movimiento) y aumento imprevisible del temblor.
Fenómeno “wearing-off”: disminución de las funciones motoras al final del intervalo de dosificación, justo antes de la dosis siguiente. reaparición de síntomas parkinsónicos, en pacientes previamente bien controlados, durante varias veces en el transcurso del día.
Inhibidores de la COMT: los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
Además de ser metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (comúnmente conocido como la dopa decarboxilasa), levodopa también se metaboliza por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para formar 3-O-metildopa.
Después de la levodopa, los siguientes fármacos más potentes en el tratamiento de síntomas de la EP son los agonistas de la dopamina. Los agonistas de la dopamina son más propensos que la levodopa causar alucinaciones, confusión y psicosis, especialmente en los ancianos. Por lo tanto, es más seguro utilizar levodopa en pacientes mayores de 70 años
Los compuestos del cornezuelo de pergolida, bromocriptina, cabergolina y tienen el potencial de inducir fibrosis (valvulopatía cardiaca y retroperitoneal, pleuropulmonar y fibrosis pericárdica), por lo que no se recomiendan estos agentes y, de hecho ha estado con pergolida extraída del mercado de los EE.UU.
Otros problemas más probables que ocurra con los agonistas de dopamina que la levodopa son ataques repentinos de sueño, incluyendo quedarse dormido al volante, somnolencia diurna; edema de tobillo, y los problemas de control de impulsos como la hipersexualidad y ludopatía compulsiva, ir de compras, y la alimentación
en aproximadamente un año de tratamiento se precisa añadir otros fármacos, por la pérdida de eficacia.
Sus acciones dopaminérgicas lo convierten en un fármaco útil para aliviar los síntomas en aproximadamente dos tercios de los pacientes, pero pueden inducir livedo reticularis, edema de tobillo, alucinaciones visuales y confusión.
Su acción antiglutamatergica es útil en la reducción de la gravedad de las discinesias inducidas por levodopa, y de hecho, es el agente antidyskinetic eficaz conocido
son útiles para tratar tanto los síntomas motores y no motores de la EP.
A menudo, su utilización se ve limitada por los efectos secundarios antimuscarínicos periféricos, que i n c l u yen boca seca, visión borrosa, estreñimiento, náuseas, retención urinaria, trastornos en la sudoración y taquicardia.
La selegilina, pero no rasagilina, se metaboliza a L-anfetamina y metanfetamina.
El tratamiento quirúrgico de la EP comenzó en los años cuarenta, antes de que se dispusiera de la levodopa. Con la aparición de esta última, en los años sesenta, decayó el interés por la cirugía en esta enfermedad.
La pérdida de efectividad a largo plazo de la levodopa, sus efectos secundarios (discinesias tardías), ha motivado un resurgimiento de las técnicas quirúrgicas destinadas al control de la sintomatología de esta enfermedad
Ambos procedimientos tienen como diana ciertos núcleos de los ganglios de la base (globo pálido medial y núcleo subtalámico) y el tálamo (núcleo ventral intermedio o VIM)
En la actualidad, puede decirse que la técnica quirúrgica de elección es la estimulación bilateral del núcleo subtalámico.
Los principales beneficios de la estimulación STN son los síntomas que responden a la levodopa.
Una necesidad insatisfecha crítico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es el desarrollo de estrategias para disminuir, detener o revertir preferentemente el proceso neurodegenerativo. Aunque los déficits dopaminérgicas nigroestriatales son las más severas, también hay disminuciones en numerosos otros sistemas de neurotransmisores del SNC. Estos muy probablemente subyacen los problemas no motores asociados a la enfermedad de Parkinson, incluyendo déficits autonómicos, síntomas psiquiátricos, cambios de comportamiento, demencia, trastornos del sueño y otros. Terapias de reemplazo de dopamina proporcionan un control eficaz de los síntomas motores, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, ellos no manejan adecuadamente los déficits no motores y, además, inducen una variedad de efectos secundarios motores y psiquiátricos. Además, proporcionan sólo alivio sintomático mientras que la enfermedad subyacente sigue empeorando. Estas deficiencias ponen de relieve la importancia de la identificación de nuevas estrategias de tratamiento que retrasen o progresión de la enfermedad cese, o, idealmente, restaurar la función en la enfermedad de Parkinson. Aunque el desarrollo de drogas ha dado numerosos agentes para el control sintomático de las deficiencias motoras en la enfermedad de Parkinson, no hay hasta ahora fármacos aprobados capaces de reducir la progresión de la enfermedad. Una razón de esto se relaciona con la incertidumbre en cuanto a la causa de la enfermedad de Parkinson.
La comprensión de los factores implicados en la etiología de la enfermedad de Parkinson y la forma en que median cambios patológicos posteriores es esencial para el desarrollo de estrategias neuroprotectoras racionales. Por otra parte, este conocimiento puede conducir a la identificación de un biomarcador temprano para la enfermedad de Parkinson. Los síntomas sólo surgen cuando ya hay una considerable degeneración neuronal; detección temprana permitiría la administración de tratamientos de protección antes de la aparición de síntomas de la enfermedad.
El más consistente y notable de estos resultados son las asociaciones inversas entre la enfermedad de Parkinson y los niveles elevados de ácido úrico, el consumo de café y el tabaco. El ácido úrico, un antioxidante que se encuentra en altas concentraciones en el suero y el cerebro, se ha planteado la hipótesis de proteger contra el daño oxidativo y la muerte celular como ocurre en la enfermedad de Parkinson. De hecho, estudios posteriores mostraron una correlación inversa entre el ácido úrico elevado y la enfermedad de Parkinson. Estos resultados combinados fueron la base para un ensayo clínico para probar la inosina, que eleva los niveles de urato, por su potencial para modificar la progresión de la enfermedad de Parkinson.
Un factor ambiental que se ha asociado con una disminución de la incidencia de la enfermedad de Parkinson es el consumo de café. El café puede ser beneficioso a través de una acción antagonista de la cafeína en los receptores A2a de adenosina.
Otro de los factores de estilo de vida inversamente correlacionado con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson es el tabaquismo. La evidencia epidemiológica de esta asociación y de los componentes del humo del tabaco que pueden ser responsables para el efecto aparentemente protector de fumar es el foco de lo que resta de esta revisión.
DISMINUCIÓN EN LA PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD ENTRE LOS FUMANDORES Y NO FUMADORES.
Esta asociación inversa entre la enfermedad de Parkinson y el tabaquismo se correlaciona con el aumento de la intensidad y la duración del hábito de fumar, es más pronunciada en curso, en comparación con los ex fumadores, disminuye al año después de dejar de fumar y se observó con diferentes tipos de productos de tabaco.
LA NICOTINA PROTEGE CONTRA EL DAÑO NIGROESTRIATAL EN MODELOS ANIMALES PARKINSONIANOS
A pesar del gran número de reactivos, los constituyentes del tabaco se han identificado que protegen contra el daño nigrostriatal en modelos animales.