Anemias Hereditarias

Anemias Hereditarias
Grupo 9CM55
Equipo 2
Instituto Politécnico Nacional
Hospital General de México
Dr. Eduardo Liceaga
Escuela Superior de Medicina
Hematología

Introducción
En este grupo de anemias la
causa que provoca la mayor
destrucción de glóbulos
rojos es intrínseca;
Hay un daño en la célula que
la hace más vulnerable a su
eliminación.
La mayoría de estas
alteraciones son defectos
congénitos
Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006.

Anemias hemolíticas de causa intracorpuscular
Hereditarias Defecto de membrana:
Microesferocitosis
Eliptocitosis
Otras
Alteraciones de la Hemoglobina
Hemoglobinopatías
Hb S y otras
Hb Inestables
Otras
Defecto en la síntesis de Hemoglobina
Talasemias
Deficiencias enzimáticas del Eritrocito
Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Piruvatocinasa
Otras
Adquiridas Hemoglobinuria paroxística nocturna
Clasificación

En esta enfermedad los eritrocitos
son esféricos y de menor tamaño
a los normales.
Se hereda de forma autosómica
dominante en más del 90% de
todos los casos.
Es muy rara como autosómica
recesiva.
Defectos de la membrana del Eritrocito
Microesferocitosis Hereditaria (Enfermedad de Minkowski-Chauffard) (MEH)

El defecto principal se encuentra en las proteínas
que integran el citoesqueleto.
Espectrina y Anquirina
Banda 3
Espectrina
Proteína 4.2

La prevalencia en la raza blanca es de 1/5000
habitantes. /
En México, es mucho menor su prevalencia.
Tipo de anemia hereditaria de causa
intracorpuscular que se ve con más
frecuencia.
Hay 3 formas clínicas de MEH:
•Leve: 20-30%
•Moderada (típica): 65-75%
•Severa: < 5%

Fisiopatología
Defecto heredado de la membrana.
Los hace esferocitos
Selectiva retención y destrucción en el bazo
El esferocito tiene 5.5 μ de diámetro con un VCM de 90 fL, tiene
una superficie de 95 μ2 y su forma esférica los hace más
rígidos.
Al pasar por los estrechos capilares del bazo de 3 μ de diámetro, los
esferocitos más viejos son atrapados y destruidos por las CRE.
Varias son las causas que se han propuesto, pero ninguna es
concluyente

Cuadro Clínico
La forma moderada se caracteriza por
presentar, los siguientes datos clínicos.
Pueden confundir al médico y hacer un
diagnostico erróneo de un cuadro de
hepatitis o hepatitis por repetición.
•Crisis anémica
•Ictericia
•Proceso febril
•Esplenomegalia
•Ulceras en maléolos
•Cuadros dolorosos en hipocondrio
derecho.
•Signo Murphy +

Cuadro Clínico
En los pacientes con la forma grave, se
presenta, además de todo el cuadro
moderado:
•Ictericia
•Coledocolotiasis
Las formas muy graves o atípicas, se
encuentra todos los cuadros antes
descritos, más.
•Hemolisis Severa y sostenida
•No hay antecedentes familiares de la
enfermedad
•Respuesta parcial a esplenectomía
•Crisis Aplásica

Laboratorio
Datos de laboratorio en la Hemólisis Normal
T1/2 de Eritrocito con Cr51 28 ± 3días
Destrucción 2 x 1011 GR/día
Destrucción por fagocitosis 10-20 %
Destrucción intravascular 10-20 %
Reticulocitos 0.5 a 2.0%
Cifras absolutas de reticulocitos 24 a 84 x 109 /L
Bilirrubina indirecta < 1 mg/dL
Bilirrubina directa <0.2 mg/dL
Urobilinógeno urinario 0.1 a 3.5 mg/día
Urobilinógeno fecal 40 a 280 mg/día
Hb libre en plasma < 5 mg/dL
Haptoglobina libre en plasma 0.33 a 2.13 g/L
Hemosiderina en orina < 0.1 mg/día
Deshidrogenasa láctica 300 a 620 UI/dL

Laboratorio
Prueba de Hemólisis Intravascular
Hemoglobina libre en plasma >5mg/dL
Haptoglobina libre en plasma 0.0 g/dL
Presencia de metalbúmina +++++
Presencia de hemopexina +++++
Hemoglobinuria >3 mg/día
Hemosiderina en orina >0.1 mg/día
Deshidrogenasa láctica > 620UI/dL

Laboratorio
•La prueba de laboratorio que nos orienta al diagnostico de MEH es la observación directa del frotis
en donde se observan los microesferocitos.
•La prueba confirmatoria es la “fragilidad de los eritrocitos a las soluciones salinas hipotónicas”
•Otra prueba de utilidad es la de “tiempo de lisis por glicerol modificado”, donde el tiempo de lisis
de los eritrocitos del paciente con MEH es más corto que en el paciente normal.

Laboratorio
•Para conocer el defecto de la proteína de la
membrana del eritrocito, se hace una
electroforesis en gel de poliacrilamida en
sulfatododecil-sódico (SDS-PAGE).

Diagnóstico
Debe hacerse en cualquier paciente con síndrome
ictericohemólitico bajo los siguientes criterios:
•Presencia de microesferocitos en sangre
•Otros miembros de la familia afectados
•Anemia NN con reticulocitos y normoblastos
•Ictericia con predominio de BI
•Haptoglobinas séricas disminuidas o ausentes
•Fragilidad de Glóbulos Rojos a soluciones salinas
hipotónicas
•Lisis aumentada de Glóbulos Rojos al glicerol
acidificado
•SDS-PAGE o radioinmunoensayo

Tratamiento
•La esplenectomía resuelve el 95% de
los casos
•Cura únicamente clínicamente.
•El defecto del eritrocito permanece.
•Indicada solo en mayores de 5 años.
•Utilizar como profilaxis vacuna anti
neumococo y antibióticos de amplio
espectro

Tratamiento
En la MEH neonatal
•Exsanguinotransfusión
•Transfusión de eritrocitos
•Fototerapia

Tratamiento
En jóvenes
•Transfusiones de eritrocitos
•Esplenectomía

Eliptocitosis Hereditaria (Ovalocitosis Familar)
•Esta patología ocasionalmente llega a tener
traducción clínica.
•Se hereda con carácter autosómico dominante
•Se ha demostrado una deficiencia de α-
espectrina
•Habitualmente es asintomática

Eliptocitosis Hereditaria (Ovalocitosis Familar)
En una persona normal se puede encontrar hasta 15% de ovalocitos, pero en los paciente son
elitocitosis se encuentran de 25 hasta 75%.
Muy rara vez, hay casos de hemólisis en donde la deficiencia encontrada es de β-espectrina o
proteína 4.1
En otros países se encuentra de forma muy esporádica, sin embargo en algunas partes de África existe
en forma endémica.

Piropoiquilocitosis Hereditaria .
•Una de sus variantes rara es la
Piropoiquilocitosis hereditaria.
•Carácter autosómico recesivo.
•Deficiencia de α-espectrina.
•En esta patología los pacientes muestran
hemolisis con:
•Ovalocitos
•Esferocitos
•Poiquilocitos

Piropoiquilocitosis Hereditaria .
•La fragilidad osmótica a las soluciones salinas
hipotónicas esta aumentada.
•Una característica esencial y muy específica
•eritrocitos son muy sensibles al calor
•lisándose a los 46-48 °C.
•El tratamiento de esta patología sigue siendo la
esplenectomía.

Son defectos de la hemoglobina que en su mayoria son
congénitas las cuales obedecen a mutaciones de los
genes que codifican la síntesis de cadenas de globina
- Síntesis de una hemoglobina anómala (estructural)
- Disminución de la síntesis de hemoglobina normal
(talasemias)
- Ambos defectos simultáneos
- Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal
(PHHF)

En las hemoglobinopatías estructurales las mutaciones
del gen β son más frecuentes de del α.
La expresividad clínica de las hemoglobinopatías obedece
un patrón autosómico recesivo

Hemoglobinopatías estructurales
Obedecen a una alteración en la secuencia de los
aminoácidos de una de sus cadenas globínicas que
puede alterar sus propiedades moleculares.
Las más importantes son:
- HbS
- HbC
- HbD
- HbE

Los mecanismos genéticos de las hemoglobinopatias
estructurales puede ser de cuatro tipos:
- Sustitución de un aminoácido por otro
- Deleción de un fragmento de la secuencia de
aminoácidos
- Alargamiento de una cadena de globina
- Hibridación anómala entre dos cadenas de globina

HEMOGLOBINA SDebe su nombre al término «sickle» que significa
«hoz» y es la forma característica que adoptan los
eritrocitos.
HbS (β6(A3)Glu-Val)
Se halla en todos los países donde un importante
fracción de la población es de origen africano: América
del norte, islas del Caribe.

FISIOPATOGENIAEs el resultado de la
sustitución de la base de
timina por la adenina en
el codón 6 del gen β
Con una sustitución de
Glutamina por una Valina
La localización del
aminoácido así como su
carga le dan a la
hemoglobina una menor
movilidad electroforética.
Cuando esta hemoglobina
se desoxigena adopta la
estructura de un gel
paracristalino
CUERPO TACTOIDE
Sufre una polimerización
que forma haces
longitudinales
DREPANOCITOSIS
HbS+HbA= polimerización 50%
HbS+HbA= NO polimerización
A LA FALTA DE
OXÍGENO HAY
DREPANOCITOSIS

Las alteraciones fisicoquímicas del eritrocito son:
- Formación de agentes superóxido
- Aumento de la permeabilidad al K+
- Exceso de Ca+ intraeritrocitario
- Elevada tendencia a la adherencia al endotelio
- Trombospondina

La mayor adherencia de
los reticulocitos y los
drepanocitos al endotelio
vascular es uno de los
factores desencadenantes
de las crisis vasooclusivas.
La hemólisis de la anemia
falciforme es a la vez
intravascular (lisis del
complemento) y
extravascular
(macrófagos).

Fase estacionaria
Corresponde a los primeros años de vida (1-4 años),
con manifestaciones clínicas propias de un síndrome
hemolítico.
Hay una intensa retención eritrocitaria esplénica
(hiperesplenismo)

Fase de expresividad agudaSe inicia a los 4 años con agravamiento
del cuadro anémico, las crisis
vasooclusivas afectan órganos como el
pulmón, el riñón y al tejido óseo.
Las crisis vasooclusivas son la
manifestación clínica más importante.
Se trata de ataques muy dolorosos que
pueden durar días o semanas.
Las infecciones son una complicación y a
la vez un factor desencadenante.

Fase de expresividad crónica
Aparece en la adolescencia y edad adulta, el paciente
tiene afección en el crecimiento y desarrollo corporal,
SNC, cardiovascular, pulmonar, hepatobiliar y
gastrointestinal.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de esta enfermedad
son:
- Anemia
- Crisis aplásica
- Dactilitis o síndrome mano pie
- Episodio o crisis dolorosa
- Infecciones graves
- Crisis de secuestro esplénico
- Accidente cerebrovascular
- Complicaciones pulmonares
- Infartos óseos
- Complicaciones visuales, cardiaca, de riñón, del hígado y vías
biliares

Diagnóstico
Hemograma
- Anemia intensa
- Moderada leucocitosis neutrofílica
- Normocítica a macrocítica (VCM 83-100 fL)
Observación de la morfología eritrocitaria
- Recuento >10% de eritrocitos intensamente
deformados (drepanocitos).
Pruebas de solubilidad y falciformación

Tratamiento
Evitar las crisis agudas vasooclusivas
Tomar ácido fólico diariamente
Administración de penicilina profiláctica
Mantener un buen estado de hidratación
Evitar factores de riesgo (frio, estrés, ejercicio intenso.

Opiáceos para el dolor intenso (meperidina), en las
crisis agudas vasooclusivas
TRANSFUSIONES
HIDROXIUREA (inductor de HbF)

Metahemoglobinemias- Hb M: (ferrihemoglobina)
• Es un derivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su
forma férrica, lo que origina un color azulado pardo
• La metahemoglobina forma parte de la hemoglobina "inactiva"; entorpece
por tanto EL transporte DE O2 desde la sangre a los tejidos. La
metahemoglobinemia congénita se hereda como rasgo autosómico
dominante o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la
metahemoglobina a Hb.
• La Metahemoglobinemia adquirida se debe a toxinas que oxidan el Fe del
hemo, en particular los compuestos que tienen nitratos y nitritos.
• Algunos pueden presentar moderada policitemia. En algunos pacientes un
ligero retardo mental puede acompañar su evolución.
• La metahemoglobinemia tóxica si aparece rápidamente produce síntomas
de anoxia. Con cifras de 20 a 30 % aparece fatiga, disnea, taquicardia,
cefalea, lipotimia, naúseas y vómitos, aunque algunos de estos síntomas
son propios del agente causal.
• Con concentraciones mayores de 55 % se presentan estupor y letargo.
• Por encima de 70 % de metahemoglobinemia es mortal.

Hemoglobinopatía C:
• se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la
posición 6 de la cadena beta por lisina.
• Es una hemoglobinopatía propia del África Occidental,
característica de la raza negra.
• El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera
anemia hemolítica crónica con esplenomegalia; la vida
media del eritrocito esta disminuida y en la circulación se
forman microesferocitos.
• El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno.

HEMOGLOBINOPATÍAS
INESTABLES
Obedecen a una sustitución de aminoácidos en lugares
críticos de la molécula que facilitan la formación de
complejos de hemoglobina precipitada (cuerpos de
Heinz).
El patrón de herencia de estas hemoglobinopatías es
autosómico dominante.
Entre las más frecuentes están: la Hb Köln, Hb
Hammersmith, HbGénova y Hb Zurich

Sustitución de aminoácidos en el
grupo Hem
Mutaciones en la cadena globínica
Sustitución de un residuo apolar por
uno polar
Mutación que altera la superficie de
contacto

Fisiopatogenia
Los cuerpos de Heinz junto con las alteraciones
morfológicas que producen disminuyen la
deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal
causa de hemólisis.
Los eritrocitos con grandes inclusiones y/o
alteraciones morfológicas son eliminados de la
circulación.

Según la mutación y después de hemoglobina, la
formación de cuerpos de Heinz puede hacerse por dos
mecanismos diferentes:
- Disociación de las subunidades hemoglobínicas,
seguida de desheminización y precipitación de la
globina
- Formación de hemicromos

Manifestaciones clínicas
Cuadro de anemia hemolítica, generalmente crónica y
de intensidad variable.
Pueden agravarse con la ingesta de ciertos
medicamentos o la coexistencia de infecciones.
Cianosis
Poliglobulia
Similitud a las α-talasemias

Diagnóstico
Demostración de formación de cuerpos de Heinz
espontáneos
Prueba de estabilidad al calor de la hemoglobina
Prueba de estabilización química
Electroforesis de hemoglobinas

Tratamiento
La mayoría de los pacientes afectados no requieren
tratamiento.
Debe evitarse el contacto con medicamentos
oxidantes.
En caso de anemia hemolítica intensa se practica una
esplenectomía.

Las talasemias son un grupo heterogéneo de trastornos
hereditarios causados por mutaciones que atenúan la
síntesis de las cadenas de globina α o β.
Las talasemias β se deben a la síntesis deficiente de la
cadena β.
Las talasemias α a la síntesis deficiente de la cadena α.
Definición

La deficiencia de hemoglobina por la síntesis
disminuida de la cadena afectada
Producción excesiva de la cadena no afectada
Anemia

La síntesis disminuida de hemoglobina ocasiona
anemia hipocrómica, microcítica
La acumulación de la cadena no afectada interfiere en
la maduración normal de los eritrocitos
Los cambios de la membrana que producen anemia y
hemólisis.

Mutación puntual en el gen de la globina β que dirige
la síntesis de la cadena β.
Heterocigóticas (talasemia menor).
Homocigóticos para el rasgo (talasemia mayor) tienen
anemia grave.
Talasemia β

Formación inadecuada de HbA debida a síntesis
reducida de la cadena de la globina β.
Hemólisis de eritrocitos secundaria al ritmo
desequilibrado entre la síntesis de las globinas β y α.
Anemia

Destrucción de precursores eritroides en MO
Exceso de cadenas α forma cuerpos de Hienz, que
son agregados insolubles, que precipitan en el interior
de los eritrocitos y producen lesión en la membrana lo
bastante grave para ocasionar hemólisis extravascular.
Anemia

Aumento de la secreción de eritropoyetina, con
hiperplasia en la médula ósea y sitios de
hematopoyesis extramedular.
La masa creciente de médula eritropoyética invade la
corteza ósea, afecta al crecimiento del hueso y produce
anomalías óseas.
Anemia

Adelgazamiento del hueso cortical, con formación de
hueso nuevo evidente en maxilar y huesos frontales de
la cara (facies de ardilla listada).
Los huesos largos, costillas y vértebras pueden volverse
vulnerables a la fractura por osteoporosis u osteopenia
Anemia

La esplenomegalia y hepatomegalia se debe a la
hematopoyesis extramedular y a incremento de la
destrucción de eritrocitos.
La hematopoyesis ineficaz también estimula un
aumento inadecuado de la absorción de hierro de los
alimentos.
Manifestaciones clinicas

El hierro se acumula en el miocardio, hígado y órganos
endocrinos, donde causan lesión orgánica.
Manifestaciones clinicas

Quelantes del hierro (desferroxiamina)
Transfusiones
Esplenectomía
Trasplante de MO
Mantener Hb entre 9-10 g/dL
Tratamiento

Son causadas por una deleción génica que produce
síntesis defectuosa de la cadena α
La síntesis de las cadenas de globina α de la
hemoglobina está controlada por cuatro genes
La talasemia α es muy variable en su gravedad, según
sea el número de deleciones génicas.
Talasemia α

Una deleción de un solo gen de la globina α pacientes
asintomáticos
La deleción en dos genes tienen el rasgo de talasemia
α y presentan anemia hemolítica leve.
Talasemia α

La deleción de tres de los cuatro genes de la cadena α
genera agregados inestables de cadenas α llamados
hemoglobina H (HbH).
La forma más grave de talasemia α se observa en
lactantes con deleción de los cuatro genes de globina α.
Talasemia α

Deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (G6-PD)
Es un desorden hereditario ligado al brazo corto del
cromosoma X en el cual la disminución de la actividad
de la enzima da por resultado la anemia hemolítica.

En el mundo se encuentran tres zonas con mayor
incidencia
La cuenca del mediterráneo
14%
• Sudeste de Asia 13%
África 13%

FISIOPATOLOGIA
Deficiencia de
G6-PD
Disminución de NADPH
Produce alta energía en el
eritrocito
Metabolismo aeróbico de
la glucosa vía pentosa
fosfato
La NADPH actúa como
un cofactor en la
reducción del glutation
Mediante la acción
catalítica de la glutation
reductasa
Eritrocito normal el
glutation se encuentra en
concentración de elevada
2mM
Protege a la Hb y a otras
proteínas incluyendo las
de la membrana de la
oxidación
El eritrocito normal son
capaces de aumentar
hasta 30 veces la
actividad glucolítica del
ciclo de las pentosas

Fisiopatología
• Capacidad de
adaptación
comprometida
Sensibles a los
oxidantes
• La oxidación de
hemoglobina
Precipitación
intraeritrocitaria
• Crisis inducidas
por agentes
oxidantes
Hemolisis
intravascular

CUADRO CLINICO
Anemia hemolítica crónica no esferocitica
Anemia hemolítica episódica inducida por sustancia
químicas (medicamentos), por infecciones o por habas
(favismo).
Ictericia hemolítica del recién nacido (no inmune)

La anemia hemolítica crónica no
esferocitica
Anemia e ictericia crónicas
Es indistinguible clínicamente de otras enzimopatias
y anemias hemolíticas por transtornos de membrana
del eritrocito
Se exacerba como crisis hemolítica cuando hay
infecciones, ingesta de sustancias oxidantes o habas.

Anemia Hemolitica Episodica
Cuando se exponen a los agentes oxidantes
presentan las crisis hemolíticas
Habitualmente lo hacen 2 a 4 días después del
contacto con el agente desencadenante.
Destrucción de predominio intravascular dando lugar
a dolor lumbar
Orina roja por hemoglobinuria
Palidez e ictericia
Fiebre si se acompaña de algún proceso infeccioso

Diagnostico
BH
• Anemia con
reticulocitosis
• Eritrocitos
fragmentados
• Cuerpos de Heinz
que desaparecen
pronto.
Prueba específica
cuantitativa
• Es el ensayo directo
de la actividad de
G-6-PD mediante
la medición
espectrofotométrica
de la producción de
NADPH.

Tratamiento
Vigilar estrechamente los procesos febriles.
En las crisis las transfusiones de eritrocitos son de
gran beneficio.
Esplenectomía.

Definición
La piruvato cinasa es la deficiencia mas frecuente de
las enzimas del ciclo de Embden Meyerhof del
metabolismo de la glucosa vía anaerobia del eritrocito.
Son pocos los casos informados en todo el mundo.

Etiología
Se transmite con carácter autosomico recesivo y se
codifica en el cromosoma 15.
Se han descrito varias forma moleculares distintas de
PCS en los tejidos
La L en el hígado.
La M2 en leucocitos y plaquetas.
La R en eritrocitos, de ahí su especificidad.

Cuadro clínico
Los datos clínicos son como cualquier anemia
hemolítica crónica:
anemia
ictericia
esplenomegalia, en los pacientes jóvenes puede haber
litiasis vesicular.
La anemia anda con Hb entre 6-12 g/dl, los
reticulocitos entre 3 y 15%, anisopoiquilocitosis
marcada y policromasia, en algunos eritroblastos.

Diagnostico
Pruebas de tamizaje
Determinación cuantitativa de la actividad de la PCS
eritrocitaria midiendo la conversión de NADH en NAD
frente a concentraciones altas y bajas del sustrato, y
la adición de efectores alosfericos con el fin de
encontrar variantes con anormalidades cinéticas.

Tratamiento
Las transfusiones de glóbulos rojos mantienen en
buenas condiciones a los pacientes y cuando los
requerimientos aumentan la esplenectomía mejora la
calidad de vida.
Evitar el uso de salicilatos por que interfieren con la
fosforilacion oxidativa mitocondrial.

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pd
f/hemoglobina.pdf
http://www.scptfe.com/inic/download.php?idfichero=
323
Hematología Clínica. J. Sans-Sabrafen, Quinta edición,
editorial Elsevier, Madrid, España. Capítulo 9
Hemoglobinopatías estructurales pps 223-240

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