Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при распространенном колоректальном раке

1. МИНИМАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ ЕВРОПЕЙСКОГО
ОБЩЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ
ОНКОЛОГИИ (ESMO)
Москва
2010

2. -119-
Клинические рекомендации ESMO
по диагностике, лечению и наблюдению
при распространенном колоректальном раке
E. Van Cutsem1
, B. Nordlinger2
& A. Cervantes3
1
Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;
2
Ambroise Pare, Hospital, Boulogne, France;
3
Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA,
University of Valencia, Valencia, Spain
Заболеваемость
• В 2006 году в Европе было зарегистрировано 412900 новых случаев рака тол-
стой и прямой кишки, что составило 12,9% в структуре злокачественных забо-
леваний. В этом же году в Европе от рака толстой и ободочной кишки умерло
217400 человек, что составило 12,2% в структуре смертности от злокачествен-
ных новообразований. Примерно у 25% больных уже при первичном диагнозе
обнаруживаются отдаленные метастазы, а у половины пациентов они разо-
вьются в дальнейшем.
Диагноз
• При подозрении на метастазирование всегда необходимо выполнить адекват-
ное радиологическое обследование (обычно компьютерная томография) и/
или ультразвуковое исследование печени, рентгенографию органов грудной
клетки.
• Впервые выявленные отдаленные метастазы требуют цитологической или ги-
стологической верификации. Лишь в случае типичного метастазирования (не
вызывающие сомнения метастазы в легкие или печень), исходного высокого
риска метастазирования, интервала после удаления первичной опухоли до
3 лет, морфологическую верификацию можно не проводить. Оценка общего
состояния, сопутствующей патологии, состояния органов и систем помогает
определить дальнейшую тактику лечения.
Стадирование и оценка прогноза
• Для выявления потенциально хирургически курабельных больных обследова-
ние должно в себя включать физикальный осмотр, общий и биохимический
анализы крови с оценкой функции почек и печени, определение РЭА, КТ орга-
нов грудной клетки и брюшной полости. Исходное общее состояние является
важнейшим прогностическим фактором. Другими прогностическими факто-
рами являются число лейкоцитов в крови, уровни щелочной фосфатазы, лак-
тата дегидрогеназы, билирубина и альбумина в сыворотке крови.
• Дополнительные необходимые исследования выполняются перед потенциаль-
но курабельным оперативным вмешательством. ПЭТ с 18-фтордеокси-глюко-
зой может дать дополнительную информацию в дифференциальной диагно-
стике выявленных очагов неясного генеза или выявить новые очаги в случае
планируемого хирургического вмешательства.
План лечения
• План лечения должен быть обсужден мультидисциплинарной группой, осо-
бенно если имеют место потенциально резектабельные метастазы.
• Перед началом терапии важно определить, является ли пациент потенциально
курабельным. К последним относятся не только больные с исходно операбель-

3. -120-
ными метастазами в печень, но и с ее массивным поражением, единичными
метастазами в легкие. В случае хорошего ответа на лекарственную терапию
некоторые из этих пациентов также может быть радикально прооперирована.
Паллиативная терапия.
• Задачами паллиативной терапии являются продление жизни и устранение бо-
лезненных симптомов заболевания, но без существенного ущерба качества
жизни.
• Паллиативная химиотерапия должна начинаться незамедлительно с вклю-
чением 5-фторурацила в различных вариантах. Инфузионные режимы
лейковорина/5-фторурацила менее токсичны, чем болюсные. Альтернативой
инфузиям 5-фторурацила/лейковорина являются капецитабин или UFT.
• Комбинированные режимы 5-фторурацил/лейковорин/оксалиплатин (ком-
бинация FOLFOX) или 5-фторурацил/лейковорин/иринотекан (комбинация
FOLFIRI) повышают частоту объективных ответов, улучшают безрецидив-
ную и общую выживаемость по сравнению с 5-фторурацилом/лейковорином.
Эффективность режимов FOLFOX и FOLFIRI одинакова, различается их ток-
сичность: больше алопеций и фебрильных нейтропений с иринотеканом, боль-
ше полинейропатий с оксалиплатином [I,B]. В двух исследованиях («CAIRO»
и «FOCUS») было показано, что последовательное назначение химиотерапии
(начиная с монотерапии фторпиримидинами в первой линии) не уступает ком-
бинированной химиотерапии по показателям общей выживаемости. Таким
образом, применение монотерапии фторпиримидинами в первой линии ле-
чения возможно в отдельных случаях или у ослабленных больных [I,B]. Если
же достижение объективного ответа важно (в свете потенциальной резекции
метастазов), то лечение следует начинать с комбинированной химиотерапии
[IV]. Было показано, что наибольшая продолжительность жизни достигается у
больных, получивших все три активных химиопрепарата (оксалиплатин, ири-
нотекан, 5-фторурацил), не важно в какой последовательности.
• Комбинация оксалиплатина с капецитабином (CAPOX или XELOX) является
равнозначной альтернативой режиму FOLFOX [I,A]. Комбинация иринотека-
на (250 мг/м2
) с капецитабином (2000 мг/м2
1-14 дни) обладает большей токсич-
ностью по сравнению с FOLFIRI. По этой причине данный режим редко при-
меняется в оригинальных дозах. Снижение доз препаратов (иринотекана до
200 мг/м2, капецитабина до 1600 мг/м2) позволяют снизить токсичность без
ущерба эффективности.
• Оптимальная продолжительность химиотерапии при метастатическом коло-
ректальном раке остается неясной. Могут быть предусмотрены перерывы в
терапии или менее интенсивное поддерживающее лечение, особенно при до-
стижении кумулятивной токсичности и контроля болезни. Поддерживающее
лечение фторпиримидинами после завершения этапа комбинированной
химио­терапии увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с
полной отменой лечения [I,B]. Возобновление комбинированной химиотера-
пии обычно применяется при прогрессировании.
• Вторая линия химиотерапии показана больным в удовлетворительном общем
состоянии. При прогрессировании после монотерапии фторпиримидинами
обычно назначаются режимы с включением оксалиплатина или иринотекана.
У больных с прогрессированием на FOLFOX возможно проведение химиоте-
рапии на основе иринотекана и наоборот.
• Бевацизумаб увеличивает время до прогрессирования и продолжительность
жизни в комбинации с химиотерапией первой линии 5-фторурацил/лейко-
ворин и 5-фторурацил/лейковорин/иринотекан (IFL) [I,B]. Добавление бе-
вацизумаба к FOLFOX увеличивает безрецидивную и общую выживаемость

4. -121-
в качестве второй линии терапии [I,B]. Добавление бевацизумаба к FOLFOX
или XELOX в первой линии терапии увеличивает безрецидивную выживае-
мость [I,B]. Бевацизумаб обладает специфичной для своего класса препаратов
токсичностью: артериальная гипертензия, протеинурия, артериальные тром-
бозы, перфорации полых внутренних органов, нарушение заживления ран.
Пациенты старше 65 лет, перенесшие ранее артериальные тромбозы, имеют
существенно повышенный риск их повторения во время терапии бевацизу-
мабом. Нет молекулярных маркеров, позволяющих предсказывать эффект на
бевацизумаб.
• Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста
(EGFR) — цетуксимаб и панитумумаб — демонстрируют эффективность в
монотерапии при резистентном к химиотерапии процессе. Монотерапия
цетуксимабом достоверно увеличивает продолжительность жизни больных,
рефрактерных к химиотерапии, по сравнению с одним поддерживающим
лечением (BSC) [I,B]. Монотерапия панитумумабом достоверно увеличивает
время до прогрессирования больных по сравнению с одним поддерживающим
лечением (BSC). В исследовании с панитумумабом улучшение продолжитель-
ности жизни не было достигнуто, так как больные после прогрессирования на
поддерживающем лечении переводились на терапию панитумумабом (cross-
over). Показана большая активность от добавления цетуксимаба к ириноте-
кану у диссеминированных больных, чем при терапии одним цетуксимабом.
Нет достаточных данных, позволяющих сделать аналогичный вывод для пани-
тумумаба. Активность цетуксимаба и панитумумаба ограничена популяцией
больных с отсутствием мутации гена K-RAS (так называемый, «дикий тип»).
Анти-EGFR антитела не должны применяться у больных с наличием мутации
K-RAS. Комбинация цетуксимаба и иринотекана у резистентных к химиотера-
пии больных с диким типом K-RAS стала стандартом лечения.
• Добавление цетуксимаба к комбинации FOLFIRI в первой линии терапии до-
стоверно увеличивает частоту объективных ответов, выживаемость до про-
грессирования и продолжительность жизни у больных с отсутствием мутации
K-RAS [I,B]. Добавление панитумумаба к режимам FOLFOX и FOLFIRI в I и II
линиях терапии приводит к увеличению выживаемости до прогрессирования
и тенденции к пролонгации продолжительности жизни.
• Совместное одновременное назначение анти-EGFR антител и бевацизу-
маба ухудшает результаты лечения и не должно применяться вне рамок
исследований.
• Антитела к EGFR у большинства приводят к возникновению у большинства
больных акнеформной сыпи. Другими класс-специфическими побочными
эффектами является диарея и гипомагнезиемия. Цетуксимаб, как химерное
моноклональное антитело, несколько чаще вызывает аллергические реакции,
по сравнению с полностью гуманизированным антителом — панитумумабом.
Потенциально резектабельный метастатический колоректальный рак.
• При солитарных или локализованных рядом метастазах в печень или легкое
необходимо рассмотреть вопрос о возможности их хирургического удаления.
• В настоящее время критериями резектабельности печени являются остаточ-
ный объем печени свыше 30%, не менее двух прилежащих друг к другу сегмен-
та печени, сохранение адекватного кровоснабжения и желчеотведения.
• После радикального (R0) удаления метастазов в печени или легких 5-летняя об-
щая выживаемость составляет 25-35% [II,A]. Удаление части метастазов с паллиа-
тивной целью не показано. Изучается значение радиочастотной аблации в соче-
тании с системной терапией как альтернативы хирургическому лечению или в
дополнении к нему в случаях, где невозожно выполнить радикальную резекцию.

5. -122-
• При резектабельных метастазах в печень проведение периоперационной хи-
миотерапии комбинацией FOLFOX (оксалиплатин, инфузионный 5-фтору-
рацил, лейковорин) приводит к улучшению 3-летней безрецидивной выжи-
ваемости на 7-8% [I,B]. Периоперационная химиотерапия включает в себя 3
месяца (6 курсов) лечения до операции и 3 месяца после резекции метастазов.
• Исходно резектабельные метастазы в печень могут стать операбельными в
случае успеха химиотерапии. В случае полного исчезновения части метаста-
зов следует, по-возможности, выполнять их резекцию, так как в большинстве
случаев в них находят микроскопическую опухоль. У больных с потенциаль-
но резектабельными метастазами должна назначаться комбинированная хи-
миотерапия. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о повышении
частоты радикальных резекций печени в результате применения трехкомпо-
нентной комбинации (режим FOLFOXIRI). Однако высокая токсичность этого
режима ограничивает его широкое применение. Комбинация двух цитотокси-
ческих препаратов с цетуксимабом или панитумумабом (при отсутствии мута-
ции гена K-RAS) увеличивает частоту радикальных резекций печени у больных
с исходно нерезектабельными метастазами.
• Хирургическое лечение может выполняться через 3-4 недели после заверше-
ния химиотерапии и не ранее, чем через 6-8 недель от последнего назначения
бевацизумаба. Резекция печени должна выполняться сразу же, как процесс
стал резектабельным, т.к. увеличение числа курсов химиотерапии приводит к
росту частоты послеоперационных осложнений.
Оценка эффекта
• Жалобы, физикальный осмотр, РЭА (если он был исходно повышен), КТ по-
раженных областей выполняются через 2-3 месяца после начала паллиативной
химиотерапии [IV].
Литература
1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with
fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised
trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in
advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
4. Grothey A, Sargent D, Goldberg R, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer
improves with the availability of fluorouracilleucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of
treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 1209–1214.
5. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5- fluorouracil and leu-
covorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Brit J
Cancer 2004; 90: 1190–1197.
6. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continu-
ous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352:
1407–1412.
7. Seymour M, Maughan T, Ledermann J et al. Different strategies of sequential and combination che-
motherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised
controlled trial. Lancet 2007; 370: 143–152.
8. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with
capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III ran-
domised controlled trial. Lancet 2007; 370: 135–142.
9. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable
metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5727–5733.
10. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of
patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
11. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery
versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial
40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–1016.

6. -123-
12. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovo-
rin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
13. Saltz LB, Clarke S, Dıaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemo-
therapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol
2008; 26: 2013–2019.
14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in
irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
15. Jonker D, OCallaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J
Med 2007; 357: 2040–2048.
16. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive
care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.
17. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients
with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626–1634.
18. Wong SL, Mangu PB, Choti MA et al. Clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic
metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 493–508[Oct 19 2009 Epub ahead of print].
19. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in ad-
vanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–1765.
20. Saltz LB, Clarke S, Dıaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemo-
therapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol
2008; 26: 2013–2019.
21. Cassidy J, Clarke S, Dıaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin
compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
22. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:
663–671.
23. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for meta-
static colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408–1417.
24. Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2009; 360: 563–572.
25. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the
potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal
Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037–2045.
26. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. European Colorectal Metastases Treatment Group;
Sixth International Colorectal Liver Metastases Workshop. Combination of surgery and chemotherapy
and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommen-
dations from an expert panel. Ann Oncol 2009; 20: 985–992.
27. Schmoll HJ, Sargent D. Single agent fluorouracil for first-line treatment of advanced colorectal cancer
as standard? Lancet 2007; 370: 105–107.
Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: апрель 2002 г.
Обновленная версия: март 2010 г.
Перевод с английского: к.м.н. А. А. Трякин